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현시 십
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1 한국임상약학회지제 23 권제 2 호 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No Korean Journal of Clinical Pharmacy Official Journal of Korean College of Clinical Pharmacy Available online at pissn: Physician's Desk Reference 에나타난인종차이분석 김은정 2 이경은 1 곽혜선 1,2 * 1 이화여자대학교약학대학 / 생명약학부, 2 이화여자대학교임상보건과학대학원 (2012 년 12 월 12 일접수 2013 년 5 월 1 일수정 2013 년 5 월 8 일승인 ) Analysis of Ethnic Differences in Physician's Desk Reference Eun Jung Kim 2, Kyung Eun Lee 1, and Hye Sun Gwak 1,2* 1 College of Pharmacy and Division of Life & Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University 2 Graduate School of Clinical Health Sciences, Ewha Womans University (Received December 12, 2012 Revised May 1, 2013 Accepted May 8, 2013) Purpose: The aim of study was to investigate the racial or ethnic differences in FDA-approved medications. Methods: Data on racial-based differences of drugs in PDR (Physician s Desk Reference) were analyzed by searching with keywords, ETH- NIC and RACE. Results: There were descriptions related to ETHNIC in product directions of 53 cases and RACE in 266 cases in 2010 PDR. After excluding 30 cases of duplicates, 289 cases were shown of which 28 cases were verified to demonstrate racial or ethnic differences. Drug category showing the higher racial or ethnic differences was cardiovascular drugs (7), followed by alimentary tract and metabolism drugs (6), nervous system drugs (5), and antineoplastic and immunomodulating agents (3). Pharmacokinetic differences between race and ethnicity were observed most frequently; differences in AUC or C max showed in 15 drugs and clearance differences in 7 drugs. Conclusions: This study identified the racial differences in medication usage in PDR. Therefore, the results can contribute to safe use of medication in real clinical settings in regards to the racial or ethnic differences. Key words - ethnic, race, Physician s Desk Reference 인종이나민족의차이는약물의사용에있어서반응의차이를나타낼수있는중요한요인이다. 약동학에있어서그차이를나타내며이는약물치료효과에있어다양한결과를야기할수있다. 1) 또한인종그룹을중심으로한연구는유전과환경, 사회등의요인속에서복잡한상관관계를밝히는좋은방법이될수있다. 2) 약물은체내에서흡수, 분포, 대사, 배설의과정을거치는데흡수나분포배설에있어서는인종간차이가없거나임상적으로유의한경우가거의없었다. 따라서약물반응의차이는주로대사단계에서일어나게되며, 이러한인종이나민족에따른약물반응의차이는대사효소에서기인하는경우가많다. 이미많은수의논문에서간대사효소에의한약물반응의차이를연구한바있다. 