소아과 : 제 43 권제 1 호 2000 1) 원 저 세균성뇌막염에서소변 Latex 검사의진단적가치 이화여자대학교의과대학소아과학교실 이승민 박은애 이승주 Diagnostic Value of Urine Latex Test In Bacterial Meningitis Seung Min Lee, M.D., Eun Ae Park, M.D. and Seung Joo Lee, M.D. Department of Pediatrics, Ewha Womans University, College of M edicine, Seoul, Korea Purpose : Bacterial meningitis in childhood carries significant mortality and morbidity, so accurate and rapid diagnosis is important. Cerebrospinal fluid(csf) latex agglutination test has been used for rapid diagnosis of bacterial meningitis. However, urine may be the best specimen for a latex test, because bacterial antigens are concentrated in the urine. The study tried to determine the diagnostic value of urine latex test in bacterial meningitis. Methods : We evaluated 219 patients who were suspected with bacterial meningitis and examined CSF Gram stain, CSF culture, CSF latex test and urine latex test. And 17 patients with bacterial meningitis were followed up at post-antibiotics 3, 7, 14, 21, 28 days. Results : Sensitivity and specificity of urine latex test in bacterial meningitis were 82.4% and 99.4%. In H. influenzae type b meningitis, the sensitivity and specificity of urine latex test were 100% and 99.4%. The positive rates of urine latex tests after antibiotics treatment persisted significantly longer than the positive rates of CSF culture, smear and latex test. Conclusion : Urine latex test was as useful as CSF smear and CSF latex test during the early diagnosis of bacterial meningitis. The urine latex test was more valuable than CSF smear, latex, and culture in partially treated bacterial meningitis, because of persistent positivity after antibiotics treatment. (J Korean Pediatr Soc 2000;43:55-59) Key Words : Bacterial meningitis, CSF latex, CSF smear 서 세균성뇌막염은높은사망율과심각한후유증을 남기는중증의감염성질환이다. 새로운항생제의개 발로괄목할만한치료의진전이있었지만사망율은 여전히 5-10% 에이르고생존자의 25-50% 에서장기 적인후유증을보인다 1). 따라서조기진단과신속한치 료가매우중요한데영유아특히신생아에서는임상증 * 본논문의요지는제 48 차대한소아과학회추계학술대회에서발표되었음. 접수 : 1999 년 4 월 16 일, 승인 : 1999 년 6 월 9 일책임저자 : 이승주, 이화여자대학교의과대학소아과학교실 Tel : 02)650-5032 Fax : 02)653-3718 론 상이애매하고비특이적이어서진단이늦어질수있으며항생제의남용과부적절한투여로인해무균성뇌막염과의감별진단에도어려움이있다 2). 세균성뇌막염의확진은뇌척수액배양검사로가능하지만상당한시간을요한다. 신속한진단을위하여뇌척수액도말검사, 역면역전기영동법및 latex 응집검사등이이용되고있으나위음성이있어상호보완적인역할을하여왔다 3, 4). 뇌척수액 latex 응집검사는뇌척수액내세균병원체의피막다당질항원을신속하게검출할수있는장점이있어조기진단에널리이용되어왔고 5-8) 부분치료된세균성뇌막염의진단에도유용한검
