지침서 ᆞ 안내서제 ᆞ 개정점검표 명칭 3D 바이오프린팅제품등세포 - 지지체복합제품의평가가이드라인 ( 민원인안내서 ) 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 등록대상여부지침서ㆍ안내서구분기타확인사항 이미등록된지침서ㆍ안내서중동일ㆍ유사한내용의 지침서ㆍ안내서가있습니까? 예

가이드라인관리번호 안내서 3D 바이오프린팅제품등세포-지지체복합제품의평가가이드라인 [ 민원인안내서 ] 2017. 12 바이오생약심사부세포유전자치료제과

지침서 ᆞ 안내서제 ᆞ 개정점검표 명칭 3D 바이오프린팅제품등세포 - 지지체복합제품의평가가이드라인 ( 민원인안내서 ) 아래에해당하는사항에체크하여주시기바랍니다. 등록대상여부지침서ㆍ안내서구분기타확인사항 이미등록된지침서ㆍ안내서중동일ㆍ유사한내용의 지침서ㆍ안내서가있습니까? 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우기존의지침서ㆍ안내서의개정을우선적 으로고려하시기바랍니다. 그럼에도불구하고동지침서ㆍ안내서의제정이 필요한경우그사유를아래에기재해주시기바랍니다. ( 사유 : ) 법령 ( 법ㆍ시행령ㆍ시행규칙 ) 또는 행정규칙 ( 고시ㆍ훈령ㆍ예규 ) 의내용을단순편집또는 나열한것입니까? 단순한사실을대외적으로알리는공고의내용입니까? 1 년이내한시적적용또는일회성지시ㆍ명령에해당하는내용입니까? 외국규정을번역하거나설명하는내용입니까? 신규직원교육을위해법령또는행정규칙을알기쉽게정리한자료입니까? 예 아니오 예 아니오 예 아니오 예 아니오 예 아니오 상기사항중어느하나라도 예 에해당되는경우에지침서ㆍ안내서등록대상이아닙니다. 지침서ㆍ안내서제ㆍ개정절차를적용하실필요는없습니다. 내부적으로행정사무의통일을기하기위하여반복적으로행정사무의세부기준이나절차를제시하는것입니까? ( 공무원용 ) 대내외적으로법령또는고시ㆍ훈령ㆍ예규등을알기쉽게풀어서설명하거나특정한사안에대하여식품의약품안전처의입장을기술하는것입니까? ( 민원인용 ) 상위법령을일탈하여새로운규제를신설ㆍ강화하거나민원인을구속하는내용이있습니까? 예 ( 지침서 ) 아니오 예 ( 안내서 ) 아니오 예 아니오 상기질문에 예 라고답하신경우상위법령일탈내용을삭제하시고지침서ㆍ 안내서제ㆍ개정절차를진행하시기바랍니다. 상기사항에대하여확인하였음. 2017 년 10 월 31 일 담당자확인 ( 부서장 ) 최경숙 정지원

목차 서론 배경 적용범위 방침 일반고려사항 품질 특성분석평가 지지체 세포 세포 지지체복합제품 품질 특성분석고려사항종합 비임상시험고려사항 일반사항 동물종 동물모델 비임상시험용의약품 대조군 투여용량 관찰기간 시험항목 종양원성시험 분포시험 임상시험고려사항 일반사항 예측치료효과 약력학

약동학 유효성평가지표 투여용량 맹검시험 대조군 시험기간 수반되는시술및재활절차 임상안전성 참고문헌

제 개정이력 3D 바이오프린팅제품등세포 - 지지체복합제품의 평가가이드라인 ( 민원인안내서 ) 제 개정번호승인일자주요내용 안내서 -0305-01 2014.11 안내서 OO-OOO 2017.12 지지체를포함하는세포치료제평가가이드라인제정 3D 바이오프린팅제품등세포-지지체복합제품의평가가이드라인제정

서론 배경 최근줄기세포연구의적용분야확대 재생의료의수요증가와더불어조직공학의 특성을갖는다양한제품들의개발이확대되고있다 특히적층제조기술 또는 프린팅 의발달로환자맞춤형제품의개발이활발히진행되고있으며 프린팅기술은의료기기분야를넘어의약품 세포치료제분야로그영역을확대하고있다 이에따라첨단조직공학기술이접목되어개발되는지지체 프린팅제품포함 를포함하는세포치료제의경우 세포 지지체의복합제품으로기존 의세포치료제와는다르게적용되어야할일반적이고주요한과학적고려사항이있다 이가이드라인에서말하는세포 지지체복합제품은사람또는동물유래의살아있 는세포를이용하여지지체와배양 증식 결합되어조직의형태로제조되는제품을 말한다 이러한제품은세포와생체적합성고분자물질이단순히결합한제품으로부터적층제조기술로제작된환자맞춤형 바이오프린팅제품까지그범위가매우다 양하다 지지체 는세포가조직의형태로자라고조직으로기능을하는데 필요한구조물을말한다 이러한제품들은기존치료제로접근할수없는새로운임상적요구를충족시킬수 있는혁신적이고복합적인제품이며 인체의조직을재생 복구 또는대체 하기위해사용된다 또한세포가생물학적또는화학적다분자구조의중합체인지지체 와결합을통해새로운구조적특성 생물학 적활성또는생리적기능을획득하는과정을거쳐제조되므로그구조와기능이복잡하다 이러한복잡한특성과구성물을가진제품도다른의약품과마찬가지로반드시정 - 1 -

