빈혈, 쉽게볼것인가?(2) 저자최혁재경희의료원한약물연구소부소장약학정보원학술자문위원 개요 빈혈은환자의연령대에따라서증상및치료과정에있어개별성을가진다. 노인의비척추골절, 유소아의헬리코박터감염, 여성의다이어트등관련성을가진요인을찾는것이중요하다. 빈혈의종류에따라다양한치료가필요하며, 빈혈증상이심화되기이전에적극적, 예방적대처와정기적인건강검진을통해미리대비하는것이가장중요하다. 키워드 비척추골절, 헬리코박터, 다이어트, 골수이형성증후군, 발작성야간헤모글로빈뇨증, 조혈모세포이식 2. 빈혈의증상과원인 (3) 빈혈의원인에관한최신지견들 1 노인빈혈의유의점노인들이겪는빈혈에대해서는우선빈혈이노화현상이아니라는점을전제해야한다. 여성의경우에도폐경이후에는철분의방출이없기때문에철분부족이발생하지않기때문이다. 따라서남녀를불문하고노령기에생긴철결핍성빈혈은위또는장에서의출혈가능성을고려해봐야한다. 출혈자체가적으면대변의관찰만으로는출혈의유무를전문가가봐도알기어려울정도이다. 따라서반드시내시경검사가필수적이다. 또한, 노인은젊은연령대에비하여골수기능에이상이생기면서백혈병으로전환될수있는골수이형성증의발생확률이높아진다. 일반적으로빈혈로인해숨이찬증상이나타날때에는이미적혈구가 1/3 이상줄어들었다는것을의미한다. 따라서노인의경우에확실한빈혈증상을느꼈다는것은회복하기어려운이상일수도있다는신호가되므로철저한검사가필수적이다. 또한, 고령자의빈혈은헤모글로빈의농도가낮아지면서산소공급능력이저하되어뇌경색이나돌발성난청등과관련되는것으로알려져있으나, 최근에는고령남성에게서발생하는빈혈이비척추골절과인과관계가있다는것도새롭게알려졌다. 미국스탠포드대학연구팀의연구결과에의하면, 65세이상의 3,632명환자들을대상으로 7.2년간추적관찰한결과, 헤모글로빈의수치가 12g/dL 미만일경우비척추골절의위험이약 70% 가까이증가한다는것이다. 이결과는단순한골밀도나골감소와는독립적이었으며, 척추골절과도무관했다. 따라서빈혈자체만으로도비척추골절을일으키는위험원인이될수있다는것이다. 2 유소아, 어린이빈혈의유의점위궤양, 위암의발병원인으로도지목되는헬리코박터가철결핍빈혈의원인으로도알려지고있다. 특히헬리코박터관련빈혈은성인보다소아나청소년에게많이나타나는것으로알려져있다. 그이유는헬리코박터의생장방식과직접적으로연관성을가진다. 첫번째로헬리코박터는위산을중화시키기위해서요소분해효소 1
(Urase) 를이용해서수산화이온과암모니아를만든다. 그런데철분을충분히흡수하려면위산이적당량있어야하는데, 헬리코박터의위산중화작용으로인해충분한산성을유지하기가어렵다. 두번째로헬리코박터가위내에서기생하는동안자신의성장과분열에사용하기위해철분결합성단백질을소모한다는것이다. 따라서소아나청소년보다철분보유량과위산분비량이많은성인은헬리코박터감염으로인해빈혈까지가기는어렵다고보며, 소아및청소년은성장기에있기때문에철분요구량이성인보다더많기때문에헬리코박터의영향력을상대적으로더크게받을수있다는것이다. 일반적으로헬리코박터에감염된청소년이철결핍성빈혈이생길위험이 2배정도높다는연구결과도있을정도이다. 따라서철분보충이지속되었음에도불구하고빈혈증상이사라지지않을경우, 헬리코박터감염검사와제균치료가필요할수있다. 그림 1. 연령에따른철분요구량의변호 ( 출처 : 네이버지식백과 ) 소아난치병의하나로꼽히는판코니빈혈 1) 의원인에대해서도유전자의발견이새롭게이루어지면서주목을받고있다. 