효소자체가인종이나민족그룹간발현유무나발현정도가다른경우가종종있어서 Correspondence to : Hye Sun Gwak College of Pharmacy & Division of Life and Pharmaceutical Sciences, Ewha Womans University, 52 Ewhayeodae-gil Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: hsgwak@ewha.ac.kr 이것으로잠재적인약물반응의차이를예상할수있다. 특히 cytochrome P450 (CYP)2C군은전체 CYP의 20% 를차지하며 warfarin이나 phenytoin과같은약물의대사에관여한다. CYP2C9 * 2 다형은흑인 ( 약3%) 이나백인 ( 약 10%) 에서는발현되나아시아인에서는거의발현되지않는다. 또 CYP2C9 * 3은백인에서는 8% 정도발현되나흑인에서는 1% 정도발견된다. 3-5) 이처럼인종에따라약물반응성발현에차이가있을가능성이큼에도불구하고지금까지인종이나민족별차이에대해연구가진행된약물은많지않다. 또한이미시판이된후에후향적연구를통해알게되거나실제시판후에도그차이에대한정보가없는경우도많다. 게다가미국및유럽주도의제약시장에서다양한인종및민족의임상시험참여는상대적으로어려웠다. 6) 그러나임상시험에있어서아시아나남아메리카국가들의사회경제적위상이높아지고제약시장이확대됨에따라백인이외의아시아인이나히스패닉계피험자에대한임상자료도점차중요하게인식되고있다. 한국에서도다국적회사의임상시험에참여하는건수가점점많아지고있으며식약청에서도약물의승인과정에서충분한수의한국인피험자가참여한임상시험의결과를제출할 123

2 124 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 것을권장하고있다. 자료에따르면 2006년부터 2년 10개월간국내허가신약의가교자료에서피험자내한국인은평균 23.2% 포함되었다. 7) 이처럼국내피험자가포함되는경우가증가하면서의약품승인에있어다른나라와차이점을갖는경우가종종보고되고있다. 비소세포성폐암에사용하는이레사정 (gefitinib) 의경우, 미국에서는부작용으로인해환자사망률이증가하여 2004년시판이취소되었으나한국과일본에서는사용중이다. 또한 2010년한국에서는그치료효과가인정되어비소세포성폐암의 1차치료제로서보험적용이확대되었다. 또한당뇨병치료제인액토스정 (pioglitazone) 의경우도미국에서는단독요법으로하루최대 45 mg까지사용될수있으나한국에서는약동학적가교시험을통해하루최대 30 mg를초과하는용량은권장되지않는다. 두가지사례모두약효나부작용에따라그승인과정에서국가간유의한차이를보여줄수있는예라할수있겠다. 우리나라행정안전부의 2009년조사결과국내거주외국인이백만명을넘어서면서전체인구의 2.2% 를차지하고있다. 이러한비율은앞으로더욱더높아질것으로예상된다. 더불어세계제약시장에서 15위를차지하는한국은적극적으로다국적제약회사의신약을도입하고있다. 8) 따라서외국에서개발된약물이한국인에게안전하고효과적으로적용되는것이중요하고이와동시에한국에거주하는외국인들에맞는약물치료및의료서비스를제공하는일도중요한과제이다. 그동안인종이나민족간의약물감수성에대한관심이고조되면서많은연구자주도임상시험이시행되어왔으나이를실제허가사항에반영하는지에대해서는분석된바가없다. 따라서본연구에서는 PDR Electronic Library (PDR network,llc, Montavale, NJ, U.S.) 9) 의검색을통해서실제허가사항에있어서인종이나민족적차이가반영된약물에대해확인함으로써보다안전하고효과적인약물사용이이루어지는데도움이되고자하였다. 연구방법 미국 FDA에서승인된 2400여가지약물에대한제품명, 제조사, 분류, 적응증, 금기, 부작용, 약물상호작용등의정보를담고있는 2010년 1월개정된 PDR Electronic Library on CD-ROM 9) 를이용하였다. 인종이나민족성이약물의허가사항에반영된경우를찾기위해검색창을이용하여 ETHNIC" 과 RACE" 라는검색어를입력하였다. 검색된모든자료의내용을확인하여중복되는건수를제외하고실제적으로인종이나민족적특성에따라감수성을갖는을추출하였다. 검색된을 ATC(Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) 에따라분류하여세부적인특징을정리하였다. 연구결과 2010년 1월출판된 PDR Electronic Library 9) 는미국 FDA 에서승인된 2400여가지약물에대한제품명, 제조사, 분류, 적응증, 금기, 부작용, 약물상호작용등의정보를담고있다. 인종이나민족성이약물의허가사항에반영된경우를찾기위해본 PDR CD-Rom을이용하였고검색창을이용하여 ETHNIC 과 RACE 로검색어를입력하였다. ETHNIC 이포함된것이 53건, RACE 의경우 266건의결과를보였다. 이중중복되는건수는 30건으로중복검색건수를제외하면 289건의상품명이확인되었다. 