해진품질기준에맞게일관되게제조되고 인체에적용하였을때안전하고유효함을 증명해야한다 제품의특성과더불어최종치료효과에영향을줄수있는 제품과관련없는요인들 예 시술과정 환자손상조직의면적 부피 지지체의생체적합성 이있다 또한일부임상시험평가사항 예 용량결정 약동학 은이제품에그대로적용하기힘들어 임상개발시새로운접근법이필요할수도있다 표 세포 지지체복합제품의분야별고려사항 구분특성분석품질평가비임상시험임상시험 고려사항 예시 완제품의형태및기능적특성 구조의복잡성에따른안전성과특성분석법 성능 구성물불균일성 등 품질기준항목 확인 순도 역가등의시험법개발 안정성 시료채취방법 지지체내부세포생존율평가 등 형태학적 기능적평가 이식된세포의지속기간관찰 동물모델한계 종양원성안전성평가등 조직의기능성 구조적측면평가변수 인체내에서약력학 기능성등 약동학 지속성등 측면의평가등 적용범위 방침 이가이드라인은살아있는세포를포함하여세포치료제로분류된세포 지지체복합제품을대상으로하며 동제품의임상시험계획승인및품목허가자료심사시고 려사항을제시하고있다 복합제품에의료기기가포함된경우 복합 조합품목처리규정 식품의약품안전처예규 의분류기준인 주작용양식 에따라생물의약품또는의료기기로분류될수있다 그러나의약품혹은의 료기기로각각별도로허가된제품을환자에투여바로전에섞어인체에적용하는경우는병용요법이며 인체투여후각성분이인체내에서조직의형태를만들더라도그병용요법제품은조직공학적으로제조된제품이아니므로이가이드라인의적용대 - 2 -

상이아니다 세포 지지체복합제품의심사평가시에는식약처에서발간한기존의세포치료제평가가이드라인이나 프린터를이용해제조되는의료기기허가심사가이드라인을함께참고하여야한다 또한유전자가변형된세포를포함하는제품은최종유전자치료제로분류되나 지지체를포함한제제로개발되는경우에는이가이드라인의고려사항을참고할수있다 - 3 -

일반고려사항 세포 지지체복합제품은살아있는세포가생체적합성지지체와복합되어세포 지 지체형태로제조되며일반적으로세포는조직의재생 복구의촉진또는대체등의 역할을 지지체는세포의역할을도와주는구조물로서의역할을한다 특히세포 지 지체의복합제품은새로운생체유래물질을사용하거나다른규정에따라허가되는의료기기가포함되므로평가시새로운고려사항이생긴다 또한실제생체내에서는제품구성물각각이가지는기능의단순한합산이아닌세포 지지체간의상호작용을 포함하여 이식된세포 지지체와수여자의생체내환경간의상호작용에의해복합적인결과가나타날가능성이높다 따라서제품구성물각각의평가보다는세포 지지 체간의상호작용을포함한형태로서특성과작용에대한체계적인평가가강조된다 세포 지지체복합제품의품질평가시에는먼저구성물이복합제로제조되기전에개별적으로수행되어야하는품질테스트가어떤것이있는지를파악하고 복합형태의제품평가에어떤항목이가장필요한지를규명하는것이유용하다 또한이제품이수술시절단된다든지제품의일부만사용된다든지하여적용된제품이환자생체내에서재구성될수있어서 시판되는제품이환자에적용되는최종형태가아닐수 있다 이런특징으로인해완제품역가 기능성 테스트방법이달라질수있고 임상시 험전비임상시험단계에서치료개념을입증 하기위한연구나생체내조직구조물의손실에따른안전성평가가필요할수있다 이가이드라인은세포 지지체복합제품의임상시험진입이나허가심사시고려해야하는중요한평가요소들을언급하고자한다 물론제품의개발형태나임상시험용도에따라안전성과효과확인은사례별로다양하며각제품별특이하게접근할수 있다 세포및지지체각각에대한특성분석뿐아니라 완제품조직의기능성에대해제품별독특한평가기준이도입될수있다 이가이드라인을통해세포 지지체복합 - 4 -

