간암치료에서 Molecular Target Agents 의역할 최종영 가톨릭대학교의과대학서울성모병원소화기내과 요약 Sorafenib은 RAF, VEGF, PDGF, Flt-3, c-kit receptor typrosine kinase inhibitor로서간암세포증식과신혈관생성을억제하는기능을가지고있어 2007년에미국 FDA에서간암, 신장암에서그효과가인정되었다. 국내에서는 2009년부터간암환자를대상으로임상에서사용하고있다. 일반적으로간암은 early stage, intermediate stage, advanced stage로구분을하는경우 early stage는절제술, 고주파소작술, 간이식등대표적인근치적치료법을이용할수있고, intermediate stage에서는 TACE가대표적인치료법이다. 그러나 advanced stage 간암은그동안어떤치료법으로도생존율을증가시키는효과가없었으나 sorafenib 이유일하게전향적무작위대조연구에위약군에비교해서진행성간암환자의생존율을증가시켰다. 반면, sorafenib은몇가지문제점을가지고있다. 첫째는 sorfenib 이반응율이약5 10% 이하로적다는점이고, 둘째는일정기간사용후 sorafenib에내성을가지는간암이생길수있다는점이고, 셋째는 hand-foot syndrome, diarrhea, 간기능이상등부작용을가지고있어약제용량을감량하는경우가많으며환자들의삶의질에문제점을일으키는것이고, 또한약제비용이높은것이단점으로대두되고있다. Sorafenib 의내성은주로 VEGF pathway 에서발생하는데 FGF pathway 도차단하는 brivanib 이이러한내성문제점을극복할수있다는기초연구결과가알려졌고, 실제 sorafenib 내성환자에사용한결과그효과가있다고알려지고있다. 약제비용이높은국내현실로볼때어떤환자군이 sorafenib 을포함한표적치료제의적절한대상군인가를알수있는임상연구가이루어지고이를통해바이오마커가개발되어야할것이다. 외과영역에서는간암절제술후재발위험이높은군에서표적치료제가얼마나효과가있는지임상연구결과가기대되며, 이를통해서간암절제술후중앙생존기간을향상시킬수도있을것으므로생각된다. 향후간암치료제분야에서는이러한간암발생에관여하는여러가지 molecule 을차단하는표적치료제를많이개발될것으로생각되며, 간암치료에서그적용을확대해나갈것이며, 간암치료알고리즘에도확고한위치를차지할것으로보인다. Advanced Stage HCC 에서 Sorafenib 의임상효과는? 2008년에진행된간암환자에서 sorafenib 임상연구결과는 NEJM에발표되었다 (SHARP trial) (Table 1). 요약하면 602명의새로진단받은 advanced HCC 환자를대상으로전향적무작위대조연구 (sorafenib 군, 위약군 ) 를하였다. 1 대상군은객관적으로측정이가능한간암이었고, 간기능은 Child Pugh A 등급이었으며, 치료약제군이 299명, 위약군이 303명이었다. 32
간암치료에서 Molecular Target Agents 의역할 Table 1. 아시아태평양지역연구및 SHARP 연구결과의비교 Overall survival 이치료군에서 10.7개월, 위약군에서 7.9개월로치료군에통계적으로의의있게생존율이증가하였다 (p<0.001). 또한, sorafenib 은 Time to Progression (TTP) 이위약군에비해서유의있게증가하였다 (5.5개월 vs 2.8개월, p<0.001). 투약군에서발견된가장흔한부작용은 diarrhea, rash/desqumation, fatigure, hand-foot skin reaction, alopesia, nausea이었다. 이연구결과가제시한점은 sorafenib은진행성간암에서고려할만한효과가있다고입증하였고, 부작용은심각한편은아니었다는것이다. 이를바탕으로 sorafenib은진행성간암에서새로운표준치료법으로확립되었고, 미국 FDA에서간암치료제로인정받은첫번째전신항암치료제가되었다. 유럽과미국에서인정후 B형간염으로인한간암이많은아시아-태평양지역에서대규모임상연구가진행되어결과가발표되었다. 