Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 Case Report 동종조혈모세포이식후발생한거대세포바이러스폐렴에서 Ganciclovir 와 Leflunomide 병합치료경험 1 예 순천향대학교의과대학 1 종양혈액내과학교실, 2 영상의학교실, 3 진단검사의학교실 임재희 1 ㆍ이윤나 1 ㆍ유양선 1 ㆍ김한조 1 ㆍ김경하 1 ㆍ김세형 1 ㆍ김현정 1 ㆍ이상철 1 ㆍ배상병 1 김찬규 1 ㆍ이규택 1 ㆍ박성규 1 ㆍ원종호 1 ㆍ홍대식 1 ㆍ박희숙 1 ㆍ박재성 2 ㆍ이유경 3 Ganciclovir and Leflunomide Combination Therapy for a Patient with Cytomegalovirus Pneumonia after Unrelated Allogenic Stem Cell Transplantation Jae Hee Lim, M.D. 1, Yun Nah Lee, M.D. 1, Yang Seon Ryu, M.D. 1, Han Jo Kim, M.D. 1, Kyoung Ha Kim, M.D. 1, Se Hyung Kim, M.D. 1, Hyun Jung Kim, M.D. 1, Sang Chul Lee, M.D. 1, Sang Byung Bae, M.D. 1, Chan Kyu Kim, M.D. 1, Kyu Taek Lee, M.D. 1, Seong Kyu Park, M.D. 1, Jong Ho Won, M.D. 1, Dae Sik Hong, M.D. 1, Hee Sook Park, M.D. 1, Jae Seong Park, M.D. 2 and You Kyoung Lee, M.D. 3 Departments of 1 Hematology-Oncology, 2 Radiology and 3 Laboratory Medicine, Soonchunhyang University School of Medicine, Bucheon, Korea Cytomegalovirus (CMV) infection is an important cause of morbidity and mortality among transplant recipients. The first line standard therapy for CMV pneumonia is treatment with a combination of ganciclovir and immunoglobulin. Nevertheless, the mortality of CMV pneumonia is 30 70%. Leflunomide has been recently reported to have novel anti-cmv activity by inhibiting viron assembly. It is also cheaper and is more easily given orally as compared to ganciclovir. We report here on an allogenic stem cell transplant recipient who developed CMV pneumonia that was refractory to ganciclovir and immunoglobulin. The patient was successfully treated with a combination of leflunomide and ganciclovir. (Korean J Hematol 2009;44:315-319.) Key Words: Cytomegalovirus, Ganciclovir, Leflunomide 서 거대세포바이러스 (Cytomegalovirus; CMV) 는면역기능이정상인사람에게심각한질환을일으키지않으나, 면역기능이저하된동종조혈모세포이식환자에게는치명적합병증을일으켜이식후주요사망원인중하나이다. 1) 특히, CMV 폐렴은표준적인 1차치료법 론 ganciclovir와면역글로불린병합요법을시행하여도사망률이 30 70% 로예후가나쁘다. 2) 최근 ganciclovir에반응이없는 CMV 감염에서바이러스의조립 (assembly) 을억제하여 CMV 감염에치료효과를보이며, 상대적으로저렴하고경구투여가가능한 leflunomide와의병합요법이치료효과가있다는다수의보고가있다. 3) 저자들은동종조혈모세포이식후발생한 CMV 폐렴에서 ganciclovir와 leflunomide 병합치료 1예를경험하여보 접수 :2009 년 11 월 28 일, 수정 :2009 년 12 월 8 일승인 :2009 년 12 월 12 일교신저자 : 박성규, 경기도부천시원미구중동 1174 420-853, 순천향대학교부천병원내과 Tel: 032-621-5185, Fax: 032-621-5018 E-mail: skpark@schbc.ac.k Correspondence to:seong Kyu Park, M.D. Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University Bucheon Hospital 1174, Jung-dong, Wonmi-gu, Bucheon 420-853, Korea Tel: +82-32-621-5185, Fax: +82-32-621-5018 E-mail: skpark@schbc.ac.kr 315
316 Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 고하는 바이다. 증 례 환 자: 여자, 28세 주 소: 발열, 마른 기침 현병력: 약 7일전부터 발생한 미열, 마른 기침, 및 경 한 호흡곤란으로 병원을 방문하였다. 환자는 8개월 전 급성림프구성백혈병(pre-B cell)을 진단 받은 후(Fig. 1) 관해유도요법(Hyper-CVAD요법과 고용량 methotrexate/cytarabine요법의 교차 투여)을 시행하였으며, 첫 치료 후 4주 내에 완전관해 상태를 확인하였다. 그 이 후 중추신경계예방치료와 추가적인 2회의 항암화학용 법을 시행하였으며, 내원 2개월 전 busulfan + fludarabine + thymoglobulin 등의 전처치요법을 시행한 후 비혈연간 공여자(타인종인 백인)로부터 동종조혈모세 포이식을 시행하였으며, 이식 후 11일째 호중구가 500/μL 이상으로 증가하였으며, 12일째 혈소판이 수 혈 없이 50,000/μL 이상으로 증가하였다. 