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서현 순
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1 Korean J Crit Care Med 2013 August 28(3): / 증 례 낭성섬유증이없었던환자에서폐이식후발생한 Burkholderia cepacia 폐렴 연세대학교의과대학마취통증의학교실, * 내과학교실, 흉부외과학교실 조진선ㆍ나성원ㆍ박무석 * ㆍ소윤ㆍ이반ㆍ고신옥ㆍ백효채 A Case of Burkholderia cepacia Pneumonia after Lung Transplantation in a Recipient without Cystic Fibrosis Jin Sun Cho, M.D., Sungwon Na, M.D., Ph.D., Moo Suk Park, M.D., Ph.D.*, Yun So, M.D., Bahn Lee, M.D., Shin Ok Koh, M.D., Ph.D. and Hyo Chae Paik, M.D., Ph.D. Departments of Anesthesiology and Pain Medicine, *Internal Medicine, Thoracic and Cardiovascular Surgery, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Burkholderia cepacia is a highly virulent pathogen known to cause opportunistic infections in immunocompromised patients. It accelerates lung disease and causes necrotizing pneumonia with associated severe sepsis, known as cepacia syndrome. In particular, lung transplant recipients infected with Burkholderia cepacia show higher mortality after lung transplantation than those who are not infected with this organism. Due to broad-spectrum antibiotic resistance, a combination therapy should be used according to the results of the susceptibility test. This bacterial infection is rare in Korea, and no case was reported in lung transplant recipients. However, we report a case of pneumonia caused by Burkholderia cepacia after lung transplantation. As Burkholderia cepacia was grown from a sputum culture, the patient was treated initially with a combination of meropenem and trimethoprim/sulfamethoxazole and then ceftazidime and trimethoprim/sulfamethoxazole as a result of leukopenia. After antibiotics treatment for 20 days, sputum cultures became negative for Burkholderia cepacia and the patient successfully recovered. Key Words: Burkholderia cepacia, lung transplantation, pneumonia. Burkholderia cepacia (B. cepacia) 는토양, 물등주위환경에서발견되는그람음성호기성간균으로, 낭성섬유증또는만성육아종병과같이만성폐질환환자에서폐렴과패혈증을일으키는중요한병원균으로알려져있다.[1] 최근에는면역이저하된환자에서의기회감염이나병원에서카테터감염과소독제, 수액의오염에의한집단감염이보고되면서그인식이확대되고있다.[2] B. cepacia는병원성이매우강하며많은항생제에광범위한내성을보이는문제점이있다. 국내에서는 B. cepacia에의한감염에대한보고는많지않으나, 폐농양,[3] 복막염,[4] 척추염 [5,6] 등의증례가보고된바있다. 하지만 B. cepacia에의한폐렴, 특히폐 논문접수일 :2013 년 3 월 19 일, 수정일 :2013 년 5 월 13 일 (1 차 ), 2013 년 5 월 20 일 (2 차 ), 승인일 :2013 년 5 월 27 일책임저자 : 백효채, 서울시서대문구연세로 50 연세대학교의과대학흉부외과학교실우편번호 : Tel: , Fax: HCPAIK@yuhs.ac 이식을받은환자에서발생한예는국내에서아직보고된바가없다. 저자들은낭성섬유증이나만성육아종병과같은위험인자가없었던환자에서폐이식을받은후중환자실에서장기간치료중발생한 B. cepacia 폐렴 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례 69세남자환자가호흡곤란을주소로응급실을통해중환자실에입실하였다. 환자는고혈압으로칼슘통로차단제를복용중이었으며, 약 6년전호흡곤란을주소로비디오흉강경을통한조직검사를시행하여특발성폐섬유증을진단받고 prednisone, acetylcysteine, acebrophylline을복용하였다. 내원 20일전부터호흡곤란이시작되었으며내원당일새벽부터호흡곤란이더욱악화되어응급실에내원하였다. 내원시활력징후는혈압 123/73 mmhg, 심박수 118회 / 분, 호흡수 26회 / 분이었고, 대기호흡상태에서측정된산소 187

