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재범 장
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1 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008 Campath-1H 로치료한 T 세포전림프구성백혈병 1 예 고신대학교의과대학내과학교실 1, 진단검사학교실 2, 병리학교실 신성훈 1 김양수 1 김미향 2 안지현 A case of T-cell prolymphocytic leukemia with cutaneous involvement Seong Hoon Shin, M.D. 1, Yang Soo Kim, M.D. 1, Mi Hyang Kim, M.D. 2 and Ji Hyun Ahn, M.D. Departments of Internal Medicine 1, Clinical Pathology 2, and Pathology Kosin University College of Medicine, Busan, Korea Prolymphocytic leukemia (PLL) is one of the chronic lymphoproliferative disorders characterized by the neoplastic proliferation of lymphoid cells that are capable of maturation. On immunophenotyping, the majority (80%) of the cases express B cell markers, and approximately 20% express post-thymic T-cell types. PLL is characterized by leukocytosis, massive splenomegaly with little or no lymphadenopathy, anemia, thrombocytopenia, and male prevalence. T-cell PLL is especially rare and aggressive. It is known that T-PLL may be accompanied by leukemia cutis. The patient presented in this report was a 69-year-old man who presented with marked leukocytosis and peripheral prolymphocytosis with leukemic skin involvement. His T-PLL showed resistance to first line treatment with the alkylating agent chlorambucil and did not exhibit sustained response with fludarabine, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone combination regimen (R-CVP) as a second line treatment. Finally, complete response was achieved with Campath-1H, so we report this case with a review of the literature. (Korean J Med 74:S122-S126, 2008) Key Words : T-cell prolymphocytic leukemia; leukemia cutis; Campath-1H 서론전림프구성백혈병 (prolymphocytic leukemia; PLL) 은분화능을가진림프세포의과도한종양성증식을특징으로하는만성림프세포증식질환중하나이다 1). 세포면역표현형검사상대부분 (80%) 은 B세포표지자를보이지만 20% 에서는후흉선 (post-thymic) T세포표지자를발현한다 2, ). PLL은백혈구증가증, 비장종대, 심하지않은림프절종대, 빈혈, 혈소판감소증및남성호발성이특징이다 2, ). 특히, T 세포전림프구성백혈병의경우드물고빠른질병의진행으로예후가좋지않은것으로알려져있다. 그리고피부침범 소견을흔히동반한다고보고되고있다 -6). 최근저자들은피부발진을동반한백혈구증가, 비정형림프구의증가를주소로전원되어온 69세남자환자의임상증상, 말초혈액, 골수검사및면역표지자검사소견상 T세포전림프구성백혈병으로진단하였다. 일차약제로 chlorambucil을사용하였으나반응하지않았고이차약제로 fludarabine을포함한복합항암약물 (cyclophosphamide, vincristine, prednisone) 치료를시행하였으나일시적반응이후질병의진행소견관찰되었다. 이후 Campath-1H 투여로완전반응을경험하여본증례의치료경험을문헌고찰과함께보고하는바이다. Received : Accepted : Correspondence to : Seong Hoon, M.D., Department of Internal Medicine, Kosin University College of Medicine, 4 Amnam-dong, Seu-gu, Busan , Korea ssh15@hanmail.net - S 122 -

신성훈 외 인 : Campath-1H로 치료한 T 세포 전림프구성 백혈병 A Figure 2.

These pictures show almost complete disappearance of rice-sized, reddish papules (A) at 2 weeks after Campath-1H treatment (B). 증 례 Figure.

환 자 : 이 동, 남자, 69세 주 소 : 수 주간 지속된 안면부, 흉부 및 사지의 붉은 구 신체 검사 소견 : 안면부, 흉부 및 사지에 붉은색 구진 관 진성 피부 병변과 소양감 과거력 : 특기사항 없음.

8 g/dl, 헤마토크 병원 방문하여 시행한 검사상 T 세포성 만성 림프구성 백혈 리트 5.1%, 백혈구 15.