제품의특성에따른사례별평가방안과이를통한의약품으로서발생할수있는위해 성을사전에인지함으로서신개념첨단제품에대한평가방안을제시하고자한다 - 5 -

품질 특성분석평가 지지체 세포 지지체복합제품의지지체부분은세포가조직의형태로자라고조직으로기 능을하는데꼭필요하다 지지체는크게생체유래고분자물질 콜라젠 피브로넥틴 젤라틴 히알루론산 세포외기질등 과합성고분자물질 등 로나눌수있으며 이지지체들을바탕으로여러종류의세포가다양한형태의조 직으로제조될수있다 따라서지지체물질의선택과디자인 섬유화 다공화조작등은완제품의생산과기능적특성에중요한영향을미친다 또한지지체의생체적합성 예 유래 순도 불순물 물리화학적특성 무게 형태또는양 밀도 다공성 분해속도와무균등은조직의안전성과성능을이해하는데중요한측면 이다 생체적합성 은넓은의미에서인체에적용된물질이생체내 조직등과부작용반응이없는성질로규명된다 생체적합성평가시에는화학적조 성 첨가제 염료 코팅제포함 제조공정 구성성분멸균방법 체내에서접촉 노출의 정도등을고려하여야한다 세포 지지체복합제품의지지체가의료기기에해당하는경우 의료기기부분에대 한자료의타당성을의료기기심사부에서검토하게된다 의료기기지지체는주로이 식용도로사용하는것으로서 의료기기중 이식형조직재생용지지체 로분류되거나일부 조직수복용재료 혹은 조직수복용생체재료 등으로분류된다 의료기기지지체의안전성 유효성 물리화학적특성 성능 생물학적안전성에관한자료등에대한기술문서를평가하게된다 특히생분해성지지체를사용하는경우 지지체가생체 1) PCL: polycaprolactone, PLA: poly(lactic acid), PGA: polyglycolide, PLGA: poly(lactide-glycolide) - 6 -

내에서얼마나유지되고어떻게분해되는지가매우중요하며이에대한자료의제출이요구될수있다 생분해성지지체에대한특성자료는의료기기가이드라인 을참조할수있다 제품에포함된지지체가생체유래물질인경우가있다 이생체유래물질이이식용 도로사용되는의료기기인경우에는의약품 의료기기복합제품으로분류된다 다만 지지체로사용되는생체유래물질이의약품의주성분으로사용되는경우복합제품으 로분류되지않는다 이경우허가된의약품성분의규격 적용경로및용량등을기존허가사항과비교하고 특히지지체가세포와반응 결합하여기능적또는구조적신 규성이있는지등을평가하게된다 만약지지체로사용된생체유래물질이허가된규격의성분이아니거나새로운안전성고려사항이있을경우그의약품의사용타당성에대해자료제출이요구될수있다 세포 지지체복합제품중에는세포배양중세포가자연적으로밖으로분비한세포 외기질 이매트릭스로작용하여세포가덩어리로결합하여구상체 형태로제조된것이있다 세포외기질은의약품에사용하거나이식용도로사용하는의료기기의성분이아닐수있으며 그성분과특성 양과기능을분석 비 교하였을때생체내물질과유사할수있다 이경우생체내물질과비교자료를바탕으로종합적으로판단하게되며 이러한종류의지지체는세포와별도로그특성및분석자료를제출받아평가하게된다 지지체는조직의형태와기능에서중요한역할을하므로그물리적 생물학적특징이궁극적으로기능과생산성에영향을미친다 따라서제품의기능에미치는중요한변수를찾아내고생산의재현성을확인할수있는충분한시험성적결과를평가하는 것이중요하다 인체에서제품이조직으로서적합한효능 기능 을보이기위한지지 체의성능을보증할수있는항목을품질관리에포함시키는것이바람직하다 생체유 2) 심혈관용완전생분해성약물방출폴리머스텐트안전성 성능및임상시험계획서평가가이드라인, 3D 프린터를이용하여제조되는피부재생용생분해성지지체의안전성및성능시험가이드라인 - 7 -

래물질은세포와마찬가지로완제품이멸균이곤란하므로원료물질단계부터무균이유지되도록유의하여야한다 또한제조에동물로부터유래된물질을사용할경우에는외래성바이러스의오염여부를확인하고바이러스제거또는불활화공정이추가되어야하는지를평가하게된다 세포 세포 지지체복합제품에포함되는세포는완제품생산을위해준비하는원료물질의개념으로서기본적으로세포치료제의품목허가심사규정에맞는품질에관한자료를평가하게된다 세포는조직으로생산될때복잡한제조과정을거칠수있으므로 세포특성을잘분석하고이를바탕으로품질관리에항목을설정하는것이중요하 다 특히세포의종류 채취과정 생물학적성질 세포배양 제조공정관련사항을상세히평가하고 완제품의규격및기능과연계하여그적절성을평가하게된다 세포 지지체의생산을위한세포는원료의약품으로관리하거나혹은완제품까지연속과정으로생산할수있다 세포를지지체와합치기전에생산된세포의안전성과품질을확인할수있는시험단계를포함하는것이바람직하다 이를위해세포를원료의약품으로서별도의품질기준을확립하거나 혹은여러공정중관리 시험항목을설정하는것이바람직하다 만약완제품조직의제조 에들어가기전에세포의생산을멈추고동결등을통해저장할경우세포은행이나원료의약품의형태로별도품질관리단계를추가하는것이바람직하다 세포은행의구축은제품에사용하는세포의공여자관리혹은공정중관리나완제품 의품질을체계적으로관리하는데필요할수있으며 동종사람세포를배양 증식후 동결보존할때일반적으로적용된다 마스터세포은행과제조용세포은행에관한유 래 기원 특성 안전성 안정성에관한자료와제조및보존 관리체계및시험빈도등 세포은행전반에관한사항을검토하게된다 - 8 -