판코니빈혈은재생불량성빈혈 2) 의하나로서그동안유전적질환이라는것이알려지면서여러가지종류의원인유전자들이발견되고있었는데, 이번에일본교토대연구팀에서발표한연구결과에따르면, 이유전자는 DNA 복원에관여하는 RFWD3라는유전자로서, 변이가생길경우판코니빈혈의특유증상을보일뿐만아니라유전성유방암의발병에도관여할수있다는것이었다. 유전성유방암의경우에도부모중한쪽으로부터만변이를물려받아도발생할수있다고알려져있다. 3 여성빈혈과계절의상관성여성들이빈혈로병원진료를받는이유는아무래도 영양성빈혈 인경우가많다. 월경, 임신, 출산등의이유로폐경기전까지철분의요구량이많기때문인데, 젊은여성일수록여름에빈혈로진료를받는숫자가다른계절에비해 2배정도증가하는것으로건강보험심사평가원에의해서밝혀졌다. 5월부터숫자가점차증가하기시작하여여름철인 7, 8월에가장많은월평균 4천명이상인것으로알려져있는데 10월이후에는다시겨울철과 1) 판코니빈혈 (Fanconi anemia) 은 10 만명중한명꼴로발생하는유전성질환으로현재까지 20 종류이상의원인유전자가발견되었으며, 이중하나라도부모로부터유전될경우발병하는것으로알려져있다. 2) 다른빈혈과는달리빈혈단독으로발병하기보다는혈소판감소증, 백혈구감소증등의질환과동반되는소위 범혈구감소증 의증세로나타나는경우가일반적이다. 원인은선천성이상각화증 (Dyskeratosis congenital) 이나슈바크만 - 다이아몬드증후군 (Shwachman-Diamond syndrome) 및판코니빈혈처럼선천적유전성질환일경우도있지만, 벤젠, 유기용매, 살충제, 제초제등의화학물질에노출되었거나아니면항생제, 항암제, 소염제, 항경련제등의의약품의부작용으로발생하는특발성일경우가가장확률이높다. 2
유사한숫자인 2 천명내외로돌아온다. 이현상은노출이많은여름철에대비해서시도된무리한다이어트가 원인인것으로심평원은평가하고있다. 특히 40 대이상의여성빈혈환자의추이가계절에따라뚜렷한변화의 특징을보이지않는것과도연관된다고할수있다. 4 골수이형성증후군치료와유전자진단의중요성골수이형성증후군 (Myelodysplastic syndrome, MDS) 는백혈병과유사한질환이다. 골수에서발생하며, 말초혈액에서백혈구, 적혈구및혈소판의수치가모두감소한다. 초기에는혈액속의모든세포성분들이감소하는범혈구감소증 (Pancytopenia) 로나타났다가이후에는급성골수성백혈병으로전환되기도한다. 혈액암의일종으로서전체암발생의 0.35% 를차지하는것으로알려졌는데, 정확한원인에대해서는아직알려져있지않으나가족력과의연관성도주요원인중하나로알려져있다. 따라서항암치료화학제로서 아자시티딘 이나 데시타빈 등의항암화학치료제를사용하기도한다. DNA중에서세포의생장에결정적인부위에메틸화가일어나면정상적인세포의성장과분화에문제가생길수있으므로메틸화를억제하는약물치료를시행하는것이다. 하지만, 실제임상에서는위약물들이첫번째치료법으로간주되고있으면서도이저메틸화치료법의부작용발생유무나예상생존율을추정하기는매우어렵다. 따라서 2017년가톨릭의과대학연구팀에서제11회국제희귀질환심포지움에서발표한것처럼골수이형성증후군의후보유전자의보유여부와치료율의상관데이터를확보할경우, 생존율예측뿐만아니라저메틸화의치료자체가유용한케이스를처음부터분별할수있을것이라는지표가될수있는것이다. 즉, 예후점수시스템 의개발이가능하다는것이다. 그림 2. 골수이형성증후군의증상 ( 출처 : 네이버지식백과 ) 5 발작성야간헤모글로빈뇨증 (Paroxymal nocturnal hemoglobinuria) 의증가최근국내에서희귀질환의하나인발작성야간헤모글로빈뇨증의발생이증가한다는것에대해서도주목해볼필요가있다. 이질환은용혈성빈혈, 조혈결핍, 정맥혈전등의증상이나타나는것이특징으로서특히야간에자다말고혈색소가섞인소변을보는증상을나타낸다. 환자들은대부분빈혈로인하여안면창백, 발열, 3