56 이승민외 2 인 : 세균성뇌막염에서소변 Latex 검사의진단적가치 알려졌다 9). 뇌척수액 latex 응집검사의양성율은 S. pneumoniae 뇌막염시 60%, H. influenzae type b 뇌막염시 93%, Neisseria meningitidis 뇌막염시 39 % 이고전반적인양성율은 80.9% 로보고되고있다 8). 최근에는세균항원이요를통해농축배설된다는근거 하에소변 latex 검사가균혈증과세균성뇌막염의진 단에유용하다는보고가있었다 11-13). 이에저자들은 세균성뇌막염에서소변 latex 검사를연속적으로시 행하여조기진단과부분치료된뇌막염에서소변 latex 검사의진단적가치를평가하고자하였다. 1. 대상 대상및방법 1996 년 1 월부터 1998 년 4 월까지이대부속목동병원 에세균성뇌막염이의심되어치료받은환자중소변 latex 검사를시행한 219 명의환아를대상으로 Table 1. Demographic Characteristics of Study Patients Male Female Total Bacterial Meningitis 11 6 17 Aseptic Meningitis 117 65 182 Total 128 125 199 하였 다. 뇌척수액배양검사로확진된세균성뇌막염환아 는 17 명 (7.7%) 으로 H. influenzae type b 10 명, Streptococcus group B 4 명, S. pneumoniae 3 명이 였다. 무균성뇌막염환아는 202 명 (92.2%) 이었으나소 변 latex 검사에서 E. coli 가양성이었던 20 명은대변 에의한오염가능성때문에제외시켜무균성뇌막염 의대상환아는 182 명이였다 (Table 1). 2. 방법 대상환아는입원직후신속한진단을위한뇌척수액 의그람염색, latex 검사및소변 latex 검사와확진 을위한뇌척수액배양검사를시행하였다. 세균성뇌 막염환아에서양성검사의지속시간을파악하기위하 여항생제치료후 3, 7, 14, 21, 28 일에추적검사를 시행하였다. Latex 검사는 Wellcogen Bacterial Antigen Kit R 를사용하였으며 Streptococcus group B, Haemophilus influenzae type b, Streptococcus pneumoniae(pneumococcus), Neisseria meningitidis(meningococcus) groups A, B, C, Y or W 135 와 Escherichia coli K1 항원을정성적으로검출 하였다. 사용된 Wellcogen reagents 는세균성항원에 대한항체로싸여진 polystyrene latex particle 로구 성되어있고항원의표면에있는특이다당질과결합 하여응집하게된다. 뇌척수액 latex 검사는채취한후 가능한빨리끓는물속에서 5 분정도데운후상온에 서식혀원심분리하여검사하였고소변 latex Table 2. Diagnostic Value of Urine Latex Test for an Rapid Diagnosis of Bacterial Meningitis CSF Culture (+) (-) Total Urine Latex (+) 14 1 15 (-) 3 181 184 Total 17 182 199 검사 는요채취백으로채취한소변을 Minicon R B-15 concentrator(amicon. Corp.,Lexington,Mass., U. S. A) 에서 25 배이상농축시킨후검사하였다. 양성반응 은검사후 3 분내 latex particle 의응집이보인경우 로하였다. 3. 통계 통계적처리방법은 X 2 - 검사와 SPSS 를이용한회귀 분석을시행하였으며유의수준은 5% 이하로하였다. 결 1. 소변 latex 검사의세균성뇌막염의진단적평가 소변 latex 검사는세균성뇌막염 17 명중 14 명 (82.4%) 에서양성을보였고무균성뇌막염 182 명중 1 명 (0.5%) 에서양성을보여민감도 82.4%, 특이도 99.4%, 양성예견치 93.3%, 음성예견치 98.4% 를보였 다 (Table 2). H. influenzae type b 뇌막염 10 명중에 서는 10 명모두소변 latex 검사에서양성을보여민 감도 100%, 특이도 99.4%, 양성예견치 90.9%, 음성예 견치 100% 를보였다 (Table 3). 세균성뇌막염환아 17 명에서조기진단을위한 Sensitivity : 82.4%, Specificity : 99.4%, PPV : 93.3%, NPV : 98.4%(PPV : positive predictive value, NPV : negative predictive value) 과