검색된모든자료의내용을확인하여실제적으로인종이나민족적특성에따라감수성을갖는을추출하였을때이는모두 28건이었고나머지들은인종에따라차이가없는것으로나타났다. 인종이나민족적특성에따라감수성이있는들을 ATC(Anatomical Therapeutic Chemical Classification System) 로분류하여정리하였을때, 심혈관계약물 (Cardiovascular System) 이 7개로가장많았고그다음으로소화기및대사작용약물 (Alimentary Tract and Metabolism) 6개, 신경계약물 (Nervous System) 5개가뒤를이었다. 이어항종양및면역조절약물 (Antineoplastic and Immunomodulating Agent) 에서 3개, 혈액및조혈약물 (Blood and Blood Forming Agent) 과호흡기계약물 (Respiratory System) 에서는 2개이있었다. 피부과약물 (Dermatologicals), 전신항염증 (Antiinfective for Systemic Use), 감각기관약물 (Sensory Organ) 에서각각 1건의이검색되었다 (Table 1). 검색된 28개의약물을살펴본결과약동학적으로유의한특징이가장많았다. 세부적으로는 AUC( 혈중농도시간곡선하면적 ) 나 C max ( 투여후최고혈중농도 ) 값으로설명되는노출이나혈중농도에있어서인종적특징을보인약물이 15개로가장많았고, 클리어런스에있어차이를보인약물이전체약물중 7개였다. 특징적으로낮은레닌활성도를갖는인구그룹이라고알 Table 1. List of drugs with racial and ethnic differences. Alvimopan Finasteride Palonosetron Bendamustine Fosaprepitant Propranolol Candesartan Insulin glulisine Rabeprazole Carbamazepine Irbesartan Rosuvastatin Clopidogrel Lamotrigine Sibutramine Codeine Lisinopril Tacrolimus Desloratadine Losartan Travoprost Dronedarone Morphine Vigabatrin Eltrombopag Micafungin Fentanyl Nelarabine

3 Physician's Desk Reference 에나타난인종차이분석 125 Table 2. Alimentary tract and metabolism drugs. Alvimopan Fosaprepitant 혈중대사체농도에있어백인환자에비해흑인및히스패닉계환자에서더낮게나타났다. 이러한차이는외과환자에서는임상적으로영향을줄정도크진않으므로용량조절은필요하지않다. 125 mg 단독복용시에 AUC 0-24hr 가히스패닉계에서백인이나흑인에비해각각 25% 및, 29% 높았다. C max 는각각 22% 및 31% 높았다. 임상적으로유의할정도는아니므로용량조절은필요하지않다. Insulin glulisine 24명의건강한일본인과백인을대상으로한임상시험에서전체노출은비슷했음에도불구하고일본인피험자 (33%) 에서의 AUC 0-1h 와 AUC 0-clamp end 측정을위한초기노출이백인 (21%) 보다더높았다. Palonosetron 전체체내클리어런스는일본인피험자에서백인보다 25% 높았다. 그러나용량조절은필요하지않다. Rabeprazole Sibutramine 다른제형의 rabeprazole 로시행한임상시험에서건강한미국인남성보다건강한일본인남성에서의 AUC 값이약 50-60% 더높았다. 비만환자에서인종과대사체 1 및대사체 2 의혈중농도간관계를확인하기위한임상시험에서흑인환자들이백인보다전반적으로높은혈중농도를보였다. 려진흑인그룹에서차이가있다고확인된약물은 4가지였으며모두심혈관계작용약물이었다. 인종간유전자다형의차이로인해약물반응에차이가생기는경우는 3가지였다. 이중에 2개약물에서는대사에있어서약동학적차이를보였고유전자발현여부가부작용에영향을미치는건수도 1개가확인되었다. 특별히약효에서인종간차이를보인약물도 2건이었다. FDA 허가사항에있어서약물반응의차이로인해약물용량을조절해야한다고언급한경우는 2건이었고, 4개약물에서는용량조절은필요없다고제시하고있다. 각약효별로제품설명서상나타난성별차이에대한내용중소화기및대사작용약물에서의인종차이를보면 6개약물의허가사항에서인종에따른약물반응의차이가있음이나타났다. 혈중농도의차이가 alvimopan, fosaprepitant, insulin glulisine, rabeprazole, sibutramine의 5건에서나타났다. 또 palonosetron에서체내클리어런스차이가나타났다 (Table 2). 세가지항종양및면역조절약물에서인종이나민족성에따른차이가나타났다 (Table 3). Nelarabine은클리어런스에서, bendamustine은평균노출에서차이를보였다. 