출혈의증상이나타나고마치재생불량성빈혈과도증세가유사하다. 원인으로 Phosphatidylinositol glycan class-a(pig-a) 라는유전자의후천적인돌연변이로인해조혈모세포에서적혈구막의보체활성이높아지고보체를방어할수있는단백질은거꾸로결핍되는바람에용혈현상이일어나는것으로추정되고있다. 증세가심해질경우, 간정맥혈정이서서히진행되면서간부전을초래하거나, 복부정맥혈전증으로장경색이발생할수도있고, 뇌정맥혈전증으로인한뇌종양이발생하는등생명을위협할수도있다. 그런데, 최근국내에서이질환을겪는환자가증가하고있다는것이다. 2016년도에파악된발작성야간헤모글로빈뇨증환자의수는총 285건으로전세계 6위수준이다. 이것을아래그림과같이인구백만명당발생비율로환산했을때에도전세계 8위권에해당할정도로높은수준이다. 러시아의경우를보면, 전체발생건수는 813건으로 1위였으나, 인구대비로환산하면우리나라보다살짝높은정도이다. 그림 3. 인구백만명당발작성야간헤모글로빈뇨증발생비율 ( 출처 : 재생불량빈혈연구회 ) 그런데, 2011년에비해 2016년에환자가급등한것을알수있다. 자국인구대비발생비율이 2011년에는 1% 미만이었으나, 2016년에는 6.1% 까지상승한것이다. 이증가경향에대해서어떤해석을해야할까? 사실이것은진단기술과함께의학의발전이가져온결과라고볼수있다. 전형적으로유전되는희귀질환의증가를환경적요인의탓으로돌리는부정확한추정에서벗어나, 진보된검사를통해원인불명의질환이더명확해지는것이라고봐야한다. 이현상은주의력결핍과잉행동장애 (ADHD) 가우리나라에서질병으로진단되면서환자가증가한것과유사하다고봐야한다. 사실이질환의증가문제는더실제적인면에존재한다. 과도한의료비부담의문제로연결되기때문이다. 대상환자의 1인당진료비는평균 6,135만원으로혈우병다음으로높고, 미국혈액학회지의보고에따르면, 에쿨리주맙 (Eculizumab) 을사용할경우 5년생존율을 95.5% 까지향상시킬수있다고하지만, 합병증이있어야만급여적용이되기때문이다. 급여적용이되지않으면, 경제지포브스에서조사한가장비싼희귀의약품을자기부담으로구매해야한다. 100% 자기부담이되면, 첫 4주간의약값은 6,700만원, 이후에는매달 3,700만원의약값을마련해야한다. 4
그림 4. 인구대비발작성야간헤모글로빈뇨즈발생비율 ( 출처 : 재생불량빈혈연구회 ) 3. 주요빈혈증상의치료와예방 (1) 결핍성빈혈에대한치료보통철분보충제만으로도치료가가능하다. 만약원인이위장관출혈등에의한혈액소실 ( 실혈 ) 이라면, 출혈되는부위에대한직접적치료를통해지혈을하는것이먼저이며, 필요시수술적치료가필요하다. 철분제를처방하는기준은남자성인의경우혈색소수치가 13g/dL 미만, 여자성인의경우 12g/dL 미만일경우인데, 철분제를복용할경우약 2개월정도지나면혈색소의수치는정상수준으로회복되는것이보통이지만, 체내철저장량을정상화시키려면혈색소수치의정상화이후에도 6~12개월더복용하는것이권장된다. 