소아과 : 제 43 권제 1 호 2000 57 각검사의양성율은뇌척수액도말검사가 76.5%(13/ 17), 뇌척수액 latex 검사가 88.2%(15/17), 소변 latex 검사가 82.4%(14/17) 로서유의한차이가없었다 (Table 4). 뇌막염의원인균에따른소변 latex 검사의결과를 비교해보면 H. influenzae type b 뇌막염 10 명의경 우뇌척수액도말검사, latex 검사및소변 latex 검사 가모두양성을보여소변 latex 검사가뇌척수액검 사에대한추가적인진단적가치는없었다. 반면 Streptococcus group B 뇌막염 4 명의경우 2 명 (50 Table 3. Diagnostic Value of Urine Latex Test for a Diagnosis of H. influenzae type b Meningitis CSF Culture (+) (-) Total Urine Latex (+) 10 1 11 (-) 0 181 181 Total 10 182 192 Sensitivity : 100%, Specificity : 99.4%, PPV : 90.9%, NPV : 100% Table 4. Difference of the Positive Rate of CSF Smear, CSF Latex and Urine Latex in Bacterial Meningitis Positive No.(%) Negative No. CSF Culture 17 0 Smear 13(76.5) 4(23.5) Latex 15(88.2) * 2(11.8) Urine Latex 14(82.4) 3(17.6) * P< 0.05 VS CSF smear and culture, P< 0.05 VS CSF latex %) 은뇌척수액 latex 검사와소변 latex 검사모두양 성을보였으나, 2 명 (50%) 은뇌척수액도말검사와 latex 검사가음성인데도불구하고소변 latex 검사에 서는양성을보여진단적가치가있었다. S. pneumoniae 뇌막염의경우는 3 명모두에서뇌척수액 latex 검사만양성을보이고소변 latex 검사에는모두 음성을보여소변 latex 검사의진단적가치는없었다. 즉뇌막염의원인균주에따라소변 latex 검사의진 단적가치에는상당한차이가있음을관찰하였으나 Streptococcus group B 와 S. pneumoniae 뇌막염의 증례수가적어통계적유의성은평가할수없었다 (Table 5). 2. H. influenz ae type b 뇌막염의치료경과중양성소변 latex 검사의지속시간 H. influenzae type b 뇌막염에서항생제치료중 양성율의변화를보면뇌척수액배양검사는치료후 3 일에 11%, 7 일에 0% 로감소하였고뇌척수액도말검 사는치료후 3 일에 33%, 7 일에 11%, 14 일에 0% 로 감소하여비슷하였다. 뇌척수액 latex 검사는치료후 3 일에 89%, 7 일에 56%, 14 일에 22%, 21 일에 0% 로 양성율감소속도가뇌척수액배양검사, 도말검사보다 느렸고 (P< 0.05), 소변 latex 검사는치료후 3 일에 100%, 7 일에 100%, 14 일에 67%, 21 일에 22%. 28 일 에 0% 로양성율감소속도가뇌척수액 latex 검사보 다도느렸다 (P<0.05). 즉, 뇌척수액배양검사와도말검 사는치료후 3 일후면급격히음성반응으로전환되는 반면소변 latex 검사는치료후 21 일이후에도양성 을지속하였다. 소변 latex 검사, 뇌척수액 latex 검사, 뇌척수액도말검사, 뇌척수액배양검사순으로오랜 기간양성검사가지속되었다 (Fig. 1). Table 5. Comparison of Positivity of Urine Latex Test with CSF Smear and Latex for Rapid Diagnosis of Bacterial Meningitis Case CSF Culture Smear Latex Urine Latex 1-10 H. influenza + + + 11 GBS + + + 12 GBS - + + 13-14 GBS - - + 15-16 S. pneumoniae + + - 17 S. pneumoniae - + - GBS : Streptococcus group B
58 이승민외 2 인 : 세균성뇌막염에서소변 Latex 검사의진단적가치 Positive Rate(%) 100 80 60 40 20 Urine latex * CSF latex ** CSF smear CSF culture 0 3 7 14 21 28 Days Fig. 1. Serial Changes of Positive Rates in Urine Latex, CSF Latex, CSF Smear and CSF Culture in Patients with H. influenzae type b Meningitis(N=10) * P< 0.05 vs. CSF latex, ** P< 0.05 vs. CSF smear and culture. 고 Latex 응집검사는특이항혈청으로덮힌미세한 latex 구슬을이용하여체액내피막의다당질항원을 검출하는방법으로주로뇌척수액이많이이용되어왔 다 6-8). 뇌척수액 latex 응집검사는세균성뇌막염이의심될 때결과를신속하게알수있기때문에진단을빨리 내릴수있다는장점이있다 7). 또한세균성뇌막염의 치료중에뇌척수액 latex 응집검사를시행하여치료효 과를판정할수있고항생제를미리투여한부분치료 된세균성뇌막염에서원인균을동정하는데유용하다 는보고가있었다 7, 9). 