2 188 대한중환자의학회지 : 제 28 권제 3 호 2013 포화도는 58% 였고재호흡마스크로산소공급후 88% 까지상승하였다. 환자는급성병색을보이며발한이심하였다. 의식은명료하였고, 흉부청진상심음은정상이었으나양측폐하전체에서고도의수포음이청진되었다. 말초혈액검사에서혈색소 15.4 g/dl, 헤마토크리트 47.2%, 백혈구 18,770/mm 3 ( 중성구 83.4%, 림프구 8.5%, 단행구 5.7%, 호산구 0.6%), 혈소판 375,000/mm 3 이었다. 일반화학검사에서혈청총단백 6.7 g/dl, 알부민 4.1 g/dl, AST/ALT 20/20 mg/dl, 나트륨 139 mmol/l, 칼륨 4.1 mmol/l, 혈액요소질소 22.4 mg/dl, 크레아티닌 1.23 mg/dl, C-reactive protein mg/l이었다. 도착직후시행한동맥혈가스분석에서 PH 7.421, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO nmol/l, BE -7.4 nmol/l였고, 100% 산소공급에도불구하고산소포화도는 80%, 동맥혈가스분석에서 PaO 2 는 50 mmhg 이상오르지않았다. 흉부방사선사진및흉부전산단층촬영사진에서는 3개월전사진과비교하여기존의흉막하망상음영및벌집모양음영과함께양측폐야에미만성의간유리음영소견이더욱증가되었다. 급성폐렴및특발성폐섬유증의악화로판단되어 piperacillin/tazopactam, levofloxacin, sulfamethoxazole/trimethoprim, teicoplanin, acyclovir로경험적항생제를투여하기시작하였다. 소주컵반컵정도의객혈을보이면서호흡곤란및저산소증소견이지속되어내원 10시간째에기관내삽관을시행하였으며이후중환자실로옮겨져서기계적환기요법을시작하였다. 산소투여와기계호흡에도불구하고저산소증이지속되어내원 14시간째에는심폐체외순환을시작하였다. 입원 6일째에뇌사자로부터폐를공여받아순차적양측폐이식을받았다. 수술중심폐우회술을시행하였고총수술시간은 11시간 30분이었으며수술후에도심폐체외순환을지속하였다. 수술후면역억제제로 tacrolimus, mycophenolate, solucortef를복용하였고, 항생제는 teicoplanin, carbapenem, 항진균제로 fluconazole, 그리고거대세포바이러스예방을위해 ganciclovir를투여하였다. 수술후 1일째에흉관을통해다량의출혈이지속되어재수술을시행하였고, 흉강내혈종을제거하고오른쪽중엽기관지의열상을복원하였다. 재수술시행후출혈은감소하였고당일심폐체외순환도중단할수있었으나, 소변량이감소하고요소질소와크레아티닌이상승하며혈압이불안정하여지속적신대치요법을시작하였다. 수술후 3일째에다시흉강내지혈을위해거치한거즈및혈종을제거하는재수술을시행하였다. 수술후 9일째에기도압이 35 cmh 2O 이상증가하고일회호흡량이 200 cc 이하로감소하는등폐탄성이감소하면서산소포화도 90% 이하로감소하고, 동맥혈가스분석상 PH 7.152, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO nmol/l, BE 4.5 nmol/l으로고탄소혈증, 저산소증소견나타났다. 흉부방사선사진에서양측폐야의경화가증가된 소견이보여다시심폐체외순환을시작하다. 심폐체외순환은이후수술후 18일째까지 10일간지속하다가중단하였다. 객담배양검사에서는이식직후부터 Acinetobacter baumannii (A. baumannii) 가동정되었으나, 혈액배양검사에서는균혈증소견은보이지않았다. A. baumannii에대해항생제감수성검사상감수성이있는것으로나온 colistimethate 을추가하였고지속적신대치요법중임을고려하여증량하여사용하였다. 객담배양검사에서는 A. baumannii가지속적으로동정되었으나백혈구수치와 C-reactive protein과 procalcitonin 등염증반응물질이감소하고흉부방사선사진에서경화소견도다소호전되기시작하였다. 하지만 A. baumannii에대한지속적인항생제사용에도불구하고흉부방사선사진에서양측폐야의경화소견은지속되었으며, 연장된기계호흡치료로수술후 21일째에기관절개술을시행하였다. 수술후 48일째에수술후 43일째시행한객담배양검사에서 A. baumannii와함께 B. cepacia가동정되었음을확인하였고, 항생제감수성검사에서 A. baumannii가 colistimethate에저항성이있는것으로나와 colistimethate을 tigecycline으로변경하였고, B. cepacia는 meropenem, ceftazidime에감수성이있어 meropenem을추가하였다. 