http://dx.doi.org/10.5124/jkma.2013.56.3.231 pissn: 1975-8456 eissn: 2093-5951 http://jkma.org Pharmacotherapeutics 최용성 1 박용민 2 나영호 1 최선희 1* 1 경희대학교의과대학소아과학교실, 2 건국대학교의학전문대학원소아과학교실 An overview and considerations in prescribing H 1 -antihistamine Yong Sung Choi, MD 1 Yong Mean Park, MD 2 Yeong Ho Rha, MD 1 Sun Hee Choi, MD 1* Department of Pediatrics, 1 Kyung Hee University School of Medicine, 2 Konkuk University School of Medicine, Seoul, Korea *Corresponding author: Sun Hee Choi, E-mail: chsh0414@naver.com Received January 3, 2013 Accepted January 17, 2013 -antihistamines have been prescribed widely for the treatment of allergic diseases, such H1 as rhinitis, atopic dermatitis, and urticaria besides common colds since the 1940s. H 1 -antihistamines are classified by chemical structures (akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, and phenothiazine) or functionally by permeability through blood brain barrier (first or second generation). The first generation antihistamines have been prescribed up to now with several adverse effects such as central nervous system dysfunction, anticholinergic and antiserotonic action and cardiotoxicity with overdose. Hence second generation antihistamines are recommended for the treatment of allergic rhinitis and urticaria. Physicians should consider concomitant diseases or medications when prescribing first generation antihistamines. Keywords: Antihistamine; First generatione; Second generation; Adverse effects 서 론 항히스타민제는임상진료에서알레르기비염, 아토피피부염, 두드러기등의알레르기질환뿐만이아니라상기 도염의증상에대해서광범위하게사용되고있다. 현재전세 계적으로 40 종이상의항히스타민제가사용되고있으며 1940 년대이후에도입되기시작한 1 세대 H 1 - 항히스타민제 와 1980 년대새로개발된 2 세대 H 1 - 항히스타민제가함께사 용되고있다. 2 세대 H 1 - 항히스타민제는많은연구들에의해 약물동력학 (pharmacodynamic-kinetic) 이자세하게밝혀 졌으나, 1세대 H 1 -항히스타민제는 50여년이상의매우긴역사를가졌음에도약물동력학연구가많지않다. H 1 -항히스타민제는 1940년대부터임상진료에서사용되어왔으며 1950년대에는이들의항알레르기특성이밝혀져알레르기질환의치료제로도입되었다. 1990년대이후에는 H 1 이외에 H 2, H 3, H 4 의히스타민수용체가발견되었고또한기존의히스타민수용체의개념에변화가있었다 [1,2]. 본글에서는히스타민수용체에대한새로운개념을소개하고, H 1 -항히스타민제의작용기전에대한이해를통하여항히스타민제의효과적이고안전한처방에도움을제공하고자한다. c Korean Medical Association This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons. org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 대한의사협회지 231
Choi YS et al. Table 1. Characteristics of the histamine receptors Characteristics H1-receptor H2-receptor H3-receptor H4-receptor Receptor described, human gene cloned (yr) Chromosomal locations in humans Receptor expression Inverse agonist for clinical use Histamine function 1966, 1993 1972,1991 1983,1999 1994,2000 3p25, 3p14-21 3q35.3 20q13.3 18q11.2 Widespread, including neurons, smooth muscle, epithelium, endothelium, neutrophil, eosinophil, monocyte, dendritic cell, Tcell, Bcell, hepatocyte, chondrocyte >40, including