2 총 226명의환자가포함되었고이중 sorafenib 군이 150명, 위약군이 76명이었다. Overall survival은치료약군이 6.6개월, 위약군이 4.2개월이었다. 전체생존율이 SHARP trial에서비교해서아시아-태평양연구에서단축된이유는아시아-태평양지역연구에포함된환자군이더욱진행된간암환자가포함되었기때문이다 (Table 1). Time To Progression 은 sorafenib 군이위약군에비교해서의의있게연장되었다. 약제에연관된부작용은 Hand foot skin reaction (45%), diarrhea (25%), alopecia (24.8%), fatigue (20%), rash or desqumation (20%) hypertension (18%), anorexia (12.8%) 였다. 유럽, 미국연구에비해서약제연관부작용이약간많은편이었고, 실제국내에서는대부분환자에서사용시에약제부작용이많이발생하여치료약제용량을감량하는경우가많다. 국내에서주문맥침범혹은간외전이가있는 97명의간암환자를대상으로한 sorafenib pilot 연구에서보면중앙생존기간은 7.7개월, 간암진행시까지기간은 2.2개월이었다. 34% 의환자가약제부작용혹은약제비용부담으로연구에서중도탈락하였다. 국내의다른연구에서는 sorafenib 단독치료는 Partial Remission이 5.3%, m, stable disease 가 35.1% 였고, 간암진행시까지시간은 9.1주였다고보고하였다. 33
Sorafenib 치료시임상의사가고려해야할사항 약제반응율이낮다. 다른종양의항암약제비교해서 CR은매우드물고 PR까지포함해서 5 10% 이하이다. 일본에서는 3,700명에서 sorafenib을사용해서이중 15명에서완전관해가있었다고하므로약 5% 이하이며, 국내성적도정확한자료가발표가되지않았지만유사한결과일것으로보인다. 이약제에대한앞서두가지임상연구를분석해보면아시아-태평양연구에서간외전이나육안적으로보이는혈관전이가없는경우중앙생존기간이 14.3개월인반면, 이러한인자가있는환자군은생존기간이 5.6개월로뚜렷한차이가있었다. 이러한차이점은 SHARP, 연구에서도동일한결과를보였다. 이것은 advanced stage HCC 환자군은그특성이따라 subgroup 이나뉘어져야한다는것을의미하여, 치료방법도차이가나고치료효과도차이가있다는점을시사한다. 현재시점에서어떤간암환자가 sorafenib 에반응이좋은지알수있는바이오마커를발굴하는것이매우중요하다. 비대상성 (Child Pugh B, C) 간경변증이있는간암환자에서는사용시간기능이악화된다. 두가지 RCT 모두 Child A등급인간암환자를대상으로하였다. 이약제는간에서 cytochrome P450과 glucuronidation을통해서대사가되므로특히황달이발생할가능성이높고, 투약중간수치도상승하는경우가흔하게발견된다. 따라서비대상성합병증이있는환자에서는권장되지않는다. 3 국내에서도 Child등급 B는매우주의를해서시도해볼수있다고알려져있고, Child C등급에서는금기로되어있다. 아시아지역에서는약제치료효과에비해서비용이비싸다. 서구지역에서 sorafenib 의약가는한달에약 2,500 5,000 달러정도이며, 국내에서한달약가는 800 mg을복용하는경우 300만원이넘고있으며, 인정비급여로만처방이가능하다. 따라서대부분의아시아지역에서는본인부담으로약제를충당하기어려운경우가흔하다. 또, 이약제는강력한항암효과는없어위약제를언제까지쓰고중단할수있는지에대한근거자료가 Table 2. 현재임상시험이진행중인간암표적치료제의종류와임상결과 34