이식편대숙 주병에 대한 예방법으로 tacrolimus, sirolimus, methotrexate를 사용하였으며, 이식 전 CMV 항체 IgG가 양 성이었기 때문에 매주 한번씩 real time 역전사효소-중 합효소연쇄반응검사(reverse transcriptase polymerase chain reaction; RT-PCR)를 통하여 바이러스 역가 (titer)에 대한 추적검사를 시행하였다. 이식 후 45일째 하루 6 7회의 설사(설사량 500 ml)와 경한 간기 능 이상을 동반한 급성이식편대숙주병(전체 정도 2)이 발생하였으며, 치료로 부신피질호르몬을 추가로 투여 하였고, 3일 경과 후에 증상이 호전되었다. 그 이후 점 진적으로 면역억제제의 용량을 감량하던 중 이식 후 60일째부터 미열과 마른 기침이 발생하였으며, 시간경 과에 따라 점차 호흡곤란 발생하여 이식 62일에 입원 하였다. 과거력 및 가족력: 특이사항 없음 진찰 소견: 내원 당시 혈압은 110/70 mmhg, 심박수 o 는 분당 80회, 체온은 37.2 C, 호흡수는 분당 20회이었 으며, 흉부 청진상 심잡음이나 수포음은 들리지 않았 다. 검사실 소견: 말초혈액검사는 혈색소 11 g/dl, 헤마 토크릿 33%, 백혈구 3,300/μL, 혈소판 118,000/μL이 었으며, ESR은 32 mm/hr이었고 CRP는 3.06 mg/dl이 었다. 혈청 생화학검사에서 AST 50 IU/L (정상범위 5 40), ALT 10 IU/L (정상범위 0 40), ALP 116 IU/L (정상범위 44 119)이었으며, 요검사에서 이상 소견은 없었다. 폐기능검사에서 FEV1이 1.98 L (69%), FVC는 2.28 L (63%), FEV1/FVC는 87%로 제한성 폐 질환의 소견을 보였다. 혈액에서 Aspergillus Ag은 음 성이었으며, 입원 7일전 시행한 CMV RT-PCR은 음성 을 보였다. 방사선 소견: 입원 당일 시행한 단순 흉부 X-선 사진 에서 양측 하부 폐야에 기관지주위 결절성 음영이 증 가하였으며(Fig. 2A), 같은 날 시행한 흉부 고해상 전 Fig. 1. Blasts are counted over 90% of all nucleated cells (ANC). They have high N/C ratio, fine chromatin, deep basophilic cytoplasm and cytoplasmic vacuoles by using W right-giemsa stain (A: 100, B: 1,000).
임재희 외: 동종조혈모세포 이식 후 발생한 CMV 폐렴에서 Ganciclovir와 Leflunomide 치료 산화 단층촬영(High resolution computed tomography; HRCT)에서도 양측 하부 폐야에 경계가 불분명한 결 절과 미만성 간유리음영(ground glass opacity; GGO)이 관찰되었다(Fig. 2B). 입원경과 및 치료: 환자는 비전형성 폐렴으로 CMV, varicella zoster virus 또는 pneumocystis jiroveci 등에 대 한 검사를 시행하였다. Acyclovir 10 mg/kg을 8시간마 다 정주하며 이미 복용 중이었던 trimethoprim/sulfamethoxazole 320/1,600 mg/day 유지하며 경험적인 항 균제 투여를 시행하였다. 입원 5일째 시행한 HRCT에 서 양측 하폐야의 GGO와 경화(consolidation) 소견이 증가하여 기관지내시경검사를 시행하였고 기관지 내 부에 이상 소견은 없었으며, 우측 하부 폐엽에서 기관 지 폐포 세척 및 경기관지 폐생검을 시행하여 CMVPCR검사, 배양과 fungus 및 AFB 염색을 시행하였다. 입원 당일에 시행한 CMV RT-PCR은 142,800 copies/ ml으로 확인됨에 따라 ganciclovir 5 mg/kg을 12시간 317 마다 정주하며 면역글로불린을 투여하였다. Ganciclovir 투여 14일째 임상증상은 부분적으로 호전되었으나, 여 전히 활동에 따른 호흡곤란을 호소하고 있었으며, 추 적 HRCT에서 간유리음영과 경화의 범위 및 음영은 약 간 감소하였지만 아직도 전폐야에 미만성으로 관찰되 었다(Fig. 3). 또한, 추적 검사한 CMV RT-PCR은 532,500 copies/ml으로 증가하여 예후가 불량한 상태로 판단하 여, 추가적으로 CMV 감염에 치료효과가 있는 것으로 알려져 있는 leflunomide 사용을 결정하였고, 초기 100 mg/day 부하용량을 투여한 다음 20 mg/day 유지용량 을 지속 투여하였다. Ganciclovir와 leflunomide 병합치 료를 시행한 후 14일째에 환자의 증상은 소실되었으 며, CMV RT-PCR은 7,450 copies/ml으로 감소하였고, 단순 흉부 X-선 사진에서 미만성 침윤도 현저하게 감 소하였다. 병합치료를 사용한지 3주째에 CMV RTPCR은 음성으로 전환되었지만 AST 206 IU/L (정상범 위 5 40), ALT 55 IU/L (정상범위 0 40)으로 상승하 Fig. 2. Chest radiograph shows peribronchial nodular increased opacites in both lower lung zones (A). Chest HRCT shows diffuse distribution of nodule and GGO in both mid and lower lung zones (B). Fig. 3. Follow up chest HRCT after 2 weeks shows minimal decreased extent of diffuse distribution of GGO and consolidation in both lungs. Fig. 4. Follow up chest HRCT after 2 months shows more decreased extent of diffuse distribution of GGO and consolidation in both lungs.