diphenhydramine, cetrizine, desloratadine, fexofenadine, etc. Pruritus, vasodilation, vascular permeability, bronchoconstriction, stimulation of airway vagal afferent nerve Widespread, including gastric mucosa parietal cell, smooth muscle, heart cell, epithelium, endothelium, neutrophil, eosinophil, monocyte, dendritic cell, Tcell, Bcell, hepatocyte, chondrocyte Cimetidine,famotidine, nizatidine, and ranitidine Increased gastric secretion, vascular permeability, bronchodilation, mucus production of airway High expression of histaminergic neurons, low expression elsewhere None to date Prevent excessive bronchoconstriction, mediate pruritus (non-mast cell involvement) High expression of bone marrow and peripheral hematopoietic cell, low expression elsewhere None to date Differentiation of myeloblast and promyelocyte Modified from Simons FE, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1139.e4-1150.e4, with permission from Elsevier [1]. 히스타민, 히스타민수용체, 그리고히스타민의인체내작용 히스타민은인체에기본구성성분으로낮은분자량을가 지며히스티딘디카복실라제 (histidine decarboxylase) 에 의해생성된다. 히스티딘디카복실라제는주로중추신경계, 위점막의벽세포 (parietal cell), 비만세포, 호염구등전신에 분포한다. 혈소판, 임파구, 호중구등의면역세포도히스타민 을생산하고분비하나, 세포내에서생산하여저장할수있는 세포는단지호염구와비만세포뿐이다. 세포외로분비된히 스타민은대부분히스타민 N- 메틸트렌스퍼라제 (histamine N-methyltransferase) 과모노아민옥시다제 (monoamine oxidase) 에의해대사되어소변으로배출된다. 히스타민은 세포증식, 분화와혈구생성, 염증반응, 조직재생과신경 전달등에관여한다 [3]. 히스타민은조직에서 H 1, H 2, H 3, H 4 의 4 가지수용체를통 하여작용을나타낸다. 혈관확장, 혈관의투과성증가는 H 1 -, H 2 -수용체를통하여나타나고, 피부신경의자극에의한소양증및기관지평활근의수축은 H 1 -수용체를통하여나타나며, 위산증가는주로 H 2 -수용체를통하여작용을나타낸다. H 3 -수용체는신경전달물질의분비조절에관여하며 H 4 -수용체는염증반응및골수모세포등의분화에관여하는것으로알려져있다. 현재 H 1 -, H 2 -수용체억제제만이임상적으로이용할수있다. 히스타민수용체는복잡한구조형태이며 4개의아형모두 G단백연결수용체 (G-protein coupled receptor, GPCR) 에속한다. 세포의분화단계나미세환경변화에의해히스타민수용체의발현이달라지면서히스타민의기능이달라지게된다 (Table 1). G q/11 -coupled H 1 -수용체의활성화는포스포리파아제 C (phospholipase C) 를통해 inositol-1,4,5-triphosphate, diacylglycerol을형성하고세포내칼슘을증가시킨다. 다른작용기전으로는 PL-D 와 PL-A2, NF- KB 등을활성화시키는것으로알려져있다. H 1 - 항히스타민제는혈관이나신경세포등에있는 H 1 -수용체에대한히스타민의작용을억제하여항알레르기염증효과를보이기도하지만세포내의칼슘의증가를통한 NF- KB를활 232
An overview and considerations in prescribing H 1 -antihistamine 약물요법 Antigen Direct effects lge Mast cell releasing histamine H1-receptor Vascular permeability Vasodilation Sensory nerve stimulation (itch) 성화로항원전달 (antigen presentation), 염증성사이토카 인, 세포접합물질 (cell adhesion molecule), 화학주성을 감소시켜서알레르기염증반응의저하를유도하는것으로 알려져있다 [4,5] (Figure 1). 히스타민수용체를포함하는 GPCR 의기본적인개념에 변화가있었다. 수용체와결합하여작용을억제한다는길항 제의개념에서 기본구성 GPCR 과의역작용성 (constitutive GPCR 과 inverse agonism) 의개념으로바뀌었다. 이는체 내에서수용체가활성화와비활성화의두상태로존재하면 서평형을이루는데이들의상태변화가전체적인 GPCR 의 활성도에영향을미친다는것이다. 즉, 어떤작용체가활성 화상태의수용체에결합한다면이는전체적인활성화상태 로진행하고, 반면에비활성화상태의수용체에대하여우선 적으로결합한다면정반대의반응이나타나는것이다. 따라 서역작용제나작용제의성격에따라서결과적인반응의정 도가달라지게된다. 