예를들면 Congeni 10) 은 ceftriaxone 을정맥주사한후뇌척수액배양검사는 24 시간내에 98-100%, 뇌척수액도말검사는 65-95% 에서 음성을보이는데비하여뇌척수액 latex 검사는상당 기간양성율을지속하여서부분치료된뇌막염의진단 에유용하다고보고하였다. 최근에는소변으로 H. influenzae type b conjugate vaccine 의예방접종후에항원뇨가관찰되었고 소변 latex 검사가균혈증의조기진단에유용한것으 로도보고되었다 12-14). Rubin 과 Carmody 등 15) 에의하면소변 latex 검사 는 H. influenzae type b 균혈증에서민감도 100%, 특이도 97% 였으나 S. pneumoniae 균혈증에서는특이 도 98% 인반면민감도가 20% 로낮았다고보고하였 찰 다. 또한 Penny 등 13) 의보고에서도균혈증과뇌막염에서소변 latex 검사의특이도는 98.9-99.8% 로높으나민감도는 7.3-67.7% 로매우낮았다고하였다. H. influenzae type b에대해서는민감도 61%, 특이도 99.3%, 양성예견치 55.0%, 음성예견치 99.5% 이나 Streptococcus group B에는각각 66.7, 98.9, 36.4, 99.7% 로비슷하게높았고 S. pneumoniae 에는민감도가 7% 로낮았다고한다. 세균성뇌막염에서소변 latex 검사의유용성을검사한결과 H. influenzae type b에대해서는본연구에서민감도 100%, 특이도 99.4% 로이전의보고와비슷하였다. 그러나다른균주에대한민감도R 특이도는본연구의환자수가적어비교하기어려웠다. 또한뇌척수액 latex 검사에서는 H. influenzae type b 뇌막염 10명, S. pneumoniae 뇌막염 3명에서는모두양성이였으나 Streptococcus group B 뇌막염 1명에서는음성인반면소변 latex 검사에서는 H. influenzae type b 뇌막염, Streptococcus group B 뇌막염은양성이였으나 S. pneumoniae 뇌막염 3명에서는오히려음성의결과를보였다. 즉 H. influenzae type b 뇌막염, Streptococcus group B 뇌막염에서는소변 latex 검사도뇌척수액 latex 검사와마찬가지로유용하며상호보완적인역할을하는것으로판단되었다. 특히뇌척수액 latex 검사에음성인 Streptococcus group B 뇌막염 1명은소변 latex 검사에양성이여서일부환아에서조기진단에도움을줄것으로평가했다. 반면 S. pneumoniae 뇌막염에서는뇌척수액 latex 검사가양성임에도불구하고소변 latex 검사는음성이어서진단적가치가없어더많은원인균별연구대상수를통한연구가필요할것으로생각된다. 본연구에서는부분치료된뇌막염에서의소변 latex 검사의진단적가치를알아보고자 H. influenzae type b 뇌막염에서항생제치료중추적관찰한결과뇌척수액배양검사는 4일이전에신속히음성으로변하는반면소변 latex 검사는 21일이후까지도양성율을지속하였다. 즉소변 latex 검사가가장오랜기간양성을보였고그다음이뇌척수액 latex 검사, 뇌척수액도말검사, 뇌척수액배양검사순으로양성을보이는기간이짧아졌다. 따라서소변 latex 검사가부분치료된뇌막염에서진단적가치가있을것으로생각되었다. 결론적으로소변 latex 검사는조기진단율이 CSF 도말검사나 CSF latex 검사와비슷하였고치료경과
소아과 : 제 43 권제 1 호 2000 59 중가장오랜기간동안양성을보여부분치료된세균 성뇌막염의감별진단에도유용할것으로생각 다. 요 목적 : 세균성뇌막염의신속한진단을위해뇌척 수액도말검사와 latex 검사가유용하지만세균항원 이요를통해농축배설될수있다는근거하에소변 약 latex 검사의진단적가치를평가하고자하였다. 방법 : 1996 년 1 월부터 1998 년 4 월까지이대부속 목동병원에내원하여세균성뇌막염이의심되어소변 latex 검사를시행한환아 219 명중세균성뇌막염 17 명과무균성뇌막염 182 명을대상으로하였다. 입원시 뇌척수액의도말검사, 배양검사, latex 검사와소변 latex 검사를시행하였다. 세균성뇌막염환아는 3, 7, 14, 21, 28 일에뇌척수액과소변 latex 검사를추적검 사하였으며 latex 검사는 Wellcogen Bacterial Antigen Kit R 를사용하였다. 결과 : 1) 소변 latex 검사는세균성뇌막염 17 례중 14 례 에서, 무균성뇌막염 182 례중 1 례에서양성율을보여 민감도가 82.4%, 특이도가 99.4% 였다. H. influenzae type b 뇌막염 10 례에서소변 latex 검사는모두양성을보여민감도가 100%, 특이도가 99.4% 였다. 2) 항생제치료후양성검사는 CSF 배양검사, CSF 도말검사, CSF latex 검사, 소변 latex 검사순으로오 랜기간지속되었다. 결론 : 소변 latex 검사는뇌척수액도말검사나 latex 검사와비슷하게세균성뇌막염의조기진단에 유용하였으며치료경과중가장오랜기간동안양성 율을보여부분치료된세균성뇌막염의진단에유용 할것으로생각된다. 