이때, 식사도중과식후 1시간이내에는탄닌에의한흡수방해를고려해서커피, 홍차, 녹차를마시지않도록해야한다. 철분의체내흡수율은낮은편으로 10% 내외이므로간과할수없는부분이다. 조금더흡수율을높이려면공복시복용하는것이좋으므로식후 2시간이권장된다. 철분제는흔히위장관계부작용이우려된다. 변비를비롯한흑변, 위장장애등이발생할수있는데, 변비증상이심할경우변비약을별도로복용해야할수도있다. 위장장애가심할경우에도식사직후에먹는것을권장한다. 그래도증상이개선되지않으면위장장애가덜한물약형태로변경하거나철분주사제를사용한다. 최근위암수술환자의수술에따른빈혈치료방법으로사용되어오던수혈이감염과면역반응의부작용등으로인해생존율에오히려부정적인영향을미치는것으로알려지면서철분주사제의효용성이높아지고있다. 국립암센터연구팀이국내 7개대형병원과진행한연구에서도고용량의정맥철분제정맥주사가위암수술후발생한급성빈혈을치료하는데효과적이라는결과가나왔다. 7년에걸친연구결과, 환자중 92.2% 에서혈색소수치가정상치에가깝게개선된것이다. 이고용량의철분주사제는향후자궁근종등의부인과질환수술전후에도효용성이있는것으로거론되고있다. 철분주사제도물론부작용이나타날수있다. 저혈압, 빈맥, 오심, 구토, 두통, 발열도있을수있지만, 쇼크가나타날수있으므로투여후주의관찰이필수적이다. 비타민결핍성빈혈 5
은노령층에많이생기는데엽산결핍이원인이면엽산보충제로치료하면되지만, 악성빈혈일경우에는일생 동안비타민 B12 주사를맞아야할수도있다. (2) 만성질환이원인이되는빈혈의치료일단기저질환의치료가우선이다. 따라서철분보충제나비타민의복용은별로도움이되지않는다. 하지만, 증세가심각한수준이라면보충이필요한데, 직접적수혈이나합성적혈구생성인자인 EPO(Erythropoietin) 의주사요법으로적혈구생성을촉진시켜야한다. 골수에서하루평균 2억개정도의적혈구가생산되는데가장중요한물질이바로 EPO이다. 골수에서조혈모세포에작용하여적혈구원시세포의분열과분화를자극하기때문이다. 따라서 EPO를만드는신장에질환이생기면빈혈이생길수밖에없는것이다. EPO의적혈구생산능력향상에대한효과는일찌감치랜스암스트롱이입증한바있다. 고환암으로사이클선수를지속할수있을것인지보다당장목숨을구할수있을것인지가더의문시되던그가건강한몸으로다시돌아왔을때, 그리고세계에서가장힘든지옥의레이스라는 투르드드프랑스 를 7연패했을때, 사람들은열광했다. 그리고다른선수들은당연히의문을품었다. 고환을제거해서테스토스테론을생산하는것조차어렵던그가, 자신들과신체조건이나근지구력이비슷한그가어떻게자신들보다 20분이나빨리결승점을통과했는지가의혹의대상이된것이다. 암스트롱의기적은그의팀닥터미켈레페라리의손에서나왔다. 신장질환자에게사용되던 EPO를운동선수에게투여하면산소포화도가증가해서근지구력이향상될것이라는그의발상은암스트롱을대상으로실험되었고, 대성공을거두었다. 연속으로오르막길 10킬로를올라야하는지옥의구간에서다른선수들을너무나쉽게제친암스트롱의기적을보였으니말이다. 물론그들의끝은파멸이었다. 약물복용이공개되면서암스트롱은모든기록이삭제되고광고주들로부터손해배상소송을당하면서재산을모두잃었고, 미켈레페라리도다시스포츠계로돌아갈수없게되었다. 하지만 EPO의위력만큼은확실히보여준셈이된것이다. 그림 5. 투르드프랑스를석권하던시절의랜스암스트롱 ( 출처 : 연합뉴스 ) 6