변화된개념에근거하면 H 1 - 항히스타 민제는 H 1 - 수용체의역작용제로서 H 1 - 수용체비활성화구 조 (inactive confirmation) 와결합하고안정화시켜수용체 를비활성화상태의평형상태를유도하게된다 [1,2,4]. H 1 - 수용체는 IL-3, IL-4, 히스타민등에의해그발현이증 NF-κB- and calcium ion channel-modulated anti-allergic effects H1-receptor H1-antihistamine (inverse aganist) Gγβ Gα Gαq GTP DAG GDP Cyloplasm Figure 1. Anti-inflammatory effect of H 1 -antihistamine. H 1 -antihistamines directly inhibit the action of histamine through H 1 -receptors on neuron and small vessels. Furthermore, they show anti-inflammatory effects through NF-κB and calcuim ion channels (From Simons FE, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1139.e4-1150.e4, with permission from Elsevier) [1]. DAG, 1,2-diacylglycerol; ER, endoplasmic reticulum; GDP, guanosine diphosphate; DTP, guamosine triphosphate; IP3, inositol 1,4,5-triphosphate; PIP2, phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate; PKC beta, protein kinase C beta; PLC beta, phospholipate C beta. PKCβ PLCβ Nuclues Antigen NF-κB presentation Expression of pro-inflammatory cytokines, cell adhesion molecules, chemotactic factor 가하며기도와혈관의평 활근을수축시킨다. 또한 혈관내피세포투과성의 증가시키고 prostacyclin, platelet activating factor, nitric oxide 등의 증가를초래한다. 알레르 기비염이나아나필락시 스에서보이는제 1 형과 민반응은 H 1 - 수용체의 활성화에의한전형적인 반응이다 [1, 5, 6]. 히스타민을생산하는 신경세포들은주로 tube- romammillary 핵체에 있으며이들의활성화는 대뇌, 소뇌, 뇌하수체등의 H 1 - 수용체를활성화시킨다. 활성 화된 H 1 - 수용체는수면주기의각성과인지작용, 기억능력, 수분조절, 식욕억제, 체온조절과심혈관계조절, 스트레스에 의한 ACTH 분비등을매개한다. 중추신경계에서아민계열 신경전달물질 (neurotransmitter amine) 은단독으로작용하 기보다는통합 - 복합적인작용으로나타난다. 항히스타민은 무스카린 (muscarin 수용체, M 3 ) 에결합하여길항제로작용 하여항콜린작용을한다. 또한 1 세대항히스타민제는항세로 토닌과항아드레너직작용등의부가적인신경반응을나타낸 다 [5,7]. PIP2 Ca ++ IP3 Calcium ion channel Calcium ion channel Ca ++ Mediator release Mast cell stabilization ER 항히스타민제의효과는항히스타민과결합한히스타민수 용체의정도에따라결정되며이들의결합은수용체주위의히 스타민과항히스타민제의상대적농도에의하여좌우된다. 혈 중또는피부조직의항히스타민제농도는팽진등의반응과는 상관관계를보이지만중추신경계반응과의관련성은낮다 [7]. 항히스타민분류와국내사용항히스타민제의종류 H 1 - 항히스타민제는화학구조와기능에따라분류한다. 대한의사협회지 233
Choi YS et al. Table 2. Chemical and funcational classification of H 1 -antihistamine nate, mequitazine 등이있고 2세대 Chemical class Functional Class 항히스타민제와는달리주사제로도사 First generation Second generation 용가능한몇몇약제들이있다. 1세대 Alkylamines Bromphenyramine, chlorpheniramine IS a), dimethindene, pheniramine a), triprolidine a) Acrivastine 항히스타민제도 2세대항히스타민제처럼빨리흡수되고작용도빠르다. 그러나약효지속시간이짧아서여러번 Piperazines Buclizine, cyclizine, hydroxyzine a), Cetirizine a), levocetirizine a) meclizine, oxatomide. 투여를해야하는반면, 졸음이나기억 Piperidines Azatadine, cyproheptadine, Astemizole, bepotastine a), 력저하등의중추신경계에대한작용 levocabastine NT & OT a), loratadine a), mizolastine a), olopatadine OTa), rupatadine, diphenylpyraline bilastine, desloratadine a), (piprinhydrinate) IS a) OT a), ketotifen ebastine a), fexofenadine a), 은지속되는경향이있다 [3]. 