2 신성훈 외 인 : Campath-1H로 치료한 T 세포 전림프구성 백혈병 A Figure 2. Peripheral blood smear shows abnormal lymphocytes with scanty cytoplasm and irregular nuclear outline. B Figure 1. These pictures show almost complete disappearance of rice-sized, reddish papules (A) at 2 weeks after Campath-1H treatment (B). 증 례 Figure. Bone marrow aspiration shows hypercellular marrow (about 70%) with infiltration of small to medium-sized mature lymphocytes. 환 자 : 이 동, 남자, 69세 주 소 : 수 주간 지속된 안면부, 흉부 및 사지의 붉은 구 신체 검사 소견 : 안면부, 흉부 및 사지에 붉은색 구진 관 진성 피부 병변과 소양감 과거력 : 특기사항 없음. 찰되었으며(그림 1A) 간비종대 있었으며 양측 경부, 액와부, 가족력 : 특기사항 없음. 양측 서혜부에서 림프절이 촉지되었다. 현병력 : 본원 내원 약 1년 전 전신 근육통을 주소로 모 검사 소견 : 말초혈액 검사상 혈색소 11.8 g/dl, 헤마토크 병원 방문하여 시행한 검사상 T 세포성 만성 림프구성 백혈 리트 5.1%, 백혈구 /mm (호중구 9%, 림프구 1%, 병으로 진단받고 chlorambucil 복용하며 외래를 통해 경과관 비정형 림프구 56%, 단구 4%, 호산구 0%, 호염구 0%), 혈소 찰하던 중 본원 내원 1개월 전 안면부와 흉부 및 사지에 소 판 6,000/mm 이었으며, 말초혈액 도말검사에서는 경도의 양감을 동반한 구진성의 피부 병변 발생하여 동일 모병원 대소부동증과 변형적혈구증을 보였고, 백혈구 중 대다수는 방문하여 항히스타민, 전신성 스테로이드 등의 치료 받았으 중등도로 농축된 염색질과 하나의 두드러진 핵소체를 가지 나 호전 보이지 않았고, 말초혈액 검사에서 백혈구수가 는 전림프구였다(그림 2). 혈청학적 검사상 LDH 922 IU/L 15,400/mm 로 증가되어 본원으로 전원되었다. (정상 : IU/L)로 증가되어 있었다. 그 외 혈청학적 - S 12 -

- 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 2008-200000 Fludara + CVP Campath-1H 180000 160000 140000 120000 /mm 100000 80000 60000 40000 20000 0 1 2 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 14 15 16 17 18 19 20 21 w eeks Total WBC PLT

3 - 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 Fludara + CVP Campath-1H /mm w eeks Total WBC PLT Atypical lymphocyte Figure 5. Changes in the total WBC, atypical lymphocyte, and PLT level during chemotherapies. Figure 4. Skin biopsy shows angiocentric and diffuse nodular infiltration within the superficial and deep dermis by small, uniform lymphoid cells containing rounded, hyperchromatic nuclei with inconspicuous nucleoli. 검사는정상이었고, 항핵항체등자가항체는음성이었다. 세포면역표지검사 : 골수의세포면역표지검사결과 CD2 (99.5%), CD (48.4%), CD4 (78%), CD5 (99%), CD7 (99.2%) CD8 (99.5%), CD10 (0%) CD19 (0%), CD20 (7.5%), CD22 (0.2%), CD56 (0.5%), Tdt (0.6%) 소견보여성숙 T 세포계열 (mature T-cell lineage) 을확인하였다. 조직검사 : 골수천자및생검소견상 70~80% 의세포충실도를보였으며, 면역조직검사상둥글고농염된핵을가진림프구세포들이다수관찰되었다 ( 그림 ). 피부조직검사상에서는표피층와진피층에둥글고농염된핵을가진작고균일한림프구세포가미만성으로결절침윤 (nodular infiltration) 되어있는소견관찰되었고, CD 에양성소견보였다 ( 그림 4). 방사선소견 : 컴퓨터단층촬영상비종대소견이있었으며, 경부, 액와부및쇄골상부에다발성림프절종대가있었고, 복강동맥, 문대동맥주위에도경도의림프절종대가관찰되었다. 치료및경과 : 본환자는 chlorambucil 4~6 mg을매일경구투여하며 4개월동안안정병변 (stable disease) 상태유지하다가백혈구증가및피부병변발생하여 F-CVP Fludarabine 25 mg/m 2 (D 1-5), cyclophosphamide mg/m 2 (D1), vincristine 2 mg (D1), prednisone 0 mg/m 2 (D1-5) 을 4주간격으로 차례치료시행후백혈구 8,00/mm, 비정형림프구 0/mm 으로호전되었으며피부병변등의임상양상또한일시호전되었다. 4회차 F-CVP 시행후전체백혈구와비정형 림프구의급격한증가소견보였으며골수검사를통해재발확인하고이후 Campath-1H mg (D1), 10 mg (D2), 0 mg (D), 0 mg (D8, D10, D12) 투여를시행하였다. 투여 9 일만에전체백혈구수는 14,200/mm 에서 1,000/mm 으로감소하였고, 8% 를차지하던비정형림프구가더이상관찰되지않았다 ( 그림 5). 피부병변은호전된상태를유지하였고 ( 그림 1B) 심한백혈구감소와혈소판감소로더이상의치료지속하지못하고경과관찰시행하였는데약물치료중단 개월째인현재까지백혈구감소와혈소판감소는지속되나비정형백혈구는관찰되지않았다. 고찰 B-PLL 과 T-PLL의빈도는전체만성림프세포증식성질환의 10% 정도이며, 미국에서매년 1,000예미만으로보고되는희귀한질환이다 7). 국내에서는 B-PLL 과 T-PLL의발생빈도에대한정확한문헌보고는없었다 8). T-CLL (T-Chronic lymphocytic leukemia) 이라는명명을이전에는사용하였으나최근들어대부분의 T-CLL 환자는작은변형림프구를일부보인다하더라도대부분전림프구성세포를동반하기때문에 CLL이라는명명은 B세포군에서만사용하고 T 세포의경우 T-CLL 대신 T-PLL을사용하게되었다. T-PLL 은 B-CLL에비해나쁜예후를보이며, 남자에게호발하고발병시평균연령이 70세이다, 9). Catovsky 등과 Galton 등은이질환에서관찰되는비정상말초혈액림프구를전림프구 (prolymphocyte) 라고명명했다 1, 2). 전림프구는비교적풍부한양의푸른색세포질을가지고핵염색질은중등도로농축되어있고하나의뚜렷한핵소체가중앙에존재한다 1-4, 10). PLL 은거대한비종대와심한림프절종대가없다는특징을가지고있기는하나특징적인 PLL의세포학적근거가존재할 - S 124 -