면역억제 제로한국에서도광범위하게이용되는 tacrolimus는목표혈중농도를맞추기위해서는흑인환자에서더많은용량을필요로하여백인의경우 0.13~0.18 mg/kg이었으나흑인의경우에는 0.19~0.26 mg/kg 으로보고되었다. 신장이식후최초 1년간진행된 3상임상결과에서인종에따른당뇨 (Post-Transplant Diabetes Mellitus, PTDM) 발생에서도흑인 37%, 히스패닉 29%, 백인 12% 로유의성있는차이를나타내었다. 전체혈액및조혈약물중두가지약물에서인종간차이를보였다. Eltrombopag의경우 AUC에서차이를보여인종에따른약물용량조절이필요했고, clopidogrel는 CYP2C19 에의해대사되므로효소의발현정도에따라인종이나민족에따른차이가나타날수있을것으로예상되었다 (Table 4). Clopidogrel의경우지금까지 227명의피험자를대상으로한임상시험에서 CYP2C19의유전형이 clopidogrel의활성대사체의약동학에미치는영향에대한평가가이루어졌다. 시험결과 intermediate 및 poor metabolizer에서의 CYP2C19 의대사저하는활성대사체의 C max 와 AUC값을 30-50% 낮추는것으로확인되었다. 활성대사체의감소는결국항혈소판작용의감소나잔류혈소판의반응성을증가시킨다. 지금 Table 3. Antineoplastic and immunomodulating agents. Nelarabine 흑인 (n=15) 에비해백인 (n=63) 에서의평균클리어런스및분포용적이약 10% 높았다. Bendamustine Tacrolimus 인종에따른안전성이나효과를보기위한임상시험이따로진행되지는않았으나비교연구결과동일한양의약물을복용한일본인피험자에서의평균노출이비일본인피험자에비해 40% 더높았다. 흑인과백인신장이식환자에서의후향적비교에서동일최저혈중농도에도달하기위해서는흑인환자에더고용량을투여해야했다. 흑인과히스패닉계환자에서이식후인슐린의존성당뇨가발생할위험이더높게나타났다. Table 4. Blood and Blood Forming Agents. 비아시아계환자 ( 주로백인 ) 에비하여동아시아계 ( 중국, 일본, 대만, 한국등 ) 환자에서혈중 eltrombopag 노출이약 70% 높았 Eltrombopag 다. 또한하나이상의임상시험에서아프리카계미국인피험자에서의전신 eltrombopag 노출이 40% 가량높음이보고되었다. 초기용량은보통 50 mg으로하루한번투여되지만, 동아시아계환자는 25 mg 으로시작하는것이추천된다. Clopidogrel CYP2C19 allele의발현에따라인종이나민족에따른약효의차이가나타날수있다.

4 126 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 Table 5. Cardiovascular drugs. Candesartan 인종에상관없이혈압강하효과가나타나긴하지만흑인 ( 낮은레닌활성도를갖는집단 ) 에서그효과가다소약했다. Dronedarone 1회투여시 (400 mg), 아시아인 ( 일본인 ) 남성의노출이백인남성에비해약두배가량높았다. Irbesartan 흑인 ( 낮은레닌활성도를갖는집단 ) 에서그효과가다소약했으며 AUC 값은백인에서보다 25% 정도더높았다. C max 의차이는없었다. Lisinopril 단독사용시에인종에상관없이혈압강하효과가나타나긴하지만흑인 ( 낮은레닌활성도를갖는집단 ) 에서평균반응이약했다. Losartan 인종에상관없이혈압강하효과가나타나긴하지만흑인 ( 낮은레닌활성도를갖는집단 ) 에서그효과가다소약했다. Propranolol Rosuvastatin 임상시험에서아프리카계미국인남성 (n=13) 의경우백인남성 (n=12) 에비해 R-propranolol 과 S-propranolol 의클리어런스가각 76%, 53% 더높았다. 약동학임상시험에서백인환자와비교시아시아환자에서의전신노출이약 2 배정도높았다. 아시아환자에서의용량조절이필요하다. Table 6. Nervous System drugs. Carbamazepine 약동학적차이에대한자료는없으나스티븐슨 - 존슨증후군 (SJS) 및독성표피세포괴사융해 (TEN) 를포함한중대하고치명적인피부반응이아시아계에서백인에비해약 10 배더높게나타난다. Fentanyl 건강한일본인을대상으로했을때미국인에비해전신노출이일반적으로높게관찰되었다. ( 평균 C max 와 AUC는각각 50% 및, 20% 높음 ) 이러한차이는평균체중의차이가큰원인일것으로생각된다 ( 일본인에서는 57.4 kg, 미국인에서는 73 kg). Lamotrigine 백인이아닌피험자에서경구투여시클리어런스는 25% 낮았다. Morphine 중국인대상임상시험에서백인보다높은클리어런스보였다. (1852±116 ml/min vs. 1495±80 ml/min) Vigabatrin 특별히인종간약동학적차이를확인하기위해임상시험이진행된적은없었다. 