환자는수술후 48일째부터기존의 fluconazole, ganciclovir, trimethoprim/sulfamethoxazole을지속하면서 tigecycline과 meropenem 을투여받았다. Meropenem을사용한지 4일째부터백혈구수치가감소하기시작하여 6일째백혈구 2,090/mm 3 로감소하였고, meropenem이원인으로생각되어수술후 54일째부터 meropenem을중단하고 ceftazidime으로바꾸었다. ceftazidime으로변경한후백혈구수치는지속적으로상승하여 6 일후정상으로회복되었다. Ceftazidime을투여하기시작한지 3일후인수술후 57일째시행했던추적객담배양검사에서 B. cepacia는음전되었으나, ceftazidime과 trimethoprim/sulfamethoxazole 복합요법을지속하여총 2주간투여하였다. 환자는수술후 3달째중환자실에서호흡기치료및지속적신대치요법을지속하고있다. B. cepacia에대한항생제치료를시행하면서흉부방사선사진상지속되던경화소견도크게호전되었으며 (Fig. 1), 환자는자발호흡으로지속성기도양압이나 T-자관을시행하는시간을점차늘릴수있었다. 또한승압제사용도감량할수있었다. 흉부방사선사진과전산단층촬영사진에서양측폐야의부분적인경화소견은남아있으나더이상폐렴의진행은없는상태이며매일자발호흡을시도하고있다. 객담배양검사에서 A. baumannii가지속적으로동정되고있으며항생제감수성검사결과에따라 colistimethate와 tigecycline을투여중이다. 환자는수술후 32일째와 52일째에다량의혈변으로보아구불창자내시경검사를시행하였고직장의다수의궤양으로인한출혈이확인되어내시경으로지혈하였다. 그후정상변을보고있으며현재경비위관을통해유동식을투여받고있다.

consolidations and pleural effusion. (C) Follow-up chest radiograph taken after antibiotics treatment (at 62th postoperative day) shows improvement of both lung consolidations and pleural effusion.

3 조진선 외 6인 폐이식 후 발생한 Burkholderia cepacia 폐렴 189 Fig. 1. Chest radiographs taken at 36th, 43th and 62th postoperative day. (A) Chest radiographs taken before (at 36th postoperative day) and (B) at the time Burkholderia cepacia was identified from sputum culture (at 43th postoperative day) show bilateral perihilar consolidations and pleural effusion. (C) Follow-up chest radiograph taken after antibiotics treatment (at 62th postoperative day) shows improvement of both lung consolidations and pleural effusion. 고 찰 을 고려할 수 있으며 이식 후 적절한 면역억제 및 항생제 치료가 필요하다.[12] 본 증례의 환자에서는 유전적 분석을 본 증례에서와 같이 B. cepacia는 면역이 억제된 환자에 시행하지는 않았기 때문에 종의 종류는 알 수 없었다. 서 기회감염을 일으키는 병원균으로, 인공 호흡기 치료, 장 B. cepacia 감염에 효과적인 항생제로는 meropenem과 같 기간의 중심정맥 도관 거치, 장기간 중환자실 입원 등이 감 은 carbapenem계, ceftazidime과 같은 cephalosporin계, cipro- 염의 주요 선행 요인으로 제시되고 있다.[7] 폐이식은 점차 floxacin과 같은 quinolone계, 그리고 trimethoprim/sulfamethox- 증가 추세이나 아직 수가 많지 않으며, 특히 폐이식 환자에 azole 등이 알려져 있다.[2] 항생제 감수성 검사 결과에 따 서 B. cepacia 감염은 아직 보고된 바 없다. 외국에서는 낭 르며, 심각한 감염에는 두 가지의 종류의 약제를 병용하여 성섬유증 환자나 만성육아종병 환자에서의 감염이 많이 보 상승 효과를 나타내도록 하여야 한다. 상승효과를 보이는 고되었으며 특히 이식 전 B. cepacia에 감염된 상태에서 폐 조합으로는 ciprofloxacin-piperacillin, tobramycin-piperacillin, ci- 이식을 받을 경우, 이식후 cepacia 증후군으로 명명된 괴사 profloxacin-carbapenem, ceftazidime-amikacin, ceftazidime-trime- 성 폐렴과 중증 패혈증이 발생하고 높은 이환률과 사망률 thoprim/sulfamethoxazole, ceftazidime-ciprofloxacin으로 알려져 을 보여 폐이식술에 대하여 금기사항이었다.