4 - 신성훈외 인 : Campath-1H 로치료한 T 세포전림프구성백혈병 - 때는미미한비종대를보이거나백혈구수가 50,000/mm 미만이라도 PLL의진단이가능하다고하였다 11). T-PLL은높은백혈구수치, 다발성림프절종대, 비장종대, 장액성삼출액, 피부병변 ( 반점상구진, 결절또는드물게홍피증 ) 등을흔히동반하고병의진행이빠른특징을보인다 12). 그리고 66% 의환자에서 inv(14) (q11;q2) 소견을보이고 trisomy 8은약반수에서나타난다 1, 12). 대부분의경우세포막표지자검사상후흉선표현형 (postthymic phenotype) 즉 TdT-, CD2+, CD+, CD5+, CD7+ 소견을보인다 1-15). 한보고에서는 65% 의 T 세포전림프구성백혈병환자에서 CD 4+, CD8- 소견보였고, 21% 에서 CD 4+, CD 8+ 소견보였고, 1% 에서 CD 4-, CD8+ 소견보였다고보고하였고, CD4 와 CD 8 모두음성인경우는거의없었다고보고하였다 16). 본증례의경우는 CD 4+, CD8+ 소견보였고염색체검사를시행하였으나특이소견은관찰되지않았다. 78명의 T 세포전림프구성백혈병환자에대한한연구에서평균수명은 7 개월정도로나빴으며, 알킬화제단독요법또는 CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) 와같은복합화학요법에좋지않은결과를보이는것으로보고하였다 17). PLL 환자는전통적인 CLL 치료법에잘반응하지않는다 18). 복합및단독화학요법, 비장방사선조사, 비장절제등을포함한다양한종류의치료가시도되었으나낮은관해율을보이거나증상의일시적인호전만을보여결과는실망스럽다 18). 한보고에따르면알킬화제단독요법의경우 28%, CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) 의경우 %, 2 -deoxycoformycin의경우 25% 의반응율을보였고, Campath 1H의경우 71% 의반응율을보였다 19). Pawson 등은 T-PLL의치료에 Campath-1H를사용한 15명의환자에대한성적을보고하였는데이들중대부분은이전에 2 -deoxycoformycin을사용한환자들로이들의주요반응율은 7% 였고, 완전반응을보인환자는 60% 였으며평균생존기간은 8개월이었다 19). Campath-1H는대부분의정상 T, B 세포와백혈병 T,B 세포, 단핵구, 탐식구에서발현되는림프구분화항원인 CD52 항원에대한인간화면역글로불린 G1 단클론항체로서 B-CLL에효과적인약제로인정되고있다 9). B-CLL 환자군을대상으로하는두개의 II상임상시험을통해확인된 Campath- 1H의주요약물부작용은투여중짧은시간발생하는저혈압, 발열, 오한, 오심, 구토, 피부발진등을포함한급성약물과민반응 (77%), 백혈구감소증, 혈소판감소증, 림프구감소로인한발생한기회감염등이었다 9). 요 T 세포전림프구성백혈병은높은백혈구수치, 다발성림프절종대, 비장종대, 장액성삼출액, 피부병변등을동반하고병의진행이빠르며나쁜예후를보인다. 진단은유동세포분석법 (flow cytometry) 이나세포유전학적검사, T 세포클론형성능 (clonality) 검사등을통해이루어지며초치료로 Campath-1H를포함한항암약물치료가추천된다. 국내에보고된 T 세포전림프구성백혈병증례는흔하지않았고저자들이최근경험한 Campath-1H에반응을보인증례는없었으므로문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : T세포전림프구성백혈병 ; 피부백혈병 ; Campath-1H 약 REFERENCES 1) Catovsky D, Galetto J, Okos A, Galton DA, Wiltshaw E, Stathopoulos G. Prolymphocytic leukaemia of B and T cell type. Lancet 2:22-24, 197 2) Galton DA, Goldman JM, Wiltshaw E, Catovsky D, Henry K, Goldenberg GJ. Prolymphocytic leukaemia. Br J Haematology 27:7-2, 1974 ) Stone RM. Prolymphocytic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 4: , ) Bearman RM, Pangalis GA, Rappaport H. Prolymphocytic leukemia: clinical, histopathological, and cytochemical observations. Cancer 42: , ) Volk JR, Kjeldsberg CR, Eyre HJ, Marty J. T-cell prolymphocytic leukemia: clinical and immunologic characterization. Cancer 52: , 198 6) Zamkoff KW, Poiesz BJ, Ruscetti FW, Moore JL, Davey FR, Planas AT, Lamberson H. Functional diversity within the suppressor phenotype as defined by monoclonal antibody in T-cell prolymphocytic leukemia. Am J Hematol 16: , ) Jandl JH. Blood: text of hematology. 1 st ed. p , Boston/Toronto, Brown and Company, ) Keating MJ, Cazin B, Coutre S, Birhiray R, Kovacsovics T, Langer W, Leber B, Maughan T, Rai K, Tjonnfjord G, Bekradda M, Itzhaki M, Herait P. Campath-1H treatment of T-cell prolymphocytic leukemia in patients for whom at least one prior chemotherapy regimen has failed. J Clin Oncol 20:205-21, ) 김상인, 조한익, 박명회. 한국인의백혈병과백혈병연관질환 : 서울대학임상병리학교실의업적을중심으로. 대한혈액학회지 2:1-, S 125 -