그러나평균신장클리어런스의경우일본인 (4.0 L/hr) 보다백인 (5.2 L/hr) 에서 25% 더높았다. 까지 4,520명을대상으로한 21개의임상시험에서 intermediate 및 poor metabolizer에서의 clopidogrel의항혈소판효과가감소한것이확인되었다. 항혈소판응고작용의상대적인차이는임상시험방법의차이에따라다양하였으나보통 30% 이상이었다. 전체심혈관계약물중에서총 7개의약물에서인종이나민족성에따른차이가나타났다. Dronedarone의경우에는일본인에서의노출이백인남성의경우보다두배정도높게나타났다. 레닌활성도가낮은인구그룹에해당되는흑인에서 Angiotensin-Renin Blocker인 candesartan, irbesartan, losartan 과 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor인 lisinopril에서그차이가나타났다. Propranolol의경우에도클리어런스에서백인과아프리카계미국인에서차이를보였다. 고지혈증치료제인 rosuvastatin도아시아인과백인에서 AUC에차이를보였으며, 아시아인에게처방시용량조절이필요한것으로제시되었다 (Table 5). 전체피부과계약물중 1건에서인종및민족성에따른차이를보였다. 피부과약물에서는남성탈모에이용되는 finasteride에서치료후모발수변화에서인종및민족과관련된차이를보였다. 구체적으로서술된내용을보면다음과같다 : 두정부탈모에대한두개의임상시험을분석한결과투여후모발수변화 (finasteride vs. placebo) 는인종별 로차이를보였다. 백인 (n=1185) 에서는약물군에서 91개증가, 위약군에서 19개감소하였고, 흑인 (n=84) 에서는약물군 49개증가, 위약군 27개감소를보였으며, 아시아계 (n=17) 에서는약물군 53개증가, 위약군 38개감소가있었고, 히스패닉계 (n=46) 에서는약물군 67개증가, 위약군 5개증가가나타났으며, 기타그룹 (n=20) 에서는약물군 67개증가, 위약군 15개감소로분석되었다. 신경계약물의경우전체약물중 5개약물에서인종이나민족성에따른차이를보였다. Fentanyl 및, vigabatrin에서일본인과다른인종간에약동학적차이가나타났다. Lamotrigine 과 morphine은클리어런스에서인종간차이를보였다. Carbamazepine은부작용에있어아시아계와백인사이에서차이를보였다 (Table 6). 호흡기계약물로는 codeine과 desloratadine이인종이나민족성에따른차이를보였다. Codeine의경우인종적대사율에차이는 CYP2D6에서기인하며이는중국인과일본인 (0.5-1%), 히스패닉계 (0.5-1%), 백인 (1-10%), 아프리카계미국인 (3%), 북아프리카인 (16-28%) 에서그발현율에차이를보이는것으로서술되어있다. 한편, desloratadine의경우에는 14일복용후백인과비교시, 흑인에서의 C max 및 AUC값이각각 18% 및, 32% 더높았고, 또백인과비교시흑인에서 3- hydroxydesloratadine의 C max 와 AUC의값은 10% 낮은것

5 Physician's Desk Reference 에나타난인종차이분석 127 으로제시되어있으나이는임상적으로유의하거나용량조절이필요한것은아니라고기술되어있다. 전신항염증약물의경우전체약물중 1개약물에서인종간차이를보였다. Micafungin에서일본인피험자에서의 AUC가흑인에비해 19% 정도높았다. 이는체중차이에서기인하는것으로분석되었다. 한편, 감각기관용제에서는 1개약물인 travoprost에서그차 이를보였다. 이에대해다음과같이기술되어있다 : 흑인에서의평균안압감소가흑인이아닌피험자에비해 1.8 mmhg 더높았다. 이것이인종적차이인지홍채에색소가많기때문인지는아직밝혀지지않았다. 고찰및결론 본연구에서는보다안전하고적절한약물사용을위해실제허가사항에서인종이나민족간차이가나타난약물에대해확인하였다. 인종이나민족적다양성을재고한다는것은보다효과적인치료및건강증진을위한것일뿐만아니라, 제약및의료시장에서후발주자와소수를배려하는사회적인의미도남다르다. 다국적제약회사의임상시험과정에는평균수천여명이상의피험자가필요한데업계의특성상주로미국및유럽에서임상시험이시행되어백인위주로연구가진행될가능성이크기때문이다. 7) 본논문의연구를위해 PDR 검색 9) 을통해실제인종이나민족적감수성을가지는약물에대해확인한바 28개에달하는약물에서차이가발견되었다. 실제적으로용량조절을요하는약물은 2건으로허가사항에있어서약물반응에차이가있더라도인종에따른약물용량의조절이의무적으로이루어지지는않았다. ICH와 FDA의가이드라인에나타난임상시험단계에서의인종및민족적감수성데이터수집에있어서반드시인종이나민족성과관련된데이터를제출해야한다는의무조항은없다. ICH 가이드라인은민족적요소 (ethnic factor) 에대해정의하면서새로약물이등록되는지역에서임상시험을시행할것을권고하며보다효율적인진행을위해가교시험 (Bridging Studies) 을제안하고있다. 