세포품질관리에적용되는몇몇특성분석및품질시험항목은안전성과안정성 사 용기간등 을확인하는데중요하기때문에완제품분석시에도사용될수있다 이제 품도기존세포치료제와마찬가지로특히무균배양이잘유지되도록해야한다 동물 유래원재료는그시약의특성 공급사 재료 등급 농도 및출처 제조국 동물의특징 및품질 의문서화를포함해서제조품질관리에관한사항이잘마련되도록해야한 다 첨가제역시의약품임상시험계획승인에관한규정 별표 및허가심사규정에 따라적절성을평가하게된다 세포가원료의약품 동결보존등단계로나누어져관리될경우에는사용기간의설정이필요할수있다 만약세포를지지체와결합시켜연속적으로제조하는경우에도 공정중관리 의개념으로원료세포가어느정도의시간동안안정한지를확인하고 이를반영하여제조공정을확립하는것이바람직하다 사용기간의설정은안정성시험기준에따라무균 확인 순도 역가등을포함한품질확인시험결과로설정하는것이원칙이다 제품특이적인시험법 시료채취시간 온도 분석방법의개 발에많은경험과시간이필요할수있다 따라서개발초기단계에는제안된임상시험에서환자의적용을고려하여개발된시험법에따라적절히제출할수있으나 이후후기임상시험이나제품허가단계에는최종제형의사용기간을충분히확인할수있는자료가제출되어야한다 개발단계에서제조방법변경이된경우에는제품변경전 후의특성분석과안정성시험자료로동등성 을평가한다 세포 지지체복합제품 세포 지지체의임상시험진입에주된장애요소는일반적으로제품의적절한생체 외 및생체내 시험과특성분석방법의개발이쉽지않다는점이다 이것은이제품이가지는특징들 즉 차원구조의복잡성 구성물의불균일성 소규모로트생산량 때때로 로트생산 이식후생체내리모델링등에기인한 - 9 -

다 새로운복잡한제조방법이적용되면제품의균일성확인이쉽지않거나혹은최종 제품의검채채취와시험법문제로인해특성분석시험이제한될수있다 예를들면 바이오프린팅제품처럼세포와지지체가복합된최종제형에서세포생존율등의확인을통해제품의안정성시험을수행하기가어려울수있다 그럼에도불구하고완제품세포 지지체복합제품의제조시에제품의특성과성능 에대한생체외 및생체내 시험법을조합으로사용하여안전성과유 효성을확인한자료가체계적으로제출되어야한다 각원재료의중요한시험항목을반영하여최종복합제품에설정할수있다 세포관련항목으로서세포치료제의일반적으로설정하는품질항목과더불어지지체를포함한세포군의크기 부피 를기준으로잡을필요가있다 적절한역가혹은성능 항 목도필요하며 때때로세포의역가측정이제품의성능항목에포함되어분석될수도 있다 이과정에서일반적인복합제의경우와마찬가지로각성분 즉지지체와세포를 배합하는것에대한타당성이우선적으로검증되어야한다 이는단일성분에대하여복합제의성능과관련된평가항목을비교평가하는등의방식으로확인할수있다 대부분의경우 지지체의강도나기계적특성에대한평가는세포를포함하지않은 상태에서진행될개연성이높다 많은경우 세포의존재유무로지지체의물리화학적특성변화가없을것으로예측되나생체유래고분자물질기반의지지체 예 콜라젠 젤라틴등 는세포의존재가지지체의기계적특성에영향을줄수있으므로개별제품에따라추가적인자료제출이필요할수있다 제품의복잡성으로인해지지체성능도다양한분석과시험방법을동원하여설정 이필요할수있다 특히특성분석에이식후세포 지지체가생체내에서얼마나오래 지속되는지에대해예측할수있는시험을포함하는것이필요하다 제품의지속성과관련한특별한고려사항은첫째세포가지지체를빠져나와환자의조직등으로이동할수있는잠재력이있고 둘째지지체물질이생분해나흡수가되면세포와지지체의구조가변화될수있다는점이다 따라서이러한이식이후의역가나성능과관계 - 10 -

있는적절한시험항목이초기개발단계에서고려되어야한다 역가 성능에대한문제는제품의유형이나임상사용목적에따라사례별로접근해 야한다 예를들어혈관조직으로이식되는세포 지지체복합제품은갑작스럽게높아 지는혈압에견디거나반복적인펌프에도새지않는인체역학적인시험이필요할수있다 국소조직대체제로적용하는제품은내부로체액의침투나호흡된기체의교환이잘일어나는지에대한기능시험이나적용된제품이환부에서생착혹은환부를재생한것등을평가한자료가요구될수있다 연골재생을표방하는제품은연골조직 의생성능이나생체역학적 근거자료가제출요건이될수있다 제품 별특이적인사항들은임상시험관련및의료기기기술문서와관련된가이드라인을참고한다 또한과학의발전과제품개발의속도에맞춰현재제시된평가기준과고려사항은지속적으로변할수있다 품질 특성분석고려사항종합 세포 지지체복합제품은기존의약품으로불가한혁신적인치료를제공할수있는만큼안전하고효과가있음을확인하는과정또한어려운과학적도전이될수있다 기술적인관점에서보면이것은세포 지지체의 차원구조물의제조를잘관리해야하고 생체내 외에서복합제품의특성분석과시험법설정이쉽지않은 복잡성 에서기인한다 따라서이제품의제조시복잡하고불균일하며역동적인 면 이잘관리되도록평가하게된다 제품평가시에는아래의질문이유용한고려사항이될수있다 최종제품또는구성성분에대한어떤테스트를하는가 제품구성성분의조합 과관련하여정확한정보를얻을수있는단계는 제품의가장중요한품질기준은 현 재적용할수있는시험방법과새로개발하거나표준화해야하는시험방법이있는지 동물시험과임상시험에서적용되는다양한기간동안기능과관련된어떤정보를 - 11 -