2세대항히스타민제는혈액뇌장벽을투과하는특성이매우낮거나없어진 Ethanolamines terfenadine 정작용이매우낮으며대부분이 1세대 Carbinoxamine a), clemastine a), dimenhydrinate a), 와관련이있는물질이다. Acrivastine diphenylhydramine, doxylamine a), phenyltoloxamine 과 cetirizine은각각 triprolidine과 Ethylenediamines Antazoline OTa), pyrilamine, tripelennamine hydroxyzine의대사물이다. Levocetirizine은 cetirizine의광학이성체 Phenothiazines Methdilazine, promethazine, mequitazine a) (enantiomer) 이며, desloratadine과 Others Doxepine STa) Azelastine OT a), emedastine OT a), epinastine OTa) fexofenadine은각각 loratadine과 terfenadine의대사물이다. 대부분의 Modified from Simons FE, et al. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1139.e4-1150.e4, with permission from Elsevier [1]. IS, systemic injection; OT, ophthalmic application; NT, nasal application; ST, dermal application. H 1 -antihistamine current available in Korea. 2세대항히스타민제는경구복용 3시간이내에최대약물농도에이르며 1-2시간이내에효과를나타내기시 화학구조에따라서는 akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, phenothiazine의 6군으로구분하며기능에따라서는혈액뇌장벽 (blood brain barrier) 의투과여부에따라 1세대와 2세대항히스타민으로분류한다 [1,2]. 1세대 H 1 -항히스타민제의방향족고리와 alkyl 치환체는지질친화성 (lipophilicity) 를가지며이와함께작은분자량 작하며 5-8시간에최대효과를나타낸다. 2세대항히스타민제는작용시간이 24시간이어서대부분하루 1회경구복용한다. 규칙적복용후에도내성이발생하지않으나복용중단후에는잔존효과가 3-4일정도유지되기도한다 [1-3]. Table 2은국내에서사용중인항히스타민약물이다. 대부분경구약제들이며경구외에주사, 국소제 ( 점비, 점안, 도포 ) 등투여경로는별도로표시하였다 (Table 2). 과양성전하 (positive electrostatic charge) 로인해중추신 경계로의유입이쉽게이루어진다. 또한일부 1세대 H 1 -항 진료실에서항히스타민제의적용 히스타민제는혈액뇌장벽에서외부물질을차단하는 P-glycoprotein efflux pump를피하는특성을나타낸다. 이러한특성들의정도에따라항히스타민제의중추신경계에영향을미치는정도가달라지게된다. 대표적인 1세대항히스타민제로는 chlorpheniramine, hydroxyzine, piprinhydri- H 1 -항히스타민제는광범위하게사용되고있다. 흔히상기도감염과알레르기질환에서처방될뿐만아니라, 일부에서는진토, 진정, 진통제역할로사용되고있다. 각각의사용에서의효과와범위를알아보겠다. 234
An overview and considerations in prescribing H 1 -antihistamine 약물요법 1. 상기도염흔히상기도감염증상에사용하는일반판매약은항히스타민, 항울혈제, 진해거담제의복합제이다. 국내에서사용되는일반판매약에함유된항히스타민제는 1세대로 chlorpheniramine, triploridine 등이사용되고있다. 2세이하에서용량은정해져있지않으며소아에서용량은성인에서추론된용량일뿐이다. 전연령에사용이가능한 hydroxyzine 을제외하고는 2세이상에서만사용이허가되어있다. 일반판매약의안전성과관련된연구에서 12세이하에서응급실방문과관련이높았고사망과도관련성을보여주었다. 미국식품의약국은감기에대한일반판매약의 2세이하에서사용을금하고, 6세이하에서약제의사용시에경고를하고있다. 이들약제의위험성과관련인자는 1) 2세이하연령, 2) 진정제의사용, 3) 탁아시설, 4) 2개이상의동일성분약제의혼용, 5) 약용량측정도구의부재, 6) 약제의오인, 7) 성인용약제의사용등이다. 소아감기에서일반판매약복용은원칙적으로추천되지않으며만약복용시에는위험성관련위험인자를유념해야할것이다 [8,9]. 1세대항히스타민제의콧물, 재채기에대한효과는낮으며진정효과에의해효과가과장되어보일수있다. 항울혈제와의복합제도소아감기에서는효과개선에특별히뚜렷하지않은것으로나타났다 [10,11]. 2. 알레르기질환알레르기질환에서는주로 2세대항히스타민제가사용된다. 2세대항히스타민제는경구, 국소 ( 비강, 결막 ) 의투여경로와연령에따른사용지침이잘정립되어있다. 비강분무제는경한작열감, 재채기, 콧물, 코피, 쓴맛의증상이발생할수있다. 1) 알레르기비염과알레르기결막염항히스타민제는콧물, 재채기, 비소양증에대하여항류코트리엔제나크로몬제보다효과적이나코막힘증상에대해서는거의효과가없고전반적으로국소스테로이드제보다효과가적다. 비강국소항히스타민제는경구항히스타민제보다약효발현이빨라서투여 5-15분경에효과가나타나며일반적으로하루에 2회투여한다. 최근에는국소스테로이 드제와결합된항히스타민제가준비중이다 [12]. 알레르기결막염증상에는 2세대경구항히스타민제와국소점안제가사용될수있다. 