10) FDA는 1998년부터 OMB 카테고리를이용하여피험자의인종이나민족적특징에대한자료수집을권장해왔다. 11) 그러나이역시강제성을갖는것은아니다. 1998년의 OMB카테고리에제시된인종그룹이 4개임에반해 2005년발표된 Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials에서는 5개로분류하여더세부적인인종관련데이터수집을위해노력하였다. 12) 아시아나남아메리카지역의많은국가들이제약시장에활발하게참여하고있고또백인이외의다른인종이나민족의치료에대해서도더욱고려하고있다는뜻이기도하겠다. 이러한 FDA의노력과더불어 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 와 Office of Minority에서도적극적으 로백인에비해상대적으로의료혜택을덜받는인구집단을위한정보를제공하고있다. 13) 특히 CDC는전립선암과 AIDS에대해흑인을위한가이드라인을제공하고있어흑인사회내에서질병및치료에대해인식을높이는데일조하고있다. 14,15) 특별히전립선암의발현의경우염색체 8q24 와관련이있고유럽출신미국인보다아프리카계미국인에서그발병률이더높다. 인종과민족에따른유병률의차이를정책에반영한좋은예라할수있겠다. 16) 한국에서도대한당뇨병학회의한국인의당뇨병치료지침이나최근발표된대한신경정신의학계의한국형우울증치료가이드라인이발표되고있긴하지만, 독자적으로연구를지원하고인종그룹의건강증진을위해자금을투자하는 Asian & Pacific Islander American Health Forum (APIAHF) 의활동 17) 과 The International Society on Hypertension in Blacks (ISHIB) 가제공하는아프리카계미국인을위한고혈압가이드라인이이와같은한국인특이적치료가이드라인의길잡이가될수있을것이다 ) ISHIB는상대적으로심혈관계질환에취약한흑인집단에질병퇴치를위한지속적인연구를진행해왔다. 또한최초의흑인대상약물인 BiDil 은과학적인정보를기초로하여울혈성심부전으로고생하는인구그룹에혜택을주는결정이었다는데그의의가있다. 개개인에대한맞춤약물이연구비용이나바이오마커에관한정보부재등으로인해개발이까다로운반면 BiDil 과같은특정인구집단을기반으로한약물은좋은대안이될수있을것이다. 21) 국내거주외국인인구는점점증가추세에있어서앞으로이들이한국의의료서비스를이용하는건수또한함께증가할것이다. 본연구가실제임상에서참고되어의약품의안전한사용을도울수있을것으로기대한다. 그러나이번연구는 FDA 허가사항을기준으로하여미국외국가에서반영된인종간약물반응의차이에대해서는그결과를반영하지못했다. 또약물반응이나사용의사이에있어 ICH에서제시한민족적요소중유전적요인인내인적요소 (intrinsic factor) 에치중하였다. 중동이나아프리카의이슬람국가들의경우외인적요인 (extrinsic factor) 인종교가약물사용에큰영향을줄수있고, 각인구집단의성향이나환경이영향을줄수있으나이러한점이고려되지못한문제점을지닌다. 그리고 PDR CD-Rom을이용한약물반응의차이를찾으려는시도는검색어가 race 와 ethnic 로국한되어두단어가포함되지않았을수도있는약물에대한검색에의한계를갖는다 ( 예, 각인구집단의이름을그대로설명서에적어놓은경우 ). 아울러인종간약물반응에차이가있는것으로드러난약물들중 alvimopan, bendamustine, eltrombopag 및 nelarabine은우리나라에서는사용되고있지않은약물이므로본연구결과를임상에서적용함에있어참고해야할부분으로생각된다. 본연구에서 PDR에인종적차이를보이는약물들중일부약물들은약동학적차이만을서술하고있고그로부터용

6 128 Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 23, No. 2, 2013 량조절등에대한제안을하지않았는데이는충분한증거확보가되지못한것에기인한것으로나타났다. 따라서향후더많은 multiethnic 연구가필요하다고사료된다. 그럼에도불구하고본연구는허가사항에나타난약물감수성의인종적차이를분석한내용으로의약품의사용에서개인의차이를인정하고존중하는소중한자료가될것으로사료되며실제임상에서참조되어의약품의안전한사용에기여할것으로기대된다. 