얻을수있는지 제품의생산및특성분석과관련된이러한질문들은개발초기단계 부터반영하는것이바람직하다 비임상시험고려사항 일반사항세포 지지체복합제품의비임상동물시험은임상시험전에안전성 유효성을평가 하기위해거쳐야하는중요한과정이다 사람에투여하기전에제품을질환동물모델 에적용하여표방하는치료개념입증 과제품성능 에대한자료를제시하고 세포 지지체복합제품의독성을확인하기위해서이다 이 제품은기존의세포치료제와유사하게제품의생물학적특성과임상적응증을감안하여합리적이고과학에근거한비임상시험자료가필요하다 이에따라독성시험은의약품에일반적으로적용되는표준독성시험기준을따르지않을수있으며 각제품의특성과임상시험계획을반영하여시험목적에따라타당한 시험방법으로독성시험을실시할수있다 독성시험항목은단회투여독성시험 반복투여독성시험 유전독성시험 종양원성시험 생식발생독성시험 기타독성시험 면역독성등 이있으며 독성시험항목을면제하고자하는경우이에대한근거를제출하 여야한다 약리작용에관한자료는일반적으로효력시험및분포시험자료를제출하 며 필요한경우안전성약리시험자료를포함하여야한다 독성시험과안전성약리시험은 기준에적합한시스템하에서수행하여야한다 다만불가피한경우 방사선조사 특수한수술등 에는일부실험에대하여비 로수행할수있다 - 12 -

동물종 동물모델 비임상시험은약리학적활성을나타낼수있는적절한동물종으로수행하는것이 바람직하다 이와더불어사람의생리와해부학적구조의유사성 인간세포에대한면역관용 계획된임상투여경로또는수술과정의용이성등이고려될수있다 선택한 동물종에대한타당성자료는비임상시험성적에관한자료에포함되어야한다 사람세포를포함한제품으로동물에서독성시험을수행하는경우 면역이결핍된동물또는인간화된동물을이용하거나또는시험동물에면역억제제를투여하여면역반응을억제한동물을이용할수있다 적절한동물종은적용가능한최적의과학적근거를기반으로정하는것이바람직 하다 세포 지지체복합제품의경우 국소부위에수술과정을통해서이식되는경우가많으므로투여의용이성 적정성 이식부위의크기 부피등을감안하여중대동물사용을고려하여야한다 예를들어 차원구조물형태의지지체 예 프린팅제품등 를사용하는경우 인체적용시의크기를고려하여중대동물을이용한비임상시험이 요구될수있다 또한적응증별로문헌 가이드라인에서제시된적절한동물모델을이용한비임상시험을고려할수있다 예를들면 관절연골수복또는재생이목적인경우염소 양 말등을 만성상처 궤양등 및광범위한화상의경우사람피부와유사한구조를가진돼지 손상 치유모델로서감염 외상괴사 방사선조사 혹은화학요법제를처치한마우스 랫드 햄스터 기니아피그와같은질환동물의사용을고려할수있다 제품의적절한구조 기능양상과독성관찰을위해여러동물종을이용한시험이필요할수도있으며 소동물과중대동물에대한시험을종합하여분해 지속성 안전성과유효성을평가할수있다 - 13 -

비임상시험용의약품 세포 지지체복합제품의비임상시험은가능하면사람세포가포함된최종제품으로수행하는것이바람직하다 그러나간혹질환동물모델의면역거부반응등의이유로임상시험용의약품으로비임상시험을수행하지못할수있다 이경우그특성이유사 한동물세포 를이용하여제조한제품을비임상시험에사용할수있다 다만 제조과정 세포성장 표현형과성능등에대한특성과품질시험결과 비교자료를기반으로사람세포와동물세포로제조한제품의유사성 동등성 을증명해야한다 제품의지지체는생체유래물질또는합성물질이사용될수있으며 그구성성분 분해경향 물리화학적특성 생체적합성 등에대한특성이적절하게규명되어야한다 이식을위한 지지체가의료기기인경우 생물학적안전에관한공통기준규격등에적합함을입증하는자료가필요하며이를의료기기심사부에협의요청하여안전성평가결과에대 한검토를받게된다 만일 허가된의료기기를사용하여제조한경우는의료기기로 허가되었음을증명하는자료가요구된다 세포 지지체복합제품은그구성성분과사용목적에따른특성규명과품질시험이 확립되어야하며 이를반영하여적절한비임상시험을디자인하여야한다 개발초기 비임상시험단계에는세포 지지체복합제품에대한시험종류및방법이완전히정립 되지않을수있으나 지지체 제조과정 세포종류 임상시험목적등을반영하여특성 분석과품질관리시험자료를최대한잘확보하여야한다 이는추후좀더고품질로생산된임상시험용의약품에대한특성및품질관련자료와비교가가능해야한다 - 14 -