318 Korean J Hematol Vol. 44, No. 4, December, 2009 여 leflunomide로인한간독성으로생각되어 leflunomide 투여를중단하였다. 당시에 HRCT에서남아있는병변이있었기때문에추가적으로 ganciclovir 6 mg/kg/day ( 주 5일 ) 투여하며추적관찰하였고, 2주후에시행한 HRCT에서양측폐야의미만성침윤은소실되었으며 (Fig. 4), CMV RT-PCR은음성으로유지되어치료를종료하였다. 고 CMV 감염은연령, 인종에관계없이흔하게발생하나대부분은무증상이거나경미한증상을일으키는질환이다. 그러나신생아또는면역이저하된사람에서는심각한질환으로나타나치명적일수있다. 국내에서정상성인헌혈자를대상으로조사한 CMV 항체양성률조사에서 IgG 항체가 98.6% 보고되었으며, 정상공혈자에서는 IgG 항체양성률이 98% 로보고되었다. 5) 따라서국내의거의모든성인은 CMV 감염이이미되어있다고할수있으므로, 임의적인 CMV 예방적치료는 CMV 항체양성인공혈자로부터 CMV 항체음성인수혜자로이식할경우를제외하고는하지않는다. Meyers 등 6) 은동종조혈모세포이식전항체음성인환자의 1/3에서, 항체양성인환자의 2/3에서이식후 150일이내에 CMV 감염이발생한다고보고하였다. 그중 CMV 폐렴의빈도는 16.7% 이며, 사망율은 84.6% 로이식후감염에의한사인중흔한원인으로동종조혈모세포이식후성공여부에도큰영향을미친다. CMV 와연관된질환발생의위험인자로는 CMV 감염여부, 이식된조혈모세포의동종반응 (alloreactivity) 및 CMV 에대한특이면역반응의발생여부가있다. CMV 폐렴의발생률에대한이식전항체상태의상대위험도는 2.8로항체양성자에서폐렴의발생이많았다. 그러나 CMV 항체양성자가 95% 이상인국내에서 CMV 폐렴의보고가적은것은아직잘설명되지않고있다. 1) CMV 폐렴의임상증세로는발열, 객담배출이없는기침, 빈호흡, 저산소증이있으며단순흉부 X-선검사에서양측성간질성폐렴으로보이는경우가많다. 2) CMV 감염의진단방법으로는감염된섬유아세포에대한면역염색법, 말초혈액백혈구에서 pp65항원의검출 (CMV angigenemia) 및 CMV DNA에대한 PCR검사가있다. 최근연구에서 CMV-PCR과 CMV antigenemia는 CMV 감염을진단시높은민감도 (>85%) 을보이고있다. 7) CMV 폐렴의예방법은공여자 / 수혜자모두항체음 찰 성인경우 CMV-항체음성혈액을공급하는것은효과적이나, 항체양성인공여자와항체음성인수혜자의경우는효과가없다. 이경우는 CMV 질환의고위험군에서 CMV-antigenemia, PCR 검사를이용하여진단및치료하는것이중요하다. 2) CMV 항체양성인수혜자인경우효과적인예방법은아직확립되어있지않다. 하지만예방적인 acyclovir의사용은바이러스의재활성화를지연시키며 CMV 감염과그에따른치명률을줄일수있는것으로알려져있다. Ganciclovir는 CMV DNA polymerase를선택적으로억제하는 acyclovir의유도물질로 CMV 감염의예방적및선제적치료에가장많이사용되고있다. 그러나 ganciclovir는 CMV 질환의발병률은낮췄지만, 생존률을향상시키지못하고장기간사용시호중구감소증을유발하여세균과진균의감염을증가시키는단점이있다. 8) CMV 폐렴의치료제는 vidarabine, interferon, vidarabine + interferon, acyclovir, acyclovir + interferon, ganciclovir, foscarnet 등이있으나일관된치료효과를보이는것은없으며, 대부분의임상연구에서기대에미흡한좋지않은결과를보고하였다. Leflunomide는 1998년미국에서항류마티스약 (disease-modifying antirheumatic drug) 으로승인되었고작용기전은 protein kinase 활성및 pyrimidine 합성을억제하여 T세포, B세포의증식을억제시킨다. 9) 그래서장기이식과정중에발생하는급성및만성동종이식거부반응에서면역억제제로사용된다. 또한, leflunomide는생체외검사에서 CMV에항바이러스효과를나타낸다고보고되고있다. Leflunomide는바이러스유전자의전사 (transcription) 또는복제 (replication) 에영향을미치는것이아니라바이러스조립 (assembly) 의후반기에 nucelocapside을방해하는새로운기전을통하여항바이러스효과를나타낸다. 3) 더불어 ganciclovir에감수성이있거나내성이있는 CMV 질환모두에서 leflunomide는 CMV DNA 역가를효과적으로감소시켰다. 10) 그러나 leflunomide의사용에따른주요부작용으로간독성과최기형성 (teratogenicity) 이알려져있기때문에세심한모니터링이필요하다. 본증례에서는광범위한폐병변을동반한 CMV 환자가 ganciclovir 단독치료를통하여임상증상이느리게호전되고, CMV DNA 역가가감소되지않는조건이발생하였을때 leflunomide를추가함으로써완전한증상호전과함께 CMV DNA의음성화를유도하였다. 따라서, 동종조혈모세포이식후흔한사망원인중하나인 CMV 폐렴의치료에있어 1차로선택된 ganciclovir