국소점안제는투여 5분이내에소양증을감소시켜준다. 최근에는항히스타민 -항알레르기복합효과약제가흔히사용되고있다 [13,14]. 2) 두드러기급성, 만성두드러기에서항히스타민은소양증, 팽진과발적의감소와삶의질을향상시키는것으로밝혀졌다. 만성두드러기에대한장기복용의안전성이나효과에대한연구는 2세대항히스타민에국한되어있다. 두드러기의치료에서 1세대항히스타민은부작용에서용량-부작용반응의상호관련성이확연하고, 효과의지속시간은짧으나체내반감기는비교적길어더이상추천하지않으며여러치료가이드라인에서 2세대항히스타민을추천한다. 2주동안 2세대항히스타민제의일반적용량을복용하여효과가없을경우 4배까지용량을증량하여 4주간경과관찰을추천하고있다. 이상의치료에반응하지않는두드러기의경우에는항류코트리엔제, H 2 -항히스타민제, 경구스테로이드, cyclosporine 등의다른약제의추가사용을고려할수있다. 소아에서는성인에비하여항히스타민제에대한연구가미흡하지만현재는두드러기의치료에 1세대히스타민을더이상추천하지않으며 2세대항히스타민을체중에근거하여처방하고, 약용량의증량도성인의경우와같이고려할수있다 [3,15]. 3) 아나필락시스히스타민은아나필락시스에서증상발현의주된물질이다. H 1 -항히스타민제는아나필락시스에서두드러기, 발진과소양증을감소시킬수는있지만치명적인호흡기, 심혈관계증상을예방하거나완화시킬수는없다. 아나필락시스의치료에서 1세대항히스타민제가경구와비경구로사용되지만경구약제의경우효과발현에 1-2시간이상소요되며, 경구와주사제모두에서졸음이나의식저하를유발하므로추천하지않는다. 때때로관찰되는항히스타민제투여에의한아나필락시스증상의호전은신체내에서분비되는 epinephrine이나 angiotension같은물질에의한자연회복경과이다 [3,16]. 2세대항히스타민제는알레르겐면역치료, 혈관조 대한의사협회지 235
Choi YS et al. 영제, 수액제제, morphine, protamine 등의약제사용과관련된전신증상의예방을위해사용되기도한다 [17]. 4) 아토피피부염아토피피부염에서소양증은히스타민이외에 neuropeptide, ecosanoid, interleukin 등에의해서도발생한다. 그러므로 H 1 -항히스타민제는소양증의호전에부분적인효과가있을뿐이고확연한소양증의감소나국소스테로이드사용을감소시키는효과에대해서는아직정립된바가없다. 1세대 H 1 -항히스타민제의진정, 수면효과가아토피피부염의소양증에대한효과와관련된다고보고있다 [18]. 5) 천식실험실연구에서는항히스타민제가히스타민과운동에의한기관지수축을감소시키는효과를보였으며알레르겐초기반응에서증상의정도를약화시키는효과를나타내었다. 반면에 1세대항히스타민제의항콜린성작용, 기도점액의농축은천식악화와관련된다고여겨지기도한다. 계절성비염과경증천식이공존하는경우에서 2세대항히스타민제에의한천식증상의감소효과는비염증상의호전에의한이차적효과로이해하고있다 [3,19]. 3. 알레르기질환이외의기타질환비알레르기성혈관부종에서 H 1 -항히스타민제는효과가없다. 비알레르기성비특이적소양증등에 H 1 -항히스타민제가자주사용되고있으나그효과는확립되어있지않다. 모기등의해충자상전의항히스타민제복용은팽진, 발진, 가려움을감소시킬수있다 [20]. H 1 -항히스타민제는급성중이염이나삼출성중이염에서항울혈제와함께자주사용되지만이에대한효과나안정성은정립되어있지않다. 비특이적기침의증상완화를위해성인에서 H 1 -항히스타민제가사용되고있지만소아에서이들의사용은추천되지않으며효과도없다 [1]. H 1 -항히스타민제는안정제, 불면, 현기증이나구역질에대한증상완화를위해사용되기도한다. Diphendydramine, hydroxyzine, promethazin등을안정, 진정효과를위해사용하며, diphenhydrinate, meclizine, promethazine 등은구토, 현기증, 멀미등에사용하고있다. 그러나이들약물은졸림, 집중저하등의부작용이나타날수있 으므로운전자나집중을요하는작업에종사하는사람들은복용을해서는안된다 [1,2]. 항히스타민제의부작용 1. 중추신경계부작용 1세대항히스타민제는수면 / 각성주기에영향을미친다. 주간에는중추신경계에서히스타민의분비는각성작용을하며야간에는상대적으로감소되어각성을감소시킨다. 따라서항히스타민의복용으로주간에졸림, 피로감, 기억과집중장애등이나타날수있다. 이러한증상은 1세대 H 1 -항히스타민제를복용한환자의 40-80% 에서호소하였으며이들주관적인증상이없이도복용자들은운동등의작업능력에서저하된반응을보였다. 야간에항히스타민은 rapid eye movement (REM) 수면시작까지의잠재기를증가시켜 REM수면감소를초래하여다음날의집중력감소, 감각- 운동수행력의감소, 낮잠입면시간감소와작업기억력저하등을일으킨다. 중추신경계에미치는작용은생산업체에서추천하는최소량에의해서도나타날수있다. H 1 -항히스타민제에의한중추신경계의진정효과는술 (ethanol) 이나 benzodiazepine과같은안정제와효과정도가유사하다. 그러나소아의경우에는일부환자에서반대로중추신경을흥분시켜불안, 불면, 떨림이나타날수있다. 1세대항히스타민제의반감기는매우길어야간의취침시에복용하더라고다음날에도중추신경계반응은남아있다. 규칙적인복용에의한중추신경제부작용의관용 (tolerance) 이나항울혈제에의한증상의상쇄를기대하기도하지만이에대해서는확인된바가없다. 항히스타민제제의중추신경계부작용은여성, 연장자, 작은체구, 간과신장기능의저하, 중추신경계이상이있는경우에더흔하므로투여시에는유의해야한다. 65세이상의연장자의약 25% 에서 1세대 H 1 -항히스타민제의복용후에인지기능저하를호소하였고, 집중력부족, 어눌한말투, 의식의변화를보이기도하였다 [4,5,7]. 1세이하의소아에서 H 1 - 항히스타민제의중추신경계반응에대한연구는없으나 2세대항히스타민인 cetirizine, levocetizine이나 loratadine을 236
An overview and considerations in prescribing H 1 -antihistamine 약물요법 1년이상복용한 1-3세알레르기질환소아를대상으로한연구에서행동, 인지기능에대한이상소견은발견되지않았다 [21-23]. 2. 심독성작용 : 부정맥 H 1 -항히스타민제에의한심독성은 H 1 -수용체에의한것이아니라, 심장내의칼륨통로 (potassium channel) 이상으로발생한다. 초기 2세대항히스타민제인 terfenadine과 astemizole이심독성부작용으로가장잘알려져있다. 이들약물은심실의재분극에중요한 I Kr 을이루는 HERG1K+ 통로를차단하여심실재분극을지연시켜 QT간격을연장시키며이러한현상의지속은 re-entry 기전에의해 torsades de pointes 등의심실부정맥의결과를초래한다. 칼륨통로들뿐아니라, 나트륨이나칼슘통로들도관련이있는것으로연구되고있다. 심독성과관련된위험인자로는중추신경계증상의관련된인자들과더불어, 기존의심질환, 전해질이상, cytochrome P450에의한약제배출을방해하는약물이나식품의섭취등이있다. Terfenadine과 astemizole은심독성부작용이보고된이후그사용이중단되었으며현재사용되고있지않다. 하지만 1세대항히스타민제중 diphenhydramine, cyproheptadine, hydroxyzine, doxepine 등이용량의존적으로심독성을보이며국내에서는 diphenhydramine 과용량복용에의한심실부정맥이보고되어있다 [4,5,24]. 3. 기타부작용변비, 설사, 메스꺼움, 구토등의소화장애가나타날수있다. 항콜린작용에의한입, 코, 목이건조함, 드물지만배뇨장애, 시력장애, 빈맥등이나타날수있다. 따라서녹내장, 전립선비대증, 갑상선기능항진증, 심장질환이있는환자의경우에는투여시주의를요한다. 항세로토닌효과에의한식욕증가와항아드레날린효과에의한저혈압등이나타날수있다. 4. 과용량복용에의한이상반응 1세대 H 1 -항히스타민제의과용량복용은자의적혹은타 의적으로나타날수있다. 소아에서는성인의중추신경계반응과는달리과용량복용후혼수상태에이르기전에보챔, 불면, 과반응, 환시, 경련등의반응이나타난다. 또한항콜린작용에의한발열, 발진, 동공산대, 장운동의저하나빈맥, 저혈압이나타나기도한다 [5]. 항히스타민제의과다복용에대한특별한해독제는없으며심전도감시가반드시이루어져야한다. 현재까지 2세대항히스타민제에의한사망보고는없다. 소아에서 cetirizine과 loratadine의 20-30배에이르는과량의복용후에도경한증상외의심독성이나중추신경계이상반응은없었다 [3,5,11]. 임신부와수유부에서의항히스타민제사용 모든 H 1 -항히스타민제는태반을통과한다. 미국식품의약국에서는 chlorpheniramine, diphenhydramine, cetirizine, levocetirizine, loratadine과국소 emedastine, epinastine, olopatadine 등이임신안전성에서 B등급으로분류되어있다. 아직까지 chlorpheniramine의태아에서기형유발의위험증가에대한보고는없다. 1세대항히스타민의과량복용은 oxytocin과같은효과를보여자궁수축이초래될수있고신생아에서보챔이나경련이나타날수있다. 비교적최근에시행된 cetirizine과관련된전향적관찰연구들은임신초반기에 cetirizine에노출된산모들을정상산모들과비교했을때기형, 자연유산, 조산, 저체중신생아등의면에서정상산모와차이가없음을보여주었다 [1,3,25]. H 1 -항히스타민제는모체복용량의 0.1% 정도만이모유를통하여영아에게전달되며영유아에서는이러한소량에의해서도보챔, 의식저하, 호흡저하등의부작용을보일수있으므로수유기간에는 2세대항히스타민제를권장한다 [3,25]. 결론 1940년대부터 H 1 -항히스타민제는알레르기비염, 아토피피부염, 두드러기등의알레르기질환뿐만이아니라상기도염의증상에대해서광범위하게사용되어져왔다. H 1 - 대한의사협회지 237
Choi YS et al. 항히스타민제는화학구조에따라 akylamine, piperazine, piperidine, ethanolamine, ethylendiamine, phenothiazine 의 6 군으로구분하고기능에따라서는혈액뇌장벽 (blood brain barrier) 의투과여부에따라 1 세대와 2 세대항 히스타민으로분류한다. 1 세대항히스타민은오랜동안사 용되어왔지만, 중추신경계에대한억제작용과항콜린, 항 세로토닌작용을동반하고과량복용시에심독성을유발할 수있다. 알레르기비염, 두드러기등의질환에서일차적으 로 2 세대항히스타민이추천되고있으며 1 세대항히스타민 의처방시에는환자의기존질환이나복용약물을고려하여 처방하여야한다. 핵심용어 : 항히스타민 ; 1 세대 H1- 항히스타민 ; 2 세대 H1- 항히스타민 ; 부작용 REFERENCES 1. Simons FE, Simons KJ. Histamine and H 1 -antihistamines: celebrating a century of progress. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1139.e4-1150.e4. 2. Simons FE. Advances in H 1 -antihistamines. N Engl J Med 2004;351:2203-2217. 3. Simons FE, Akdis CA. Histamine and H 1 -antihistamine. In: Adkinson NF Jr, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FE, Lemanske RF Jr, editors. Middleton s allergy: principles and practice. 7th ed. Philadelphia: Mosby; 2009. p. 1517-1548. 4. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H 1 -antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002;32:489-498. 5. Church MK, Maurer M, Simons FE, Bindslev-Jensen C, van Cauwenberge P, Bousquet J, Holgate ST, Zuberbier T; Global Allergy and Asthma European Network. Risk of firstgeneration H(1)-antihistamines: a GA(2)LEN position paper. Allergy 2010;65:459-466. 6. O Mahony L, Akdis M, Akdis CA. Regulation of the immune response and inflammation by histamine and histamine receptors. J Allergy Clin Immunol 2011;128:1153-1162. 7. Yanai K, Rogala B, Chugh K, Paraskakis E, Pampura AN, Boev R. Safety considerations in the management of allergic diseases: focus on antihistamines. Curr Med Res Opin 2012;28: 623-642. 8. Goldman RD; Canadian Paediatric Society, Drug Therapy and Hazardous Substances Committee. Treating cough and cold: guidance for caregivers of children and youth. Paediatr Child Health 2011;16:564-569. 9. Dart RC, Paul IM, Bond GR, Winston DC, Manoguerra AS, Palmer RB, Kauffman RE, Banner W, Green JL, Rumack BH. Pediatric fatalities associated with over the counter (nonprescription) cough and cold medications. Ann Emerg Med 2009; 53:411-417. 10. De Sutter AI, Lemiengre M, Campbell H. Antihistamines for the common cold. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4): CD001267. 11. Ten Eick AP, Blumer JL, Reed MD. Safety of antihistamines in children. Drug Saf 2001;24:119-147. 12. Sardana N, Santos C, Lehman E, Craig T. A comparison of intranasal corticosteroid, leukotriene receptor antagonist, and topical antihistamine in reducing symptoms of perennial allergic rhinitis as assessed through the Rhinitis Severity Score. Allergy Asthma Proc 2010;31:5-9. 13. Bielory L, Friedlaender MH. Allergic conjunctivitis. Immunol Allergy Clin North Am 2008;28:43-58. 14. Greiner JV, Edwards-Swanson K, Ingerman A. Evaluation of alcaftadine 0.25% ophthalmic solution in acute allergic conjunctivitis at 15 minutes and 16 hours after instillation versus placebo and olopatadine 0.1%. Clin Ophthalmol 2011;5:87-93. 15. Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, Walter Canonica G, Church MK, Gimenez-Arnau AM, Grattan CE, Kapp A, Maurer M, Merk HF, Rogala B, Saini S, Sanchez-Borges M, Schmid- Grendelmeier P, Schunemann H, Staubach P, Vena GA, Wedi B; Dermatology Section of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology; Global Allergy and Asthma European Network; European Dermatology Forum; World Allergy Organization. EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria. Allergy 2009;64:1427-1443. 16. Lieberman P, Nicklas RA, Oppenheimer J, Kemp SF, Lang DM, Bernstein DI, Bernstein JA, Burks AW, Feldweg AM, Fink JN, Greenberger PA, Golden DB, James JM, Kemp SF, Ledford DK, Lieberman P, Sheffer AL, Bernstein DI, Blessing-Moore J, Cox L, Khan DA, Lang D, Nicklas RA, Oppenheimer J, Portnoy JM, Randolph C, Schuller DE, Spector SL, Tilles S, Wallace D. The diagnosis and management of anaphylaxis practice parameter: 2010 update. J Allergy Clin Immunol 2010;126:477.e42-480.e42. 17. Schiavino D, Nucera E, Roncallo C, Pollastrini E, De Pasquale T, Lombardo C, Altomonte G, Buonomo A, Patriarca G. Multipledrug intolerance syndrome: clinical findings and usefulness of challenge tests. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;99:136-142. 18. Klein PA, Clark RA. An evidence-based review of the efficacy of antihistamines in relieving pruritus in atopic dermatitis. Arch Dermatol 1999;135:1522-1525. 19. Wilson AM. The role of antihistamines in asthma management. Treat Respir Med 2006;5:149-158. 238
An overview and considerations in prescribing H 1 -antihistamine 약물요법 20. Karppinen A, Brummer-Korvenkontio H, Petman L, Kautiainen H, Herve JP, Reunala T. Levocetirizine for treatment of immediate and delayed mosquito bite reactions. Acta Derm Venereol 2006;86:329-331. 21. Simons FE. Prospective, long-term safety evaluation of the H 1 -receptor antagonist cetirizine in very young children with atopic dermatitis. ETAC Study Group. Early Treatment of the Atopic Child. J Allergy Clin Immunol 1999;104(2 Pt 1):433-440. 22. Grimfeld A, Holgate ST, Canonica GW, Bonini S, Borres MP, Adam D, Canseco Gonzalez C, Lobaton P, Patel P, Szczeklik A, Danzig MR, Roman I, Bismut H, Czarlewski W. Prophylactic management of children at risk for recurrent upper respiratory infections: the Preventia I Study. Clin Exp Allergy 2004;34: 1665-1672. 23. Simons FE; Early Prevention of Asthma in Atopic Children (EPAAC) Study Group. Safety of levocetirizine treatment in young atopic children: an 18-month study. Pediatr Allergy Immunol 2007;18:535-542. 24. Park CS, Kang IG, Ryu HS, Park SS, Lee MJ, Jeong WJ. A case of electrocardiographic and mental change in a patient with a diphenhydramine overdose. J Korean Soc Emerg Med 2010;21:405-411. 25. Kallen B. Use of antihistamine drugs in early pregnancy and delivery outcome. J Matern Fetal Neonatal Med 2002;11:146-152. Peer Reviewers Commentary 본논문은알레르기질환의치료에가장많이사용되고있는약물중의하나인항히스타민제에대하여약물의특성과작용기전과분류, 그리고임상적치료적응질환과항히스타민제의부작용에대하여자세히소개하고있다. 감기치료에흔히항히스타민이사용되고있지만그효과는확실하지않다는것과두드러기치료에처음부터 2 세대항히스타민을권장하고있으며초기치료에반응하지않으면같은항히스타민을 4 배의용량까지올려사용해보는치료순서를바르게제시하고있다. 알레르기질환치료에항히스타민이중요하지만천식에서는별도움이안되고아토피피부염에서도장기간치료효과가부족하다는것을분명하게적고있으며부작용으로중추신경계부작용과심혈관계부작용을정확하게설명하고있다. 본논문은항히스타민제의임상사용에좋은지침이될것으로판단된다. [ 정리 : 편집위원회 ] 대한의사협회지 239