참고문헌 1) Stutman HR, Marks MI. Bacterial meningitis in children. Diagnosis and therapy. A review of recent development. Clin Pediatr 1987;26:431-8. 2) Nelson WE. Haemophilus influenzae. In : Robert daum, editor. Textbook of Pediatrics. 15th ed. Philadelphia : WB Saunders Co, 1996:762-8. 된 3) Ballard TL, Roe H, Wheeler RC, Todd JK, Glode MP. Comparison of three latex agglutination kits and counterimmunoelectrophoresis for detection of bacterial antigens in a pediatric population. Pediatr Infect Dis J 1987;6:630-4. 4) Alkmin MG, Landgraf IM, Vieira MF. Diagnosis of bacterial meningitis and septicemia by serum counterimmunoelectrophoresis. Braz J Med Biol Res 1995;28:1065-8. 5) Brans JP, EI Tayeb M, Abu-Elyazeed R, Woody JN. Comparison of latex agglutination with established bacteriological tests for diagnosis of cerebrospinal meningitis. Lancet 1989;1:158-9. 6) Bhisikul, DM, Hogan AE, Tanz RR. The role of bacterial antigen tests in the diagnosis of bacterial meningitis. Paediatr Emerg Care 1994;10: 67. 7) Maxson S, Lewno MJ, Schutze GE. The clinical utility of cerebrospinal fluid bacterial antigen studies. J Pediatr 1994;125:235-8. 8) Finlay FO, H Witherow, PT Rudd. Latex agglutination testing in bacterial meningitis. Arch Dis Child 1995;73:160-1. 9) Issac shohet, Eli shahar, Joseph Meyerovich, and Zohar barzilay. Diagnosis of bacterial meningitis in previously treated children. South Med J 1985; 78:299-301. 10) Congeni BL. Comparison of ceftriaxone and traditional therapy of bacterial meningitis. Antimicrob Agents Chemother 1984;25:40-4. 11) Weinberg GA, Storch GA. Preparation of urine samples for use of in commercial latex agglutination tests for bacterial antigens. J Clin Microbiol 1985;21:899-901. 12) Sanchez PJ, Siegel JD, Cushion NB, Threlkeid N. Significance of a positive urine group B streptococcal latex agglutination test in neonates. J Pediatr 1990;116:601-6. 13) Penny M, Adcock PM, Paul RI. Marshall GS. Effect of urine latex agglutination tests on the treatment of children at risk for invasive bacterial infection. Pediatrics 1995;96:951-4. 14) Rothstein EP, Madore DV, Girone JAC. Comparison of antigenuria after immunization with three Hemophilus influenzae type b conjugate vaccines. Pediatr Infect Dis J 1991;10:311-4. 15) Rubin LG, Carmody L. Pneumococcal and Hemophilus influenzae type b antigen detection in children at risk for occult bacteremia. Pediatrics 1987;80:92-6.