임재희외 : 동종조혈모세포이식후발생한 CMV 폐렴에서 Ganciclovir 와 Leflunomide 치료 319 에반응이없는경우 leflunomide와의복합요법이효과적인치료가될수있다는것을잘보여준예라고하겠다. 요 거대세포바이러스감염은면역기능이저하된이식환자에서중요한사망원인중하나이다. CMV 폐렴의표준치료 ganciclovir와면역글로불린을사용함에도불구하고 30 70% 높은사망률을보인다. 최근 leflunomide가 ganciclovir에반응이없는 CMV 감염에서바이러스의조립 (assembly) 을억제하여치료효과를보인다는보고가있다. 저자들은동종조혈모세포이식후발생한 CMV 폐렴에서 ganciclovir와 leflunomide 병합치료를이용하여 ganciclovir에반응이없는 CMV 폐렴을성공적으로치료한 1예를경험하여보고하는바이다. 약 참고문헌 1) Lee WS, Jung CW, Lee KS, et al. Two cases of cytomegalovirus pneumonia after allogenic bone marrow transplantation. Korean J Med 1996;51:805-12. 2) Stocchi R, Ward KN, Fanin R, Baccarani M, Apperley JF. Management of human cytomegalovirus infection and disease after allogenic bone marrow transplantation. Haematologica 1999;84:71-9. 3) Waldman WJ, Knight DA, Lurain NS, et al. Novel mechanism of inhibition of cytomegalovirus by the experimental immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1999;68:814-25. 4) Kim YJ, Kim SI, Kim YR, Yang CW, Kang MW, Bang BK. Two successfully treated cases of posttransplant pneumonia caused by CMV and aspergillus coinfection. J Korean Soc Transplant 2008;22: 130-4. 5) Oh YC, Choi BR, Kim CA, Cho MJ. A study for detection of IgG, IgM antibody to cytomegalovirus in blood donors. Korean J Hematol 1989;24:75-9. 6) Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Risk factors for cytomegalovirus infection after human marrow transplantation. J Infect Dis1986;153:478-88. 7) The TH, van der Ploeg M, van der Berg AP, Vlieger AM, van der Giessen M, van Son WJ. Direct detection of cytomegalovirus in peripheral blood leukocytes-- a review of the antigenemia assay and polymerase chain reaction. Transplantation 1992;54:193-8. 8) Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, Keller C, Schoch G, Meyers JD. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993;118:173-8. 9) Chong AS, Huang W, Liu W, et al. In vivo activity of leflunomide: pharmacokinetic analyses and mechanism of immunosuppression. Transplantation 1999; 68:100-9. 10) Sudarsanam TD, Sahni RD, John GT. Leflunomide: a possible altenative for ganciclovir sensitive and resistant cytomegalovirus infections. Postgrad Med J 2006;82:312-4.