대조군 투여용량 비임상시험에서적절한대조군을설정하여야한다 무처치군 지지체만투여한동 물군을대조군에포함하는것이그예가될수있다 계획된임상용량범위를포함한용량군으로비임상시험을실시하여야하며 투여용량은지지체내에포함된세포의수를기준으로설정할수있다 효력시험에서얻어진결과는독성시험의용량군설정 과임상시험투여용량선택의가이드가될수있다 바이오프린팅제품과같은세포 지지체복합제품의경우동물모델에서투여되는고용량은조직의부피 크기 투여경로 최대제조가능한용량에의해제한될수도있다 관찰기간세포 지지체복합제품은동물모델에서조직의수복 재생 대체에필요한최적의용량 기간 효과의지속성을평가하여야한다 더불어 지지체구조물의생분해경향성도평가되어야한다 평가기간은제품과임상적적응증에따라다양하지만 적용된 제품의구조와기능이소실될경우부작용이발현될수있으므로 효과의지속성을보 여줄만한충분한자료가필요하다 예를들면 무릎연골의수복또는재생을위한제품의경우제제의지속성과성능 을측정하기에적절한동물모 델로충분한기간동안관찰할것을권고한다 시험항목독성시험의경우일반적인안전성평가지표즉 사망관찰 일반증상관찰 체중측정 사료섭취량측정 물섭취량측정 혈액검사 뇨검사 병리조직학적검사 장기무게 육안소견등 를포함하는시험을수행한다 이외제제별특성을고려하여 바 - 15 -

이오프린팅제품등은이미징방법 예 초음파 방사선촬영 에의한시험이추 가될수있다 생체조직과제품과의상호작용이나적용부위에서제제분해에의해국소독성 예 종양원성 투여부위에서변형된조직의기능 부적절한세포분화 이나타날수있다 목적하는조직이외로세포가이동하여종양원성 이나이소성조직형 성 과같은부작용이나타날수있다 또한 제품의구성성분 에의해면역반응을야기할수있는경우에도독성이나타날수있다 독성시험및효력시험을통해서제품에의한형태학적자료 예 세포의분화 이식후구성성분의변화 결합 와기능적결과자료 예 완전하게기능을할수있는조직으 로통합 를포함해야되어야하며효력시험과독성시험을조합으로함께수행할수있다 종양원성시험세포 지지체복합제품에포함된세포의분화정도양상 제조과정중세포조작에따른세포성장속도프로파일 환자세포에서종양형성유도능 또는촉진가능성등을고려하여종양원성시험이필요할수도있다 줄기세포를이용하여제조된제품은일반적으로종양원성시험자료의제출이필요하다 이러한경우 임상시험용의약품 완제품 을이용하여종양원성시험을실시하는것이원칙이나 지 지체가세포의특성에영향을미치지않음을입증할경우제품에사용되는줄기세포 원료의약품 만을이용한종양원성자료로갈음할수있다 - 16 -

분포시험적절한동물종 동물모델을이용하여이식된지지체또는세포의분포 생착 지속 성과이식부위또는이식부위이외의장기로이동등을관찰을고려하여야한다 정량 시험법의분포시험에대한보다상세한내용은 줄기세포치료제체내분포평가가이드라인 정량 중심으로 을참고할수있다 - 17 -

임상시험고려사항 일반사항 세포 지지체복합제품은화상부위에적용하는인공피부와같이사용경험이있는제품뿐아니라 바이오프린팅제품과같이최신생명공학기술이접목되어혁신적이고복잡한제품이개발되고있다 이러한신개념제품은기존의약품으로치료가불가능한다양한질환에적용할수있을것이다 임상시험에서평가방법이잘확립된질환에적용하는경우는관련가이드라인에따라임상시험계획을수립하면된 다 그러나혁신적제품으로서기존에치료제가없던임상적수요 적응증 질환 에적용하는경우새로운임상평가변수의적용 평가방법개발 등여러가지측면을고려해야한다 이제품의임상시험평가는일반적으로손상된 조직을재생 복구 또는대체 하기위해적용한 제품이인체내에서얼마나지속되는지뿐만아니라이식된조직의기능과구조적특성또한종합적으로고려하여야한다 세포 지지체복합제품은인체에목표하는조직 장기의전체또는일부분에대해서재생 복구 또는대체효과를나타낼수있다 그러나 세포또는지지체단독으로도인체내에서유사한효과가이미알려져있을수있다 따라서 두성분 을배합하는것에대한타당성을입증하기위한치료적탐색임상시험이필요할수 도있다 목적하는조직 장기를완전히대체하는것이불가능하여부분적으로적용하여일부기능만회복되는경우도있다 예 피부표피재생을위한물리적장벽역할 이경우에도제품이적용되지않는부분에는기존의최선의보조치료 를적용하여야한다 환자에적용시안전성과윤리성을최대한 확보하고 제품의유효성이체계적으로평가되도록임상시험계획을수립하여야한 - 18 -

