The Korean Journal of Pathology 2005; 39: 종설 경계영역성난소종양 안긍환 성균관대학교의과대학병리학교실 Ovarian Borderline Epithelial Tumors Geunghwan Ahn Department of Pa

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1 The Korean Journal of Pathology 2005; 39: 종설 경계영역성난소종양 안긍환 성균관대학교의과대학병리학교실 Ovarian Borderline Epithelial Tumors Geunghwan Ahn Department of Pathology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea 책임저자 : 안긍환우 서울시강남구일원동 50 삼성서울병원병리과전화 : Fax: gahn@smc.samsung.co.kr Ovarian borderline epithelial tumors are abnormal proliferative epithelial lesions without obvious invasion of the stroma of the ovary, a finding distinguishing between borderline tumors and carcinoma. There have been controversies regarding the terminology and diagnostic feature of the tumors, even though these tumors have been accepted as a distinct entity in WHO classification of ovarian epithelial tumors. This review is limited to serous and mucinous borderline tumors which are the most common and about which many clinicopathological studies have been undertaken. It has been agreed that micropapillary carcinoma espoused by a group of pathologists is a micropapillary variant of serous borderline tumor in the borderline ovarian tumor workshop. Diagnostic criteria of invasive implants needs further study but invasion of underlying normal tissue was reported to be correlated well with prognosis. Other issues such as diagnostic criteria of microinvasion and multiplicity of serous borderline tumors have been presented. The sole diagnostic criteria agreed upon for the diagnosis of intraepithelial carcinoma in the mucinous borderline tumor was the presence of severe cytological atypia. It was also agreed that the ovarian tumors associated with pseudomyxoma peritonei are almost invariably from gastrointestinal tract, usually appendix. Stratification and complex intracystic growth without severe cytological atypia are considered to be characteristics of mucinous borderline tumors. Diagnostic criteria of microinvasion and two types of invasion, expansile and infiltrative invasion, have also been discussed. Key Words : Borderline epithelial tumors; Ovary; Neoplasms; Serous; Mucinous 난소상피성종양의분류와관련하여임상적으로가장중요한것은이들난소종양을양성, 경계영역성 (borderline) 및악성종양으로분류하는데있다. 성장양상이나세포학적으로명확히양성인종양과악성인종양의중간에해당되는경계영역성종양은각병기마다난소암종보다예후가현저히좋으며세계보건기구에서이종양을경계영역성종양 (tumor of borderline malignancy) 이라고명명하였다. 역사적으로 1898년 Hermann Johannes Pfannenstiel이처음으로임상적으로암의경계에위치한유두성난소낭선종을기술한것이최초였다. 1 Taylor 2 는 1929년 Semimalignant 라는용어를써서경계영역성난소종양을기술하였고이어서 1949년에동료인 Munnell 3 과같이장액성낭선암중경계영역성종양의임상경과에관한의학역사적으로중요한논문을발표하였다. 1960년에이르러 Cancer Committee of International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 에서원발성난소상피종양의분류를제안하고이분류는 1970 년승인을받아 1971 년 1월 1일부터유효하여졌다. FIGO 원발성난소상피종양분류는원발성상피종양을양성낭선종 (benign cystadenoma), 저악성낭선종 (low malignant potential-cystadenoma with proliferating activity of the epithelial cells and nuclear abnormalities, but with no infiltrative destructive growth) 과낭선암종 (cystadenocarcinoma) 으로나누었다. 동시에 International Union Against Cancer Classification of Ovarian Tumor도경계영역성종양을난소상피성종양분류에 FIGO와동일하게포함시켰다. 4,5 World Health Organization (WHO) 에서 1973년판난소종양분류에경계영역성종양 (tumor of borderline malignancy) 이라는명칭을사용하고동의어로 FIGO에서제안한저악성암종 (carcinoma of low malignant potential, LMP) 이라는명칭을인정하였다. 6 WHO의경계영역성종양의정의는다음과같다. 즉경계영역성난소종양은명확한간질침윤이없는종양으로유사분열상이나종양세포핵이상이양성종양과암종의중간단계에있는종 291