간암치료에서 Molecular Target Agents 의역할 없어, 경구용항바이러스약제처럼지속적으로복용해야할가능성이있다는점이문제점의하나이다. 물론간암의평균생존기간이수년이므로만약에사용한다면간암이진행할때까지수년간사용이필요할것이다. 장기간사용시 sorafenib 내성간암이발생할수있다. 표적치료제도다른항암제와마찬가지로사용시약제내성이발생할수있다. Sorafenib 은주로차단하는부위가 VEGFR, PDGFR 이므로암세포의신호전달이다른길을이용하는경우즉 FGFR 부위로변경되는경우항암효과가감소해서초기에반응이있었던간암이내성을보여다시성장하게된다. 이런내성에는 VGFR과 FGFR을차단하는 brivanib 이효과있다는기초연구가결과가있었고, 현재진행되고있는임상연구에서그효과가증명되고있다. 기타여러가지간암표적치료제가현재임상시험중이거나개발되고있다 (Table 2). 국내환자에서는약제부작용때문에대부분약제용량을감량해야한다. 주로세포증식과혈관생성을차단하므로인체세포에서세포주기가빠른위장관세포, 모세포, 피부세포에영향이많아국내환자에서대표적으로나타나는 hand-foot skin reaction, alopecia, diarrhea, anorexia 등이있어약제용량을감량하게된다. 그러나이것은주로약4 6주정도증상치료를하면서지속하면상당부분해결되어약제를사용하는경우가많으므로약제치료초기에관리를잘하는것이필요하다. Intermediate Stage HCC 에서표적치료제의역할은무엇인가? 표적치료제는원래진행된간암환자를대상으로임상연구가진행되어생존율의증가를보였으나, intermediate stage의간암에서그역할이있을것으로생각되어현재임상연구가진행되고있다. 예를들면 intermediate stage 간암즉 multinodular HCC인경우 TACE가현재표준치료로인정되고있지만, 이러한치료에도반응이없고간암이진행하는경우표적치료제의사용을고려할수있다. Tumor burden 도치료반응에인자로생각되고있어이러한경우 TACE와 sorafenib 을병용으로치료하는임상연구가국내에서현재진행되고있다. 그러나 TACE만으로도효과가좋은환자들이많이있어어떤환자들에서표적치료제를추가하는것이도움이되는가에대한연구가충분히있어야할것이다. 동일한관점에서외과영역에서도간절제술후조기재발이뚜렷이예상되는환자에 sorafenib 이간암재발을낮추고생존율이증가시킬수있는가에대한연구도현재진행되고있다. 보험이되지않는국내현실에서볼때비용대비효과를볼수있는최적대상군을선정하는것이앞으로남아있는과제라고본다. 이에연관된연구로서진행된간암환자연구에서 sorafenib 치료전에어떤바이오마커가치료반응을예측하는가에대한연구에서보면간암혈중에 HGF, c-kit, FGF 등이연관이된다는것을보고하고있지만, 아직임상적으로사용되고있지는않다. 간암치료알고리즘에서표적치료제의위치는어디인가? Fig. 1은 2009년에대한간암연구회와국립암센터가공동주관으로개정한국내간세포암종진료가이드라인이다. 4 내과, 외과, 영상의학과, 병리과등이공동으로참여한개정안이며임상경험보다는임상근거를최우선으로하였다. 치료할수있는간암을 curative treatment와 non-curative treatment로구분하였다. 국내가이드라인개정의기본은근거중심이므로무작위대조연구가있는유일한약제 sorafenib 은 evidence level 1로서 noncurative treatment 에속하고있다. 향후여러가지새로운표적치료제가가이드라인에포함될것으로예상되며, 35
Fig. 1. sorafenib 은 TACE와병용, 혹은간절제술과병용으로사용하는권고안도추가될가능성이있다고생각된다. 단, 어떤환자군이표적치료제에효과가있을것인가에전향적인대조연구결과가필요하다. 참고문헌 1. Llovet JM, et al, Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-390. 2. Cheng AL, et al., Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10:25-34. 3. Zhu AX, Clark JW, Commentary. sorafenib use in patients with advanced hepatocellular carcinoma and underlying Child-Pugh B cirrhosis: evidence and controversy. Oncologist. 2009;14:67-69. 4. [Practice guidelines for management of hepatocellular carcinoma 2009]. Korean J Hepatol 2009;15:391-423. 36