[8] 비록 드물게 있다.[13] 본 증례의 환자에서는 B. cepacia가 항생제 감수성 이식 전 B. cepacia 패혈증을 보인 환자에서 폐이식 후 광범 검사에서 meropenem, ceftazidime에 감수성이 있는 것으로 위 항생제로 집중 치료하여 장기간 생존한 증례가 보고되 나왔고, 이를 치료 목표로 기존에 투여하던 trimethoprim/sul- 기도 했지만,[9] 장기의 수요-공급을 고려할 때 이러한 고위 famethoxazole에 meropenem 또는 ceftazidime을 추가하여 병 험군 환자들에서 폐이식은 꺼려져 왔다. 특히 이식 전 지속 용 요법을 시행한 결과, B. cepacia에 의해 폐렴이 악화되거 적인 감염 상태이었던 경우보다 이식 후 처음 동정된 경우 나 패혈증으로 진행되지 않고 균은 음전되었다. 비록 침습 더욱 치명적인 것으로 이식 후 첫 1년간 사망률이 80%까지 적이며 감염의 우려가 있어 일상적으로 기관지경 검사를 이르는 것으로 보고되었다.[10] 본 증례는 이식 전 낭성섬유 시행하지 않기 때문에 기관지폐포세척요법이 아닌 기관내 증이나 만성육아종병과 같이 B. cepacia 감염의 위험인자를 관을 통해 흡입하여 얻은 검체이었지만, A. baumannii에 대 가지지 않았던 환자에서 폐이식 이후에 B. cepacia 감염이 한 항생제 치료에도 불구하고 장기간 폐렴이 지속되던 중, 생긴 예로 이미 보고되었던 바와는 달리 매우 드문 경우이 새로이 동정된 B. cepacia를 치료목표로 항생제 치료를 하여 다. 흉부 방사선사진에서 경화 소견이 크게 호전되었고 환자도 B. cepacia 복합체 중 종에 따라 예후가 다른데, 특히 B. 자발호흡을 유지할 수 있었다. 또한 승압제 사용량이 감소 cenocepacia은 특히 높은 사망률과 불량한 예후를 보이는 하고 안정된 혈역학을 보여 B. cepacia에 의한 폐렴에 대한 것으로 알려졌다.[11] B. cenocepacia에 감염된 환자는 이식 적절한 치료가 이루어진 것으로 판단되었다. 국내에서 보고 후 초기에 cepacia 증후군으로 사망한 데 반해, non-b cen- 되었던 B. cepacia에 의한 감염 증례에서는 항생제 감수성 ocepacia 감염 환자에서는 전신적인 패혈증 없이 좋은 예후 검사 결과에 따라 meropenem이나 ceftazidime과 sulfamethox- 를 보이기 때문에, non-b cenocepacia 감염 환자들은 폐이식 azole/trimethoprim을 투여하였고 투여 3일 후 시행한 추적

4 190 대한중환자의학회지 : 제 28 권제 3 호 2013 배양검사에서균은음전되었으나, 감염증상과검사결과에따라몇주간투여를지속하였다.[5,14] B. cepacia는그람음성호기성간균으로, 표현형은유사하지만유전자형은구분되는적어도 9개의종으로이루어진복합체이다.[1] 이균은 1950년 Burkholder에의해처음기술된이후, 1973년 Pseudomonas cepacia로분류되었다가분자분석기술이발전하면서 Pseudomonas와구분되어 1992 년 Burkholderia로분류되었다.[2,15] 처음에는식물병원체로동식물, 토양, 물등에널리분포하며인체감염의가능성은적은것으로알려졌다.[2] 하지만최근면역이억제된환자나만성질환을앓고있는환자에서감염이보고되면서기회감염에취약한사람에게치명적인기도감염을일으키는악성병원균이라는인식이점차확대되고있다. 특히낭성섬유증 [16] 이나만성육아종병 [17] 과같이만성폐질환을앓는환자에게지속적으로생명을위협하는치명적인하부기도감염을일으키는것으로알려져있다. 특히이러한환자의기도에집락을형성하고있다가이식후면역억제상태가되면기회감염을일으키면서이식실패의위험성을높이는것으로알려져있다.[11] 이균은자연환경에폭넓게분포하면서획득한생존력으로최소한의영양분만으로도생존및증식이가능하며병원내소독제, 수액내에서도생존이가능하다. 가장중요한감염경로로는하부기도와혈관내도관으로알려져있으며,[13] 소독제, 마취제, 살균제또는투석액등이오염되어발생한패혈증, 폐렴, 요로감염, 심내막염, 복막염, 창상감염등이보고되었다.[2,4] 또한 B. cepacia에의한만성감염이많은낭성섬유증환자에서는개인간전파가보고되었다.[18] B. cepacia는많은항생제에광범위한내성을보이는문제점이있다. 내성의원인으로는균의지질다당질이중성구를자극하여단핵백혈구로부터알파종양괴사인자의생성을일으키는등숙주의과도한염증반응을일으켜폐손상을일으키는것으로생각된다.[19] 또한기도호흡상피세포에침입하여생존하거나식세포에의한세포내사멸에저항성을가져숙주의면역반응을피하는것으로알려져있다.[14] 면역력이떨어져있는장기이식환자들은감염에취약할수밖에없으며, 특히항생제내성을보이는균에의한감염을막기위해감염관리를철저하게시행하고항생제사용체계를엄격하게감시하는것이중요하다.[20] 본증례는폐이식후면역억제상태이며장기간호흡기치료, 중심정맥도관거치, 중환자실입실등 B. cepacia 감염의호발조건을가진환자였다. 하지만외국에서다수보고된기존증례들과는다르게이식전 B. cepacia 감염의위험인자인낭성섬유증이나만성육아종병을앓고있지않았으며, 이식전이아닌이식후에감염된경우이다. 