2 292 안긍환 양을지칭한다. 그러나경계영역성종양은병리학자와임상의사모두에게명칭, 병리학적진단기준및치료와관련하여많은논란의대상이되어왔다. Russel, 7 Kurman 및 Seidman 8 은경계영역성종양이라는명칭대신 atypical, proliferating, atypical proliferating이라는명칭을쓰자고주장하고있으며 stage I에서장액성경계영역성종양의생존율은 99.5%, 점액성경계영역성종양은 100% 의생존율을보인다는점을그이유로제시하고있다. 그러나 atypical, proliferating 혹은 atypical proliferating이라는명칭은혼선을야기할수있어서적합하지않다. 그이유는첫째, 경계영역성종양은난소밖으로퍼질수있고드물게는원격부위에전이할수있으며둘째, 상기한용어를쓸경우환자를치료하는임상의사에게경계영역성종양이악성종양이라는정확한정보를전달할수없고셋째, 임상의사는암등록부에보고하지않게되고그결과추가적인연구의길이막히고넷째, 다른명칭을사용하므로서병리전문의, 임상의사및통계전문가에게혼동을일으킬수있다는데있다. 2003년 8월 27일에서 28일사이에열린경계영역성난소종양에관한워크샵에서참가자전원의합의된용어는없었으나가장선호하는용어는 경계영역성 (borderline) 이었으며 tumor of low malignant potential, atypical proliferating tumor 는동의어로간주되어야한다고합의하였다. 9 경계영역성난소종양에관한논쟁은많은논문에서경계영역성난소종양환자의상당부분추시결과가철저하게기록논의되지않은점에기인된다. 그러므로경계영역성종양발표시각세포유형별로조직검사시검체채취정도 (degree of sampling), 난소및난소이외부위의이식물 (implant) 에대한명확한기술 ( 저악성혹은고악성침윤성암종, 비침윤성혹은침윤성이식물등 ) 이있어야하며종양의성격상장기추시가필요하고짧은기간의추시는임상병리학적으로그의미는제한되어있다. 2003년의경계영역성난소종양워크샵에서표본채취와관련하여대부분참가자들의의견은종괴크기가 10 cm 미만이면종괴직경 1 cm 마다 1개의절편을, 10 cm 이상이면종괴직경 1 cm 마다 2개의절편을, 그물막 (omentum) 은 2 cm 마다 1개의절편을절취할것을권장하였다. 9 양성난소종양에경계영역성병변이관찰되는경우경계영역성난소종양으로진단하는정량적기준은 2003년워크샵에서합의에이르지못했다. 단지양성종양에경계영역성병변이있으면그변화의백분율이나병변의직경을병리보고서에보고하기를권장하였다. 9 합의된정량적기준이없는데도불구하고실제병원에서난소종양을진단하는과정에대부분의워크샵참석자들은장액성및점액성종양모두 10% 기준을적용하여경계영역성종양부위가 10% 이하인장액성종양은장액선선종으로진단하여야하고경계영역성난소종양이라는용어는진단에나타내지않고단지기 록 (note) 에경계영역성병변의크기만쓰기를권장하고있다. 10 특히양성선종과경계영역성병변이흔히혼합되어나타나는점액성난소종양의경우 1% 기준을적용한보고도있으며, 11 Hart 12 는점액성경계영역성난소종양기준으로 5% 기준을제시하고, Lee 및 Scully 13 는점액성경계영역성종양의 3% 에서 10% 이하의부위가경계영역성병변으로구성되어있다고보고하고있다. 명확한간질침윤여부가경계영역성난소종양과난소암종을구분하는기준이며 WHO 분류에서도가장중요한진단기준으로인정하고있다. 간질침윤의크기기준과관련하여대부분의전문가들은 3 mm 혹은 10 mm 2 면적을적용하여그이하는미세침윤 (microinvasion) 이라고부른다 그러나다른병리학자들은 5 mm 기준을주장하고있다. 16 경계영역성난소종양워크샵에서도합의된미세침윤의크기기준은없었으나많은참가자들은 5 mm 크기를선호하였다. 9 미세침윤부위의현미경적양상에따라다량의호산성세포질을가진단일종양세포혹은종양세포무리가유두혹은낭사이의간질을침범하며간질의반응이거의없는미세침윤과상피세포의군집, 미세유두가흔히투명한공간에둘러싸여있거나융합성성장 (confluent pattern of back-to-back glands or micropapillae) 을보이고빈번히종양세포의심한이형성을보이는미세침윤선암종을구분하자는학자들도있다 12,14. 그러나이런구분, 특히미세침윤성암종에관한경험은비교적제한되어있고이에대한좀더많은연구가필요하다고생각된다. 본인의경험으로는대부분의미세침윤 (microinvasion) 부위는미세침윤부위의크기기준인 3 mm나 5 mm에훨씬못미치게작으며특징적으로간질반응이없어서쉽게확인할수있으며크기기준이문제가되는경우는드물었다. 미세침윤은지금까지의경험으로는제 1기 (Stage I) 경계영역성난소종양에서는예후에영향을미치지않으며제 2기및제 3기환자의예후에도영향을미치지않는것으로알려져있다. 8,13,16-22 경계영역성종양에는세포유형에따라장액성, 점액성, 자궁내막양, 투명세포, 이형세포형및혼합형이있으나장액성및점액성경계영역성종양이가장빈번하고임상병리학적으로도의미있는지견이가장많이알려져있어본종설은장액성및점액성경계영역성종양에국한하고자한다. 본론장액성경계영역성종양 (Serous Borderline Tumors) 장액성난소종양은서구에서는전체종양의 30% 를차지하며이중 10% 정도가경계영역성난소종양이다. 23 한국인에서는장액성종양은전체난소종양의 24% 를차지하였고장액성경계영역성종양은전체장액성종양중 6% 를차지하였다. 24

경계영역성난소종양 293 장액성경계영역성종양은 20세이전에는드물며그이후점차빈도가증가하여평균발생연령은 46세이며 23 한국인에서도이와유사한양상을보였다. 24 장액성낭선종은일반적으로하나혹은그이상의투명한물과같은액체로충만된낭으로구성되어있고경계영역성종양에서는특징적으로낭내면의일부혹은전체낭내면을따라섬세한유두상돌기가있다.

종양세포싹뿐아니라유두상증식을보이고이런유두는일반적으로망울모양 (bulbous) 이며종양세포가증식하면서분지하여점차작은유두로계통분지 (hierarchical branching) 를하여섬유성유두위에간질이거의없는종양세포의유두상증식을보이기도한다 (Fig. 2). 종양세포의비정형성은경미한세포에서부터심한비정형까지다양하게나타나나일반적으로는경도내지중등도의비정형성을보인다.

3 경계영역성난소종양 293 장액성경계영역성종양은 20세이전에는드물며그이후점차빈도가증가하여평균발생연령은 46세이며 23 한국인에서도이와유사한양상을보였다. 24 장액성낭선종은일반적으로하나혹은그이상의투명한물과같은액체로충만된낭으로구성되어있고경계영역성종양에서는특징적으로낭내면의일부혹은전체낭내면을따라섬세한유두상돌기가있다. 경계영역성낭선섬유종의경우에는황색내지흰색의섬유종과비슷한충실성조직으로구성된부위가보인다. 양측성경계영역성난소종양은 25-30% 에서관찰된다 25 (Fig. 1). 현미경적으로는비정상적인증식소견을보여서종양세포싹 (cellular bud) 이낭내에떠있거나낭내면을피복한다. 양성종양에비해서정도의차이는있으나핵의비정형성이나타나며명확한간질침윤은없다. 종양세포싹뿐아니라유두상증식을보이고이런유두는일반적으로망울모양 (bulbous) 이며종양세포가증식하면서분지하여점차작은유두로계통분지 (hierarchical branching) 를하여섬유성유두위에간질이거의없는종양세포의유두상증식을보이기도한다 (Fig. 2). 종양세포의비정형성은경미한세포에서부터심한비정형까지다양하게나타나나일반적으로는경도내지중등도의비정형성을보인다. 유사분열은드물거나간혹나타나고종양세포가분열하여여러층으로층화 (stratification) 되어나타난다. 명확한침윤이없는점이경계영역성종양이장액성선암종과가장구별되는특징이나간혹관상선이규칙적으로간질내로광범위하게침투하는소위거짓침윤 (pseudoinvasion) 이간질침윤과오인되기도한다. 장액성경계영역성낭선종의외면혹은낭내면에결합조직증식형이식물 (desmoplastic implant) 과비슷한종양세포무리를함유한경계가좋은결합조직증식형판이붙어있어서간혹간질침윤으로오인되어암진단을유발하기도하나이는장액성경계영역성종양의자가이식 (autoimplantation) 으로이해된다. 드물게는종양표면의중피세포증식 (mesothelial hyperplasia) 이암으로오인되기도하나중피세포증식은대개난소표면에평 행하게색상으로배열되고구성하는세포도세포이상이없는입방형세포로구성되어있다. 장액성경계영역성종양의다발성발생여부병리학적으로장액성경계영역성종양이빈번히다발성으로발생한다는증거가제시되고있다. 즉난소표면을침범하지않은양측성경계영역성종양, 난소의장액성경계영역성종양과주위임파절의 benign glandular inclusion ( 자궁관내막증 endosalpingiosis) 이동시에발견되는예등이다. 장액성경계영역성종양에서침윤성이식물이복막에발견되는경우난소와복막에동시에다발성으로발생할가능성도있으나난소종양이복막에이식되었을가능성도있다. 만일이식물이모두다발성인원발성종양이라고가정한다면, 병기결정에큰혼선이예상되고병리학적으로이식물과독립적인원발성종양을구분하는것은대부분의경우불가능하리라추정된다. 분자병리학적연구는경계영역성난소종양에서이식물로발생할가능성과복막중피세포기원가능성을모두제시하고있다. 23 간질미세침윤이수반된장액성경계영역성종양간질미세침윤은장액성경계영역성종양의약 10% 내외에서나타나며, 12 이미기술한바와같이대부분예후에영향을미치지않는다. 다만간질미세침윤이수반된제 I병가의장액성경계영역성종양중극소수가진행된경과를보였고간질미세침윤이진행된병기의환자에서는진행성종양이될위험인자일가능성이있다. 12 일부장액성경계영역성종양특히미세유두상변형에서저악성혹은고악성침윤성장액성암종이수반될수있다. 따라서통상의소견이아닌이상소견이보이는장액성경계영역성종양에서는추가로조직절편을제작하여면밀히검사하여야한다 (Fig. 3). Fig. 1. Papillary serous cystadenoma of borderline malignancy. Note prominent exophytic component. Fig. 2. Papillary serous cystadenoma of borderline malignancy with hierarchical branching.

294 안긍환 복막이식물 (Peritoneal implants) 장액성경계영역성난소종양은 20-46% 에서복막에이식물을동반하며이러한난소경계영역성병변은난소표면의바깥쪽으로성장하는종양 (exophytic tumor) 과높은상관관계가있다.

Bell 및 Scully 27 는장액성경계영역성종양의이식물을분석하여침윤성이식물 (12%) 과비침윤성이식물 (88%) 로분류하고각이식물은상피성분과간질의양에따라상피형 (epithelial type), 결합조직증식형 (desmoplastic type), 복합형 (combined type) 으로분류하였다.

27 따라서이상의결과를토대로비침윤성이식물에는항암제치료가필요하지는않으나침윤성이식물에는항암제치료가도움이되리라생각된다. 침윤성이식물과비침윤성이식물의감별은예후및치료와관련하여중요하나진단기준은좀더많은연구가있어야한다.

즉미세유두상증식이있거나종양세포의작은충실성군집이투명한공간에둘러쌓인경우침윤성이식물을진단할수있다고하였으나다른연구자에의해확인되지않았고, 9 최근의연구에서정상조직침윤은 disease-free survival 및 overall survival

4 294 안긍환 복막이식물 (Peritoneal implants) 장액성경계영역성난소종양은 20-46% 에서복막에이식물을동반하며이러한난소경계영역성병변은난소표면의바깥쪽으로성장하는종양 (exophytic tumor) 과높은상관관계가있다. 12 즉난소바깥종양이있는장액성경계영역성종양의 2/3에서이식물이있으며이식물이있는환자의 94% 에서난소종양에바깥종양이있었다. Bell 및 Scully 27 는장액성경계영역성종양의이식물을분석하여침윤성이식물 (12%) 과비침윤성이식물 (88%) 로분류하고각이식물은상피성분과간질의양에따라상피형 (epithelial type), 결합조직증식형 (desmoplastic type), 복합형 (combined type) 으로분류하였다. 침윤성이식물과비침윤성이식물의차이는이식물이있는부위의정상조직의파괴가있느냐여부에달려있으며침윤성이식물이있는환자군은 34% 의치사율을보였다. 침윤형이식물이있으면이식물부위의정상조직내로종양세포가 불규칙하게침윤하는양상을볼수있고이런양상이외에심한핵의비정형과홀배수체 (aneuploidy) 도예후에영향을미친다. 27 따라서이상의결과를토대로비침윤성이식물에는항암제치료가필요하지는않으나침윤성이식물에는항암제치료가도움이되리라생각된다. 침윤성이식물과비침윤성이식물의감별은예후및치료와관련하여중요하나진단기준은좀더많은연구가있어야한다. 대부분의보고는 Bell 및 Scully 27 의기준즉정상조직의침윤을기준으로하고있으나 Bell 등 28 은많은증례에서정상적인조직이발견되지않아작은검체의경우침윤성이식물에대한다른진단기준을제시하였다. 즉미세유두상증식이있거나종양세포의작은충실성군집이투명한공간에둘러쌓인경우침윤성이식물을진단할수있다고하였으나다른연구자에의해확인되지않았고, 9 최근의연구에서정상조직침윤은 disease-free survival 및 overall survival 의저하와통계적으로의미있는관련성이있었으나미세유두상증식이나작은충실성군집이투명한공간에둘러쌓이고정상조직으로의침윤이없는경우에는저하된 disease-free survival의저하와관련이있으나 overall sur- Fig. 3. Serous borderline tumor with focal stromal microinvasion. Clusters of eosinophilic epithelial cells are present within clear spaces adjacent to a cyst wall. Fig. 4. Noninvasive desmoplastic implant of serous borderline tumor. Fig. 5. Noninvasive epithelial implant of serous borderline tumor. Fig. 6. Invasive implant of serous borderline tumor. Tumor cell nests infiltrate underlying normal adipose tissue.

경계영역성난소종양 295 vival 과는관련성이없었다 26 (Fig. 3-6).

이상이면미세유두상장액성암종으로부르자고제안했으나그후의연구결과미세유두상장액성암종환자에서침윤성이식물의빈도가높으며침윤성이식물이있는경우예후가나빴다. 한편침윤성이식물이수반되지않은미세유두상장액성암종환자의예후는장액성경계영역성종양과동일하였다. 따라서미세유두상자체가장액성암종의진단기준이되지는않으며이런종양은미세유두형장액성경계영역성종양이라진단하여야한다 30 (Fig. 7, 8).

9 임파절전이장액성경계영역성종양수술시 7-23% 에서임파절전이가발견되나종양병기결정시기에발견되는임파절전이는일반적으로현미경으로보일정도로작고예후에영향을미치지않으나종양수술후발견되는지연성임파절전이는임파절을훨씬광범하게침범하고훨씬악성결과를밝을수있으며특히복강밖에전이할때그러하다 12,31 (Fig. 9).

5 경계영역성난소종양 295 vival 과는관련성이없었다 26 (Fig. 3-6). 미세유두상장액성암종 (Micropapillary Serous Carcinoma) 최근 Burks 등 29 은명확히침윤이있든없든장액성경계영역성종양중종양세포가망울모양의유두표면에미세유두상, 실모양 (filiform) 혹은체모양 (cribriform) 으로자라고크기가직경 5 mm 이상이면미세유두상장액성암종으로부르자고제안했으나그후의연구결과미세유두상장액성암종환자에서침윤성이식물의빈도가높으며침윤성이식물이있는경우예후가나빴다. 한편침윤성이식물이수반되지않은미세유두상장액성암종환자의예후는장액성경계영역성종양과동일하였다. 따라서미세유두상자체가장액성암종의진단기준이되지는않으며이런종양은미세유두형장액성경계영역성종양이라진단하여야한다 30 (Fig. 7, 8). 2003년경계영역성난소종양워크샵에서 5 mm 이상크기의미세유두상혹은체상성장이있는미세유두상장액성경계영역성 종양은전형적인장액성경계영역성종양과구분하여병리보고서에기술하고 5 mm 이하의미세유두상병변은그임상적의의는아직더구명되어야할병변으로더많은검체체취를권장하고있다. 9 임파절전이장액성경계영역성종양수술시 7-23% 에서임파절전이가발견되나종양병기결정시기에발견되는임파절전이는일반적으로현미경으로보일정도로작고예후에영향을미치지않으나종양수술후발견되는지연성임파절전이는임파절을훨씬광범하게침범하고훨씬악성결과를밝을수있으며특히복강밖에전이할때그러하다 12,31 (Fig. 9). 그러나임파절의피막이나섬유주에나타나는자궁관내막증과는구분하여야하며자궁관내막증과수반된종양은전이라기보다는임파절기원의다발성장액성경계영역성종양이다. 점액성경계영역성종양 (Mucinous Borderline Tumors) Fig. 7. Micropapillary variant of serous borderline tumor. Fibrous cores are covered by filigree or cribriform pattern of proliferating cells. 점액성경계영역성종양은모든난소종양의 12-15% 를차지하며 23 우리나라에서는점액성종양은모든난소종양의 22.4% 를차지하였다. 24 점액성종양은서양통계에서는 75% 는양성, 10% 는경계영역성, 15% 는암종이라알려져있으며우리나라에서는경계영역성종양은점액성종양의 12.9% 를차지하였다 년점액성경계영역성종양은두가지유형즉장형 (intestinal type) 과자궁경부유사형 (endocervical-like, mullerian type) 으로나누어졌다. 32 경계영역성종양과암종을구분하는세계보건기구의기준은종양간질내로명확한침윤이다. 그러나 Hart와 Norris 33 는명확한침윤이외에암종의진단기준으로종양소강 (locule) 을피복하고있는종양세포가 4층이상층화 (stratification) 된현상을추가하였고이어서 Hart 34 에의해여타의세포학적및종양세포의 Fig. 8. Close-up view of Micropapillary variant of serous borderline tumor. Fig. 9. Lymph node metastasis of serous borderline tumor. Note tumor cell nests in subcapsular sinus.

296 안긍환 성장구조적특징즉 1) 종양세포가명확히악성종양의양상을보이고, 2) 섬유혈관핵심이없는종양세포의유두상증식및 3) 소강을피복하는종양세포의체모양증식을명확한침윤성소견이없을때암종을진단하는기준으로제안하였다. 많은병리전문의들이이기준을적용하기에이르렀으나지역에따라서는세계보건기구기준을따르는병리전문의도있어서진단기준의난맥상이계속되었다.

즉 1) 악성종양세포가간질내로전형적인침윤성암에서보는것처럼침윤하는즉개개의종양세포, 종양세포무리, 혹은종양샘이불규칙하게간질내로침윤하고빈번히섬유화가수반되는경우와 2) 확장성침윤, 즉종양세포의융합성성장으로종양세포의선, 낭혹은유두상증식이현저히치밀하게나타나증식하는종양선, 낭혹은유두상증 식사이에간질이없거나, 극소량있는경우로그크기가 3 mm 이상이다.

육안적으로평균직경은 19 cm이고흔히다방성이다. 육안적소견만으로점액성낭선종이나암종과구분하기어렵다 (Fig. 10). 현미경적으로점액이충만된낭이나선은장형의비정형적상피로피복되어있고낭내에서는실모양혹은분지하는유두를가지고있다. 상피세포에는항상술잔세포가있고거의대부분의경우은친화성세포와 Paneth 세포가관찰된다.

6 296 안긍환 성장구조적특징즉 1) 종양세포가명확히악성종양의양상을보이고, 2) 섬유혈관핵심이없는종양세포의유두상증식및 3) 소강을피복하는종양세포의체모양증식을명확한침윤성소견이없을때암종을진단하는기준으로제안하였다. 많은병리전문의들이이기준을적용하기에이르렀으나지역에따라서는세계보건기구기준을따르는병리전문의도있어서진단기준의난맥상이계속되었다. Hart-Norris 33 의기준과세계보건기구기준을복합시키고세계보건기구기준을손상하지않는기준은경계영역성종양을비전형적소견만보이는유형과경계영역성종양에상피내암종이있는두가지유형으로나누는것이다. 최근 Scully 등 13 은명확한침윤을다음두가지로나누었다. 즉 1) 악성종양세포가간질내로전형적인침윤성암에서보는것처럼침윤하는즉개개의종양세포, 종양세포무리, 혹은종양샘이불규칙하게간질내로침윤하고빈번히섬유화가수반되는경우와 2) 확장성침윤, 즉종양세포의융합성성장으로종양세포의선, 낭혹은유두상증식이현저히치밀하게나타나증식하는종양선, 낭혹은유두상증 식사이에간질이없거나, 극소량있는경우로그크기가 3 mm 이상이다. 후자는모두양호한경과를밟는점으로보아침윤전암종이아닐까하는추측을낳게한다. 장형점액성경계영역성종양 (Intestinal-type Mucinous Borderline Tumors) 장형점액성경계영역성종양은점액성경계영역성종양의 85% 를차지하며 30세대에서 70세대사이에빈발하여평균연령은 41세였다 % 는제 1기이고 10% 이하가양측성이다. 육안적으로평균직경은 19 cm이고흔히다방성이다. 육안적소견만으로점액성낭선종이나암종과구분하기어렵다 (Fig. 10). 현미경적으로점액이충만된낭이나선은장형의비정형적상피로피복되어있고낭내에서는실모양혹은분지하는유두를가지고있다. 상피세포에는항상술잔세포가있고거의대부분의경우은친화성세포와 Paneth 세포가관찰된다. 구성종양세포는경도내지중등도의이형성을보이고세포분열은드물거나비교적많은세포분열이관찰되기도한다 (Fig. 11). 미세침윤을동반한장형점액성경계영역성종양 Fig. 10. Mucinous borderline tumor of intestinal type. Cysts are filled with mucin. 경계영역성점액성종양의 9% 에미세침윤이나타나며, 12 크기의기준은서두에이미언급한바 3 mm 혹은 5 mm 주장이있으나대개 5 mm 이하에동의하고있다. 9 그침윤양상은고립된세포의덩어리, 투명한공간에둘러쌓인개별세포혹은불규칙한작은선들이부종, 단핵구성염증세포, 섬유모세포로구성된반응성간질에나타나고대개 1 mm 혹은 2 mm 이하이다. 점액내에세포의절편이나타날수있으나이때는터진샘과감별하여야한다 (Fig. 12). Riopel 등 16 은 5 mm 이하의융합성샘증식이나체모양증식도미세침윤으로보아야한다고주장하나이를지지하는논문 Fig. 11. Mucinous cystadenoma of borderline malignancy of intestinal type. Note mild to moderate nuclear atypia and intraluminal projections. Fig. 12. Stromal microinvasion in a borderline mucinous tumor of intestinal type. Small cellular clusters are surrounded by a fibroblastic stromal reaction.

9,13-16 심한세포학적비정형성이없으면서층화되거나복잡한낭내성장양상은경계영역성종양의특징으로생각하여야하고상피내암종으로진단하지말아야한다는것이대부분전문가들의견해였다 9 (Fig. 13, 14). 상피내암진단을하거나의심이되면더많은조직절편을검사하여침윤성암가능성을배제하여야한다.

16 이에대한 Hart 12 의견해는크기만으로비침윤성암종 (intraglandular carcinoma) 과팽창성또는융합성침윤을구분하는것은인위적인구분이고좀더연구가필요하다고주장하고있다. Lee와 Scully 13 의연구에서팽창성침윤을보이는점액성암종으로사망한예는한예도없었다 (Fig. 15, 16).

Marked cellular stratification without severe cellular atypia in a mucinous borderline tumor of intestinal type. This is a feature of mucinous borderline tumor. Fig. 14.

7 경계영역성난소종양 297 은아직나오고있지않다. 점액성경계영역성종양에수반된상피내암종 (Intraepithelial Carcinoma) 전문가들사이에의견의차이가있던상피내암종의진단기준 (moderate to severe vs severe cytological atypia) 은 2003년경계영역성난소종양워크샵에서상피내암종진단에합의된유일한진단기준은심한세포학적비정형성이었다. 9,13-16 심한세포학적비정형성이없으면서층화되거나복잡한낭내성장양상은경계영역성종양의특징으로생각하여야하고상피내암종으로진단하지말아야한다는것이대부분전문가들의견해였다 9 (Fig. 13, 14). 상피내암진단을하거나의심이되면더많은조직절편을검사하여침윤성암가능성을배제하여야한다. 최근에복잡한특히미로모양의성장을보이는악성종양세포 로구성된샘혹은유두가극소량의간질혹은간질없이배열되어그크기가 10 mm 2 혹은직각으로만나는두개의직경이 3 mm를넘을때팽창성 (expansile) 침윤이라명명하자고제창하였고, 13 다른전문가들은융합성 (confluent) 침윤이라부르고직경 5 mm 이상일때적용하자고제안하였다. 16 이에대한 Hart 12 의견해는크기만으로비침윤성암종 (intraglandular carcinoma) 과팽창성또는융합성침윤을구분하는것은인위적인구분이고좀더연구가필요하다고주장하고있다. Lee와 Scully 13 의연구에서팽창성침윤을보이는점액성암종으로사망한예는한예도없었다 (Fig. 15, 16). 자궁경부유사형점액성경계영역성종양 (Endocervical-like Mucinous Borderline Tumors) 자궁경부유사형점액성경계영역성종양은점액성경계영역성종양의 15% 를차지한다. 32 자궁경부유사형점액성경계영역성종양은여러가지면에서장형과달라서특징적으로자궁내막 Fig. 13. Marked cellular stratification without severe cellular atypia in a mucinous borderline tumor of intestinal type. This is a feature of mucinous borderline tumor. Fig. 14. Intraepithelial carcinoma in a mucinous borderline tumor of intestinal type. Note severe cytological atypia. Fig. 15. Expansile invasion in a mucinous carcinoma of intestinal type. Complex pattern of gland and papillae with no or minimal intervening stroma should exceed 10 mm 2 or 3 mm in each of two linear dimension to be diagnosed as mucinous carcinoma. Fig. 16. High power view of expansile invasion in mucinous carcinoma.

증과잘수반되며 ( 동측난소, 20% vs 6%, 부위에관계없이, 30% vs 6%), 가성점액종 (pseudomyxoma) 이수반되지않으며 (0% vs 17%) 크기도작은점 (8 cm vs 19 cm) 등의차이가있다. 32 현미경적으로는장액성유두성경계영역성종양과구조적으로닮은복잡하게생긴유두를가진종양이다.

8 298 안긍환 Fig. 17. Mucinous borderline tumor of endocervical-like(mullerian) type. Note endocervical type epithelial lining with mucin, stratified acidophilic mucin-free cells, and diffuse neuterophilic infiltration. 증과잘수반되며 ( 동측난소, 20% vs 6%, 부위에관계없이, 30% vs 6%), 가성점액종 (pseudomyxoma) 이수반되지않으며 (0% vs 17%) 크기도작은점 (8 cm vs 19 cm) 등의차이가있다. 32 현미경적으로는장액성유두성경계영역성종양과구조적으로닮은복잡하게생긴유두를가진종양이다. 피복하는세포는자궁경부점막과비슷한점액을가진원주세포혹은풍부한호산성의세포질을가진특이한분화양상이없는다면성세포 (indifferent polygonal cells) 로구성되어있다. 핵은경도혹은국소적으로심한이형성을보인다. 그러나간질내침윤은관찰되지않으며핵은층화되어 20개의세포혹은그이상으로층화되기도하고 Rutgers와 Scully 32 의보고에서는 20% 에서점액성종양에서자궁내막증으로이행하고있었다. 그러나장형분화는관찰되지않았다. 특징적으로간질, 종양세포와낭내에미만성으로급성염증세포가관찰되고이런소견은혼합세포형경계영역성종양과매우비슷한소견이다. 예후는매우좋아서 Rutgers와 Scully 32 의증례에서평균 3.7년의추시기간중모두생존하고있었고 2기이상진행된예에서도고악성으로진행되거나재발하지않았다. 그후의보고에서도단 1예의점액성암종으로재발한예를제외하고는자궁경부내막유사형점액성경계영역성종양으로사망한예는없었다 35 (Fig. 17). 복막가성점액종 (pseudomyxoma peritonei) 과수반된장형점액성경계영역성종양 복막가성점액종이있고난소에점액성경계영역성종양이있는경우얼마나많은경우충수돌기의점액성종양이수반되는지확실하지않으며많은경우충수돌기를현미경검사를위해제거하지않았다. 난소와충수돌기에점액성종양이있는경우종양기원에대해서는난소기원, 충수돌기기원, 난소 충수돌기각각독립적기원설등그동안수많은논의가있었으나, 년.. Fig. 18. Ovarian mucinous tumor associated with pseudomyxoma peritonei. A ruptured low-grade appendiceal mucinous tumor was identified. 경계영역성난소종양워크샵에서복막가성점액종과수반된난소의점액성종양은거의변함없이위장관특히충수돌기기원이며명확히전이성종양으로분류하여야한다고의견의일치를보았다. 9 동시에임상의사에게혼동을주지않기위해난소종양분류와같은용어는피해야한다. 동결절편진단으로위장관특히충수돌기기원이의심되는증례가있는경우에는외과의사에게충수돌기절제를권유하고절제된충수돌기는연속절제하여전체검체를현미경적으로검사하여야한다 (Fig. 18). 결 난소의경계영역성종양은비정형적증식성병변으로서핵의비정형성이나유사분열수가양성선종과낭선암종의중간에해당되는비침윤성종양이다. 난소의경계영역성종양은세계보건기구분류에도포함되어있었으나그동안이종양의명칭및진단기준과관련하여많은논쟁이있었다. 이번논의는여러가지상피유형의경계영역성난소종양중비교적많은지견이알려진장액성및점액성경계영역성종양에만국한하였다. 장액성경계영역성종양과관련하여서는난소이외부위의다발성발생, 미세침윤병소의진단기준, 미세유두형변형및이식물특히침윤성이식물의진단기준에관하여논의하였다. 한때미세유두형증식을보이는장액성종양을간질침윤이없이도미세유두성장액성암종이라명명하자는주장이있었으나장액성경계영역성종양의미세유두형변형으로용어의합의에이르렀다. 침윤성이식물의진단기준에관한논란은정상조직의침윤이진단기준이되고예후와관련이있음이확인되었다. 점액성경계영역성종양과관련하여서는상피내암의진단기준으로심한세포학적이형성이합의에이르렀고가성점액종과수반된난소종양은거의대부분위장관특히충수돌기기원종양이라는합의에도달하였다. 한편과거점액성암종진단기준으 론

9 경계영역성난소종양 299 로이용되던 4층이상의세포중층화및복잡한낭내증식은심한세포학적이형성이없는한점액성경계영역성종양소견이다. 종양세포의침윤과관련하여미세침윤, 확장성침윤및침윤성침윤의감별및진단기준에관하여논의하였다. 감사의글원고정리에도움을준서유경님께감사를드립니다. 참고문헌 1. Pickel H, Tamussino K. History of gynecological pathology. XIV. Hermann Joannes Pfannenstiel. Int J Gynecol Pathol 2003; 22: Taylor Jr HC. Malignant and semi-malignant tumors of the ovary. Surg Gynecol Obstet 1929; 48: Munnell EW, Taylor HC. Ovarian carcinoma: a review of 200 primary and 51 secondary cases. Am J Obstet Gynecol 1949; 58: International Federation of Gynecology and Obstetrics. Classifications and staging of malignant tumors in the female pelvis. Acta Obstet Gynecol Scand 1971; 50: Santesson L, Kottmeier HL. General classification of ovarian tumors, in Gentil F, Junqueira AC (eds). Ovarian Cancer. New York, Springer- Verlag, 1968; Serov SF, Scully RE, Sobin LH. International Histologic Classification of Tumors. No. 9. Histological Typing of Ovarian Tumors. World Heath Organization : Geneva, Russell P, Merkur H. Proliferating ovarian epithelial tumors: A clinico-pathological analysis of 144 cases. Aust NZ J Obstet Gynecol 1979; 19: Seidman JD, Kurman RJ. Ovarian Serous Borderline Tumors: A critical review of the literature with emphasis on prognostic indicators. Human Pathol 2000; 31: Silverberg SG, Bell MA, Kurman RJ, et al. Borderline ovarian tumors: Key points and Workshop Summary. Human Pathol 2004; 35: Seidman JD, Soslow RA, Vang R, et al. Borderline Ovarian Tumors: Diverse Contemporary View Points on Terminology and Diagnostic Criteria with Illustrative Images. Human Pathol 2004; 35: Guerrieri C, Hogberg T, Wingren S, Fristedt S, Simonsen E, Boeryd B. Mucinous borderline and malignant tumors of the ovary. A clinicopathologic and DNA ploidy study of 92 cases. Cancer 1994; 74: Hart WR. Borderline epithelial tumors of the ovary. Mod Pathol 2005; 18: S Lee K, Scully RE. Mucinous tumors of the ovary. A clinicopathologic study of 196 borderline tumors (of intestinal type) and carcinomas, including an evalvation of 11 cases with pseudomyxoma peritonei. Am J Surg Pathol 2000; 24: Rodriguez IM, Prat J. Mucinous tumors of the ovary: a clinicopathologic analysis of 75 borderline tumors (of intestinal type) and carcinoma. Am J Surg Pathol 2002; 26: Hoerl HD, Hart WR. Primary ovarian mucinous cystadenocarcinomas: a clinicopathologic study of 49 cases with long-term follow-up. Am J Surg Pathol 1998; 22: Riopel MA, Ronnet BM, Kurman RJ. Evaluation of diagnostic criteria and behavior of ovarian intestinal type mucinous tumors: atypical proliferative (borderline) tumors and intraepithelial, microinvasive, invasive, and metastatic carcinomas. Am J Surg Pathol 1999; 23: Prat J, De Nictolis M. Serous borderline tumors of the ovary: A longterm follow-up study of 137 cases, including 18 with a micropapillary pattern and 20 with microinvasion. Am J Surg Pathol 2002; 26: Shappell H, Riopel MA, Smith-Sehdev AE, Ronnett BM, Kurman RJ. Diagnostic criteria and behavior of ovarian seromucinous (endocervical-type mucinous and mixed cell-type) tumors: Atypical proliferative (borderline) tumors and intraepithelial, microinvasive, and invasive carcinomas. Am J Surg Pathol 2002; 26: Tavassoli FA. Serous tumor of low malignant potential with early stromal invasion (serous LMP with microinvasion). Mod Pathol 1990; 1: Bell DA, Scully RE. Ovarian serous borderline tumors with stromal microinvasion: A report of 21 cases. Human Pathol 1988; 21: Buttin BM, Herzog TJ, Powell MA, et al. Epithelial ovarian tumors of low malignant potential: The role of microinvasion. Obstet Gynecol 2002; 99: Nayar R, Siriaunkgul S, Robbins KM, et al. Microinvasion in low malignant potential. Human Pathol 1996; 27: Scully RE, Young RH, Clement PB. Tumors of the Ovary, Maldeveloped Gonads, Fallopian Tube, and Broad Ligament. Atlas of Tumor Pathology, 3rd Ser. Flrmed Institute of Pathology: Wash.ngton, DC, 1998 pp 안긍환. 난소종양의병리학적연구. 서울의대잡지. 1982; 23: Petterson F. Annual report of the results of treatment in gynecological cancer. Stockholm, International Federation of Gynecology and Obstetrics, McKinney JK, Gilks CB, Longacre TA. Classification of extra-ovarian implants associated with ovarian Serous Tumors of Low Malignant Potential (S-LMP): Clinicopathologic Study of 181 cases. Mod Pathol 2005; 18: 195A. 27. Bell DA, Weinstock MA, Scully RE. Peritoneal implants of ovarian

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Very low-risk Low-risk Intermediate-risk High-risk Appendiceal mucinous tumours Mucinous adenoma Mucinou

Very low-risk Low-risk Intermediate-risk High-risk Appendiceal mucinous tumours Mucinous adenoma Mucinou I. Workshop 결과에대한설문조사결과 A. 종양의행태 (behavior) 코드부여에이견이있는소화기계암에대한설문조사결과 Organ or Subject Stomach Colon Diagnosis 응답자수 ( 총 240 명 ) Low grade adenoma/dysplasia 230 10 0 1 2 3 6 무응답 High grade adenoma/dysplasia