다 또한임상시험수행시의약품우수임상시험기준 등임상시험관련규정 을준수해야한다 예측치료효과 손상된조직에대한치료효과를측정하기위해서는정상 조직 장 기에대해서전체또는부분적재생여부또는임상적기능개선등을반영한측 정변수 를미리정할수도있다 이와관련된정상조직 장기에대한생리학적수치 는건강한사람으로부터측정된값을말한다 목적하는조직 장기에부분적으로적용하는경우일부분이재생되거나정상 과비정상조직이혼합된형태로재생될수도있음을참고하여측정변수를설정 한다 이를바탕으로유효성평가변수에반영하여치료효과를확증한다 세포 지지체복합제품은조직의재생 수복 또는대체를목적으로하기때문에의약품에서수행하는일반적인약동학 흡수 분포 대사 배설 시험항목을평가하기곤란하다 이러한제품의임상시험에서약력학 은구조에대한평가와기능성 평가를 약동학 은지속성 생체내분포 생분해성등을의미한다 이런사항을고려하여시험을계획하고 환자에서약력학과약동학연구결과를서로밀접하게연관시켜평가할수있으면바람직하다 약력학 세포 지지체복합제품을임상시험환자에적용하였을때약력학은목적하는 조직 장기의구조에대한평가와생리적기능성에대한변수를함께측정하여 - 19 -

확인하는것이바람직하다 약력학시험에서필요한경우적용된제품에의해서변화될생리학적측정변수의목표값에도달하기위해필요한시간과그유지기간을미리정할수있다 정량적측정변수를기반으로하는 기능성 은시험대상자와대조되는정상인 집단으로부터얻어진생리학적수치의정상값을미리정해놓을수있다 연골 손상에적용되는제품의경우 관련가이드라인에따라통증 기능성 구조적평가 가측정방법으로사용될수있으며 유효성측정변수는임상적유익성과 임상증상과의연관성을고려하여야한다 만약대상질환에대증요법으로사용하고있는의약품혹은의료기기를대조군으로하는경우임상적치료효과의우월성을확인하는것이일반적이다 약동학 세포 지지체복합제품의장기간효과는세포자체의체내지속성 에기초하여유지되거나 혹은일부제품은구성성분이시간이지남에따라내 인성세포와세포외기질 로대체되어나타날수있다 제품 이표방하는임상적효과를바탕으로세포와지지체의지속성 분포와생분해성에관한사항이약동학개념으로임상시험동안관찰되는것이바람직하나비임상시험결과등을근거로수행하지않을수도있다 또한제품의지속성은참여대상자의나이 성별 또는필요한경우민족성을고려할수도있다 예를들어 제품을노인에적용하는경우나이와관련된퇴화 조직항상성 의불균형 조직복구특성 의소실로인해치료효과가떨어질수있음을감안한다 손상된조직의대체 재생또는복구를위해서는신속하게작용하거나혹은 - 20 -

장기간의반응이필요하여적용받은환자의남은생애동안유지되어야할수도있다 품목허가신청시제품의효과발현까지시간과지속기간에대한근거를 임상개발계획을통해확보하고 여기에는시판후추적조사를포함한다 지지체에포함된세포는체내적용후새로운환경에반응할수있으며 그 표현형 이동형태 기타특성이변경될수있다 또한이식세포에서분비되는 인자등에의해세포성숙과기능성에영향을받을수있다 따라서이식된조 직의전반적인약동학을평가하는데구조 조직학적이미징방법 예 내시경 등 이필요할수도있다 바이오프린팅제품처럼생체내에적용되는복잡한제품의경우 그특성 과기능을변경시키지않으면서분포 지속성을평가할수있는새로운기술의개발검증과임상시험에서적용을권고한다 세포마커로서동종세포의유전적 프로파일차이 방사선동위원소또는형광염색을이용할수있다 그러나이러 한방법들은민감도가떨어지는것으로알려져있다 인체내특정부위에국한 되는제품의경우피험자의정상조직에서의재생 복구 대체정도를가능한비 침습적방법으로분석하는것을권장한다 유효성평가지표 세포 지지체복합제품의임상적유효성평가는특정질환가이드라인에서제 시하는유효성평가지표를기반으로한다 예를들면 화상부위에적용되는인 공피부의경우관련가이드라인에따라일정기간재상피화되는환자비율이나재상피화에걸리는시간을평가변수로사용할수있다 이제품이기존의치료제가없던질환에임상적으로적용될경우가있다 새롭게제시되어아직검증되지않은유효성평가지표는의약품과마찬가지로치 - 21 -