국내에서폐이식을받은환자에서 B. cepacia 감염은아직보고된바가없지만점차폐이식의수가늘고있고, 외국에서 B. cepacia 감염은폐이식환자의예후에중요한영향을미치는것으로주목되어왔다. 특히폐이식후 B. cepacia 감염은이식전감염된경우보다예후가더욱불량한것으로보고되었다. 저자들은폐이식후 B. cepacia 감염에의한폐렴이발생한환자에서감수성있는항생제를적절하게병용하여성공적으로치료하였기에문헌고찰과함께보고한다. 참고문헌 1) Speert DP: Advances in Burkholderia cepacia complex. Paediatr Respir Rev 2002; 3: ) Mangram A, Jarvis WR: Nosocomial Burkholderia cepacia outbreaks and pseudo-outbreaks. Infect Control Hosp Epidemiol 1996; 17: ) Lee JH, Lee SH, Hong SJ, Choi YG, Hwang EG: A case of lung abscess caused by Burkholderia capacia in healthy child. Korean J of Pediatr 2007; 50: ) Kang HM, Park JE, Lee HD, Han BJ, Kim SH, Shin SH, et al: A case of Burkholderia cepacia peritonitis in a patient on CAPD. Korean J Med 2006; 71: ) Jang MO, Kang HW, Kim SE, Kang SJ, Jang HC, Jung SI, et al: A case of Burkholderia cepacia bacteremia and infective spondylitis, treated with cefatazidime and trimethoprim-sulfamethoxazole combination therapy, which did not respond- to carbapenem monotherapy. Infect Chemother 2011; 43: ) Yang BH, Lee MS, Lee JH, Lee HJ: Pyogenic spondylitis in a healthy adult caused by Burkholderia cepacia. Infect Chemother 2008; 40: ) Huang CH, Jang TN, Liu CY, Fung CP, Yu KW, Wong WW: Characteristics of patients with Burkholderia cepacia bacteremia. J Microbiol Immunol Infect 2001; 34: ) Levine SM; Transplant/Immunology Network of the American College of Chest Physicians: A survey of clinical practice of lung transplantation in North America. Chest 2004; 125: ) Nash EF, Coonar A, Kremer R, Tullis E, Hutcheon M, Singer LG, et al: Survival of Burkholderia cepacia sepsis following lung transplantation in recipients with cystic fibrosis. Transpl Infect Dis 2010; 12: ) Snell GI, de Hoyos A, Krajden M, Winton T, Maurer JR: Pseudomonas cepacia in lung transplant recipients with cystic fibrosis. Chest 1993; 103: ) Chaparro C, Maurer J, Gutierrez C, Krajden M, Chan C, Winton T, et al: Infection with Burkholderia cepacia in cystic fibrosis: outcome following lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: ) De Soyza A, McDowell A, Archer L, Dark JH, Elborn SJ, Mahenthiralingam E, et al: Burkholderia cepacia complex genomovars and pulmonary transplantation outcomes in patients with cystic fibrosis. Lancet 2001; 358: ) Lu DC, Chang SC, Chen YC, Luh KT, Hsieh WC: In vitro activities of antimicrobial agents, alone and in combinations,

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon