DOI: 10.4046/trd.2009.66.6.457 ISSN: 1738-3536(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2009;66:457-462 CopyrightC2009. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights reserved. 역설적반응에의하여동시에결핵성뇌농양및결핵성복막염이발생한증례 1 예 서울적십자병원내과안태홍, 박민범, 이기조, 정은호, 김진우, 서상렬, 강석우, 김은나, 한윤주, 조삼권 Case Report A Case Report of Tuberculous Brain Abscess and Tuberculous Peritonitis Developing Due to Paradoxical Reactions Tae Hong Ahn, M.D., Min Bum Park, M.D., Key Jo Lee, M.D., Eun Ho Jung, M.D., Jin Woo Kim, M.D., Sang Yeol Suh, M.D., Seok Woo Kang, M.D., Eun Na Kim, M.D., Yoon Ju Han, M.D., Sam Kwon Cho, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul Red Cross Hospital, Seoul, Korea While receiving appropriate treatment, patients with tuberculosis occasionally have unusual, paradoxical reactions, with transient worsening of lesions or the development of new lesions. This report is a case of tuberculosis brain abscess and tuberculosis peritonitis with intra-abdominal abscess that developed during appropriate anti-tuberculosis chemotherapy. A 45-year-old male patient had been diagnosed as with all-drug susceptible pulmonary tuberculosis with pleurisy. Subsequently, the patient underwent standard treatment with anti-tuberculosis therapy; the pulmonary lesions improved. Three months after initial treatment, the patient developed brain abscesses and peritonitis. With the addition of corticosteroid treatment, the patient s neurologic symptoms were relieved. Exploratory laparotomy with surgical drainage was performed and a diagnosis of tuberculosis peritonitis was confirmed on biopsy. Anti-tuberculosis therapy was continued for 19 months, the patient improved eventually without further complications, although the therapeutic regimen had not been altered. In this case, the paradoxical response to treatment may have been involved in the pathogenesis of disease. Key Words: Paradoxical response, Tuberculosis brain abscess, Tuberculosis peritonitis 서 결핵환자에서적절한항결핵제화학요법치료를시행하고있는도중결핵이외의다른이차적감염소견이없고약제내성균에의한감염등의치료실패의다른설명가능한이유없이치료시작당시의병변이악화되거나새로운병변이생기는현상을역설적반응 (paradoxical response) 이라한다 1-3. 이는항결핵제치료에의한결핵균의사멸과이에따른 Address for correspondence: Sam Kwon Cho, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul Red Cross Hospital, 164, Pyeong-dong, Jongno-gu, Seoul 110-747, Korea Phone: 82-2-2002-8344, Fax: 82-2-2002-8347 E-mail: sam57993@hanmail.net Received: May. 12, 2009 Accepted: Jun. 17, 2009 론 부산물에대한항진된면역반응으로받아들여지고있으나정확한기전은아직확실히규명되지않았다. 역설적반응은결핵환자의약 6 36% 빈도로드물지않게보고되고있고 1,4-7, 항결핵제치료시작 2주이후부터 12주사이에주로발생하며 1,4,6, 모든결핵성질환에서발생가능하나결핵성림프절염, 결핵성흉막염, 중추신경계결핵등의폐외결핵에서더자주관찰되고 1,4, 발생부위별로는중추신경계, 호흡기계발현, 피부및연부조직, 림프절, 복부순으로빈도가높다고한다 1. 그중중추신경계침범은뇌막염이나결핵종이많고 1, 뇌내결핵종중결핵성뇌농양은매우드물다. 한편매우드문예로서역설적반응이한환자에서두번이상발생하는경우가있지만 1,8,9, 해부학적으로결핵원발부위이외의다른두장기에서의발현으로나타난예에대하여서는아직보고된바가없다. 457
TH Ahn et al: Paradoxical developing tuberculous brain abscess and peritonitis 본 저자들은 감수성 있는 항결핵제를 3개월째 복용중인 환자에서 역설적 반응으로 뇌내 농양이 발생하여 항결핵제 및 스테로이드 투여를 통해 신경학적 증상 호전된 후 2주 후에 두 번째 역설적 반응으로 결핵성 복막염이 병발한 1 예를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다. 증 례 환 자: 45세, 46 kg, 남자 주 소: 우반신 운동저하, 구음장애 현병력: 환자는 폐결핵 및 결핵성 흉막염 진단 하에 13 주째 항결핵제 복용중인 자였으며 내원 1달 전부터 진행 된 우반신 운동저하, 구음장애, 두통 등을 주소로 내원하 였다. 과거력: 본 환자 과거 결핵 병력은 없었고, 2년 전 당뇨 진단 받았으며, 3개월 전 객담 항산균 검사상 양성 및 흉 수 검사상 림프구 우세성 삼출액 소견과 흉수 adenosine deamianse (ADA) 159 IU/L 소견 보여 폐결핵 및 결핵성 흉막염 진단 받고 항결핵제 복용중이었다. 결핵 진단 당 3 시 혈중 백혈구 수는 12,400/mm (segmented neutrophil 99%, lymphocyte 1%)이었다. 첫 2개월간의 항결핵제로 는 isoniazid 400 mg, ethambutol 1,200 mg, rifampin 600 mg, pyrazinamide 1,500 mg을 사용하였으며 이후 3개월 째부터 isoniazid 400 mg, ethambutol 800 mg, rifampin 600 mg로 꾸준히 복용 중이었다. 대한 결핵 협회 결핵 연구원에서 시행한 결핵균 약제 감수성 검사에서 복용 중 인 약제들은 모두 감수성이 있는 약제였다. 가족력: 특이 사항 없었다. Figure 1. (A) Chest X-ray at antituberculous chemotherapy initiation. Marked left pleural effusion was found. Loculated effusion on right upper lobe also noted. (B) Chest X-ray at 3 months after antituberculous chemotherapy. Left pleural effusion completely resolved. Loculated effusion on right upper lobe also disappeared. Figure 2. (A) T1 enhance axial image of brain MR on admission day. Thick ring enhanced cystic lesion on left sylvian fissure area was detected. (B) T2 enhance coronal image of brain MR on admission day. Marked periregional edema with midline shifting also detected. 458
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 6, Jun. 2009 진찰 소견: 내원 시 이학적 검사상 활력 징후는 안정적 이었으며 흉부 청진 상 이상은 없었다. 의식은 명료하였 으나 구음장애와 우측안면 경련소견 있었고, 신경학적 검 사상 감각 이상은 없었으나 우측 상지 근육 운동력(muscle moter power) 3등급, 우측 하지 근육운동력 4등급의 운동 저하가 관찰되었다. 검사 소견: 혈액 검사에서 aspartate aminotransferase (AST) 54 U/L, 혈당 178 mg/dl 외에 특이할만한 이상 소 견은 없었으며 인간면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus) 항체 검사도 음성 소견 보였다. 방사선 소견: 단순 흉부 방사선 소견상 진단 당시 사진 과 비교하여 볼 때 결핵성 흉막염은 호전된 소견을 보였으 나(Figure 1), 입원 당시 시행한 뇌 자기 공명 촬영의 T1 강조 영상에서 환상의 조영 증강(ring enhancement)을 보 Figure 3. Contrast-enhanced abdomen computed tomography at admission 11 days later. Intra abdominal fluid collection with irregular peritoneal line was noted. Figure 4. Contrast-enhanced brain computed tomography (CT) scanning of patient. (A) Brain CT at 9 months after treatment. Thin-walled low attenuation area on left temporoparietal lobe lesion was shown. Marked perilesional edema and midline shifting also noted. Newly developed lesion was not seen. (B) Brain CT at 13 months after treatment. Left temporoparietal abscess was mild decreased. Perilesional edema much decreased. (C) Brain CT at 17 months after treatment. Left temporoparietal abscess was considerably decreased. (D) Brain CT at 23 months after treatment. Abscess size and edema more decreased. (E) Brain CT at 32 months after treatment. Abscess size and edema much improved. 459
TH Ahn et al: Paradoxical developing tuberculous brain abscess and peritonitis 이는낭성종괴가좌측두정엽-측두엽부위에서관찰되었으며 (Figure 2A) T2 강조영상에서병변주위의심한뇌내부종이중심선이동 (midline shifting) 등을동반하며관찰되었다 (Figure 2B). 치료및임상경과 : 환자의임상및방사선학적소견을종합할때결핵성뇌농양가능성이높다고판단되었고감별진단과확진및치료위해뇌정위술로배농을시행할것을권유하였으나환자가강력히거부하여시행하지못하였다. 환자입원하여항결핵제치료를지속하면서부신피질호르몬 dexamethasone 10 mg을추가하였으며, 투약일주일경부터신경학적증상은호전되었다. 스테로이드는 10 mg을 1주동안사용후각각 1주마다 7.5 mg, 5 mg으로감량하였고총 3주동안주사한후투여중지하였다. 그러나본환자입원 11일째갑자기고열발생하며심한복통호소하였고이학적검사상반발통이있어시행한복부초음파검사및복부전산화단층촬영상결핵성복막염과복강내농양의심소견보였으며 (Figure 3), 진단적개복술및외과적배액술을시행하였고생검을통해급성화농성염증과만성육아종성병변및농양확인을통해결핵성복막염및복강내결핵성농양 (tuberculous peritonitis with intraabdominal abscess) 으로확진되었다. 생검조직의항산균검사및결핵균배양검사는음성소견을보였다. 환자의복부증상은배액술시행및지속적인항결핵제복용으로호전되었고, 이후항결핵제치료및보존적요법을 19개월간지속하였으며현재신경학적후유증없이외래추적관찰중이다. 뇌농양발견 9개월후시행한뇌전산화단층촬영상뇌농양크기는큰변화없으나주위부종감소되었고, 새로발생한병변은보이지않았다 (Figure 4A). 추적관찰한뇌전산화단층촬영상뇌농양크기및부종호전되었다 (Figure 4B, C). 또한항결핵제치료종료후에도뇌병변이지속적으로호전되었다 (Figure 4D, E) 고찰감수성있는항결핵제를복용중인결핵환자에서치료도중예상치못한경과를보이거나새로운병변이나타나는경우가있다. 불규칙한항결핵제복용이나약제내성결핵균혹은비결핵항산균등으로인한치료실패와감별이요구되지만 10, 일시적인역설적반응으로인한경우도종종있어진단과치료에어려움을겪게된다. 아직까지정확히규명되진않았으나, 역설적반응의발생원인은항결핵제투여로인해결핵때문에억제되었던 숙주의면역력이점차회복되고결핵균사멸시결핵균세포벽이분해되면서유리된항원에대한숙주의과민반응이생겨새로운병변이나타나거나기존의병변이더악화되는일종의세포매개성반응으로받아들여지고있다 11,12. 이는역설적으로병변이악화된부위의마이코박테리움의배양검사양성률이낮은것과스테로이드사용으로의미있는호전을보이는것등으로면역학적인반응임을뒷받침한다 2. Cheng 등 1 의연구에서역설적반응은드물지않게나타나며결핵감염원발부위의악화가 74.6%, 타부위에서의악화 25.4% 보다많다고보고하였으며, 치료 2 12주사이에주로발생한다고보고하였다. 그리고 Blumberg 등 12 은발현시기가 3개월이내는역설적반응을 4개월이후는치료실패나다재내성결핵의가능성을고려해야한다고하였으며, 역설적반응의위험인자는폐외결핵과진단시혈중림프구수치가역설반응이없는군에비해낮은것이라고보고하였고 1,13, Kim 등 6 은항결핵제를사용하기전의초기백혈구수도위험예측인자로제안하였다. 본증례의경우발현시기는항결핵제를복용하고 3개월이지난시기였으며폐외결핵이동반된환자였다. 또한결핵진단당시백혈구수가높았으며, 혈중림프구수치는정상범위였으므로위의연구들의결과에잘부합하는수치들을보였다. 중추신경계발현결핵종중결핵성뇌농양은매우드물었고, 역설적반응에의한새로운뇌농양발생은아직보고된적이없다. 본증례에서는결핵치료시작시뇌촬영을시행하지않아서이미작은뇌농양이함께있었으나증상이경미하여이를진단하지못하였다가기존의뇌농양이악화되었을가능성을배제할수없다고생각되지만뇌농양발견후이에대해스테로이드를추가로사용하면서증상이호전되었고약제변경없이항결핵제를지속하여사용함으로써궁극적으로병변의호전을확인할수있었다. 결핵성뇌농양은임상적으로비특이적증상을보이며, 방사선학적으로전이성뇌농양, 세균성뇌농양, 원발성뇌종양등과감별에어려움이있다. 결핵성뇌농양은매우드문질환이어서치료에대한경험이부족한실정이고병소적출술및장기간의항결핵화학요법의병행이치료원칙이나위치및개수등에따라수술이어려울수도있다. 또한결핵성뇌농양의치료를위해항결핵제를뇌내에직접주입하는방법도시도된적이있으나카테터를따라서뇌농양이뇌내에퍼질수도 460
Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 66. No. 6, Jun. 2009 있다는보고도있다 14. 결핵성뇌농양의경우세가지, 즉, 육안적으로농양형성을확인하고, 농양에서염증세포의존재를확인하고, 마지막으로농양에서결핵균의검출되어야확진이가능하지만, 본증례는환자의강력한거부로인해뇌병변의배농및적출술을시행하지못한점에한계가있다. 하지만폐결핵및결핵성흉막염이증명되었고방사선학적농양형성소견등을종합해볼때결핵성뇌농양이강력히의심되었고이병변은항결핵제와스테로이드사용으로호전됨으로서역설적반응에의한결핵성뇌농양이었음을반증한다고볼수있다. 한편복부결핵은폐결핵에비해드물지만후천성면역결핍증이나정맥주사의남용, 당뇨, 스테로이드치료나악성종양등면역저하상태의환자에서호발한다고알려져있다. 우리나라의경우면역저하소견이없이또는폐결핵이없이복부결핵으로처음발현하는경우도많다고한다 8. Ha 등 8 은복부결핵은장간막림프절의파열을통한복강내감염, 혹은미만성속립성결핵의혈행성파종과그의만기발현등에의해발생한다고알려져있으나복강내결핵성농양으로처음발현하는경우도상당수있다고하며결핵성농양의경우결핵성장간막림프절염또는결핵성복막염에서보이는대망의결절, 다량의복수등의소견을보이지않고농양단일의소견만으로나타나는경우가있어결핵의진단이쉽지않아불필요한경피적배액술과같은중재적시술이나수술을하는경우가많다고하였다. 본증례환자의경우에서도수술을시행하였던예이며, 본환자의경우기저질환으로당뇨가있었다. 중추신경계결핵에사용하는스테로이드용량과기간이정립되지는않았지만대한결핵및호흡기학회의결핵진료지침에따르면결핵성뇌수막염의모든환자에서 dexamethasone 을병용투여하며초기치료 3 주간 25 kg 이상의소아및성인에서는매일 dexamethasone 12 mg을투여하고이후 3주간감량한다고되어있다. 본증례환자에서는스테로이드 10 mg 사용으로치료지침용량보다는적게투여되었지만중추신경계결핵의증상에대한적절한효과는얻을수있었다. 하지만적은용량사용및스테로이드감량투여로인해역설적반응이오히려증가하여결핵성복막염및복강내결핵성농양발병에일정부분기여하였을가능성도배제할수없다고생각된다. 요 역설적반응은감수성있는항결핵제를복용중인결핵환자에서치료시작당시의병변이악화되거나새로운병변이생기는현상이고이는치료실패와감별을요한다. 일반적으로역설적반응은기존항결핵치료로좋은결과를보이므로, 이러한임상경과를잘이해함으로써불필요한검사나치료약제변경등을하지않고적절히치료할수있게될것이다. 저자들은적절한항결핵제치료중에도역설적반응으로결핵성뇌농양, 결핵성복막염이연속적으로병발한환자 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 참고문헌 1. Cheng VC, Ho PL, Lee RA, Chan KS, Chan KK, Woo PC, et al. Clinical spectrum of paradoxical deterioration during antituberculosis therapy in non-hiv-infected patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002;21:803-9. 2. Hung SC, Chang SC. New pulmonary lesions during therapy for extrapulmonary tuberculosis. Chest 1999; 116:1794-7. 3. Onal IK, Bayraktar Y, Unal S. Paradoxical deterioration during the course of antituberculous treatment. J Natl Med Assoc 2006;98:954-5. 4. Al-Majed SA. Study of paradoxical response to chemotherapy in tuberculous pleural effusion. Respir Med 1996;90:211-4. 5. Campbell IA, Dyson AJ. Lymph node tuberculosis: a comparison of various methods of treatment. Tubercle 1977;58:171-9. 6. Kim SH, Chung HY, Lee GD, Shin MG, Jung TS, Jin BC, et al. Clinical characteristics of paradoxical response to chemotherapy in pulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis 2002;53:27-35. 7. Narita M, Ashkin D, Hollender ES, Pitchenik AE. Paradoxical worsening of tuberculosis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:157-61. 8. Ha CY, Kim JY, Kim GC, Ryeom HK, Kim HJ, Lee HJ, et al. An intraperitoneal tuberculous abscess: computed tomography (CT) findings and clinical course. Korean J Med 2008;74:243-9. 9. Afghani B, Lieberman JM. Paradoxical enlargement or development of intracranial tuberculomas during therapy: case report and review. Clin Infect Dis 1994;19: 461
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