료적확증임상시험에사용되기전에임상시험을통해검증 되어야한다 그러나유효성평가지표가적용하고자하는조직의생리학적특성에대한정상값을이미반영하고있다면 공식적임상시험을통해평가지표값을검증하는것이필요치않을수있다 세포 조직특이적평가지표로서생화학적 형태학적 구조적 기능적측정변수의추가가필요할수있으며 이는목적하는기능과연관되어야한다 검증된 바이오마커또는일반적으로인정되는대리변수도이용할수있으나 이경우임상적으로의미있는평가지표와유효성간의상관관계를입증하는것이바람직하다 투여용량 세포 지지체복합제품의투여용량은일반적으로재생 복구또는대체될결손조직의특성에의해정해진다 투여용량선택 예 세포밀도또는주성분의농도 은품질및비임상시험결과를기반으로하여야한다 임상에서용량 반응 시험이가능하다면수행하여야한다 그러나최적용량보다낮은용량혹은충분치못한세포수가포함된제품이적용될경우조직으로서기능을못할수있으며 이에따른위험도를고려하고임상계획에조치사항을반영하는것이바람직하다 결손조직의크기정도를비교하여제품에따라다양한용량을투여하는것이필요할수있다 이경우다양한용량에대한타당한근거를제시해야하며 용량과임상적유효성간의상관관계는신중하게평가되고보고되어야한다 - 22 -

맹검시험 기존의약품임상시험과마찬가지로이중맹검과대조군임상시험을권고한 다 바이오프린팅제품과같은세포 지지체복합제품의특성상제품의적용 단계에서맹검은쉽지않을수있지만 모든평가단계에서는가능하면맹검을유지하는것이바람직하며 결과평가자는모든평가단계에서맹검이될수있는 방안을강구해야한다 맹검적용이쉽지않은경우 시험자의판단없이객관적으 로측정할수있는잘정의된평가지표를사용할것을권장한다 맹검시험실시에대한고려사항은식품의약품안전처와개별적인사전상담을실시할것을권장한다 대조군 세포 지지체복합제품은위약혹은대조시술이부적절하거나비윤리적이어서 위약대조군혹은위장시술 대조군설정이불가능할수있다 이경우 현재환자에적용하는최선의치료를대조군으로설정하여유효성을탐색하거나시험대상자의치료전후비교로유효성탐색을고려할수도있다 치료적확증임상시험에서는시험의목적이나표준치료의유무에따라위약대조군이나위장 시술대조군또는활성대조군설정을권고한다 그러나 위약대조군혹은위장 시술대조군설정이불가능하거나비교가가능한활성대조군을설정하기어려운경우 무처치군또는최선의치료를대조군으로설정하여세포지지체복합제품의우월성을확인하는무작위배정임상시험을고려해야한다 대조군설정에따른윤리적또는기술적고려사항은식품의약품안전처와개별적인사전상담을실시할것을권장한다 - 23 -

시험기간 시험기간은일반적으로제품의특성과적용되는질환 환자의위험노출가능성등을고려하여충분한시험기간동안관찰하여야하며 장기적으로유효성이유지될것을기대할경우반응의지속성평가항목을고려할수있다 품목허가전에수행할수없는장기안전성 유효성추적조사는필요한경우시판후 에실시하여보고해야한다 장기안전성 유효성추적조사를수행하기위해서는비침습적인마커또는측정변수를이용할수있다 허가당시장기안전성 유효성자료가일부있다고하더라도 시판후장기안전성 유효성추적조사를하는것이바람직하다 그러나위험성 유익성평가측면에서임상적유효성의지 속기간과위험도의상관성을고려하여품목허가전에일부장기간평가자료를포함하여충분한자료가제출되어야하는경우도있다 수반되는시술 및재활절차 제품의적용을위한시술또는기능성회복에필요한재활절차등은안전성유효성평가와관련되어있으므로임상개발동안에표준화되는것이필요할수도있다 해당제품의실제임상사용을위해필요한특별한훈련이있다면사용상의주의사항과적용상의주의등적절한부분에기술할수있다 또한이를보완하기위해임상의를대상으로시술기법에대한의무교육이나재활절차와 관련된별도교육자료를제공할수있다 임상개발중에정의된표준적용 시 술은시판후단계에서도잘준수되도록하여야한다 - 24 -

임상안전성 개발자는단기간및장기간안전성고려사항을평가하는안전성평가지표의 타당성을제시해야한다 세포 지지체복합제품와관련된구체적인위해요인은임상개발단계에꾸준히연구 조사되어품목허가신청시설명되어야한다 개발자는치료실패나중대한이상반응 예 종양형성 이식실패 적용된조직의급성변성 에대비한구제전략 마련을고려해야한다 조직적용후유효성 기능 소실을포함한잠재적특정위험성평가는시판후조사계획에반영하거나 추적모니터링체계를추가로구축하는것이필요할수있다 - 25 -

참고문헌 생물학적제제등의품목허가 심사규정 식약처고시제 호 줄기세포치료제체내분포평가가이드라인 - 26 -

3D 바이오프린팅제품등세포 - 지지체복합제품의 평가가이드라인 발 행 일 발 행 인 편집위원장 편 집 위 원 2017년 12월식품의약품안전평가원장이선희바이오생약심사부장김대철정지원, 정호상, 최경숙, 김동윤, 김지현, 김자은, 박송희, 이소영, 이정은, 권오희, 천수정 도움주신분 김천호, 송시환, 유욱준, 윤원수, 임현우, 홍장희, 박인숙, 백성인 발행처 식품의약품안전평가원바이오생약심사부 세포유전자치료제과