5 - 대한내과학회지 : 제 74 권부록 1 호 ) Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralrick HR, Sultan C. Proposals for the classification of chronic (mature) B and T lymphoid leukaemias. J Clin Pathol 42: , ) Lahuerta-Palacios JJ, Valdes MD, Navas-Palacios JJ, Montalban MA, Larregla S, Marthin-Nunez G, Fernandez-Hebora FJ, Ruiz de Adana R. Six new cases of prolymphocytic leukemia with heterogenous prognosis: clinical and immunologic feature, light microscopy and ultrastructural findings. Cancer 55: , ) Stoppa-Lyonnet D, Soulier J, Lauge A. Inactivation of the ATM gene in T-cell prolymphocytic leukemias. Blood 91: ) Yuille MA, Coignet LJ, Abraham SM. ATM is usually rearranged in T-cell prolymphocytic leukaemia. Oncogene. 16: , ) Simpkins H, Kiprov DD, Davis JL rd, Morand P, Puri S, Grahn EP. T cell chronic lymphocytic leukemia with lymphocytes of unusual immunologic phenotype and function. Blood 65:127-1, ) Levine AM, Meyer PR, Lukes RJ. Clinical and morphological spectrum of T-prolymphocytic leukemia (T-CLL) [Abstract]. Blood 58:144, ) Foroni L, Foldi J, Matutes E, Catovsky D, O'Connor NJ, Baer R, Forster A, Rabbitts TH, Luzzatto L. Alpha, beta and gamma T-cell receptor genes: rearrangements correlate with haematological phenotype in T cell leukaemias. Br J Haematol 67:07-18, ) Matutes E, Brito-Babapulle V, Swansbury J, Ellis J, Morilla R, Dearden C, Sempere A, Catovsky D. Clinical and laboratory feature of 78 cases of T-prolymphocytic leukemia. Blood 78: , ) Hollister D Jr, Coleman M. Treatment of prolymphocytic leukemia. Cancer 50: , ) Pawson R, Dyer MJ, Barge R, Matutes E, Thornton PD, Emmett E, Kluin-Nelemans JC, Fibbe WE, Willemze R, Catovsky D. Treatment of T-cell prolymphocytic leukemia with human CD52 antibody. J Clin Oncol 15: , S 126 -

: B 1 = A bs trac t= A cas e of de nov o B - ce ll proly mphoc ytic le ukemia as s oc iated w ith f als e - pos itiv e dire ct antig lobulin

: B 1 = A bs trac t= A cas e of de nov o B - ce ll proly mphoc ytic le ukemia as s oc iated w ith f als e - pos itiv e dire ct antig lobulin : 59 4 2000 B 1 = A bs trac t= A cas e of de nov o B ce ll proly mphoc ytic le ukemia as s oc iated w ith f als e pos itiv e dire ct antig lobulin te s t Ji Soo Kim, M.D., Cheol Su Poo, M.D., Sung Min