참고문헌 1. Yasuda SU, Zhang L, Huang SM, The role of ethnicity in Variability in response to drugs: focus on clinical pharmacology studies. Clin Pharmacol Ther 2008; 84(3): McDowell SE, Coleman. JJ, Ferner RE. Systematic review and meta-analysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332(7551): Larisa H, Lam F. Pharmacogenetics. In: Dipitro JT, et al., eds Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 5th ed. New York: Mc Graw Hill, 2002; Miners JO, Birkett DJ. Cytochrome P450 2C9: an enzyme of major importance in human drug metabolism. Br J Clin Pharmacol 1998; 45(6): Scott SA, Khasawneh R, Peter I, et al., Combined CYP2C9, VKORC1 and CYP4F2 frequencies among racial and ethnic groups. Pharmacogenomics 2010; 11(6): McDowell SE, Coleman. JJ, Ferner RE. Systematic review and meta-analysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332(7551): 가교자료평가가이드라인. 식품의약품안전청. 발간등록번호 Campbell D, Chui M, Pharmerging Shake-up: new imperatives in a re-defined world. Northwalk: IMS, PDR Electronic Library on CD-ROM, 64 edition. Montvale, NJ: PDR Network, LLC, ICH, Ethnic Factors In The Acceptability of Foreign Clinical Data E5(R1), Feb ( Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Efficacy/E5_R1/Step4/ E5_R1 Guideline.pdf) 11. FDA. Investigational new drug applications and new drug applications Final rule. Fed Regist 1998; 63(28): FDA. Guidance for industry Collection of Race and Ethnicity Data in Clinical Trials, Sep ( fda.gov/downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm pdf) 13. Department of Health and Human Service ( Centers for Disease Control and Prevention ( Prostate Cancer Screening: A Decision Guide for African Americans, CDC, Rotimi CN, Jorde LB. Ancestry and disease in the age of genomic medicine. N Engl J Med. 2010; 363(16): Asian & Pacic Islander American Health Forum ( The International Society on Hypertension in Blacks ( / 19. Dugluas JG, Bakris GL, Epstein M, et al., Management of high blood pressure in african americans. Arch Intern Med 2003; 163(5): Flack JM, Sica DA, Bakris G, et al., Management of high blood pressure in blacks; an update of the international society on hypertension in blacks consensus statement. Hypertension 2010; 56: Séguin B, Hardy B, Singer PA, et al., BiDil : recontextualizing the race debate. Pharmacogenomics J 2008; 8(3):

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16(2)-7(p ).fm w wz 16«2y Kor. J. Clin. Pharm., Vol. 16, No. 2. 2006 ü t xy y w tœ ½ BÁ x BC B y w w w C y w w w Current Status and Expectations of Orphan Drugs in Korea -In point of supplying medicines for the rare