이 EPO는주사형태로 1주일에 3회나맞아야했다. 이런 1세대 EPO의불편함을덜어주기위해서개발된것이 2세대 EPO 들이다. 1~2주에 1번만맞으면되는지속형 EPO로서투약편의성을상당히개선한것이다. 물론수가의상승이나처방의고정성으로인한제품의성장성문제가염려되기도했지만, 현재글로벌빈혈치료제시장 8조원중이미 2세대가 3조원을차지할정도로성장이빠른추세이다. (3) 골수이형성증후군 (MDS) 의치료골수질환과관련이높은골수이형성증후군의경우는예후에따라치료법을다르게선택한다. 상대적으로예후가좋은경우는보통수혈, EPO가중심이되는호르몬치료, 레날리도마이드, 아자시티딘및데시타민을주로하는약물치료, 그리고면역억제치료등을시행하는데수혈은반복될수록감염의우려와철분의과잉축적위험성이있기때문에치료라기보다는보조요법으로자리하고있다. 레날리도마이드는면역조절제제로서다발골수종환자의암세포증식을억제하고, 종양세포생성을촉진할수있는사이토카인을차단하는표적치료제이다. 특정염색체에이상이있는경우에사용하나대상환자는소수이다. 약물치료의중심은아자시티딘과데시타빈으로서전술한대로 DNA 메틸화를억제함으로치료효과를나타낸다. 효과가금방나타나지는않으므로 대기만성형약제 라는단점은있지만효과가나타날경우에는빈혈증상이사라지거나수혈이필요없는수준으로까지개선되는효과를보이기도한다. 상대적으로예후가좋지않은골수이형성증후군환자의경우에는처음부터조혈모세포이식등의공격적인치료가필요하다. 연령이나기타지병, 공여자의유무를평가해서이식술이가능한지판단하고가급적동종이식술 3) 을진행한다. 대한혈액학회의급성골수성백혈병 / 골수형성이상증후군연구회에서전국적으로동종이식술을받은 MDS 환자들의치료성적을분석한결과, 약 65% 가장기생존했음을확인할정도로치료예후는좋은편이다. 시술과정을보면, 항암제, 방사선요법으로암세포를제거하고골수를완전히비운후에공여자나본인의골수또는제대혈, 말초혈액등에서채취한건강한조혈모세포를환자에게이식함으로써이루어진다. 이식된조혈모세포가골수로회귀하여생착하고증식하게되면환자의조혈능력이회복되는것이다. 물론시술자체가실패하거나환자의상태를감안하여이식술이처음부터불가한경우도있다. 이럴경우에는아자시티딘과데시타빈을사용하는것이현재로선최선의방법이다. (4) 빈혈의예방적대처와식이치료빈혈은결핍성빈혈도있지만, 기저질환의증상중하나로생기는빈혈도많다. 따라서빈혈증상에대한정확한이해와적극적인대처가필요하다. 전술한대로빈혈의주된증상은많은사람이알고있는어지러움증보다숨이차고피로한증상이많이나타난다는것을알아야하며, 증상이심해지기번에평소단백질, 비타민, 엽산등이골고루포함된식사를하고정기적인건강검진으로만성질환의발병여부를확인해야한다. 철분이풍부한음식으로는소고기, 돼지고기, 생선, 닭고기, 녹청색채소, 굴, 계란노른자, 복숭아, 콩, 자두, 살구등주변에서쉽게접하는식재료가많다. 과일과채소에있는비타민 C는철분의흡수를돕기때문에도움이된다. 노령층의빈혈은건강의바로미터가되는경우가많다. 빈혈을가진노인들이평소적극적으로빈혈치료를받을경우향후급성뇌경색의치료에도도움이된다는연구결과를볼때, 빈혈은증상이심해지기이전에대처하는것이가장효과적인질환인것이다. 3) 임상의학적으로혈연간, 비혈연간의신장이식, 골수이식, 수혈등을시행하는방법으로서 1 란성쌍생아처럼유전적배경이같은동계사이에행해지는동종동계이식과유전적배경이다른이계간에행해지는동종이계이식이있다. 동종동계이식은항원성이낮으므로기술적실패가없는한영구적으로생착하는장점이있다. 7
약사 Point 1. 빈혈은연령대에따른다른질환과도연계될수있으며, 헬리코박터감염, 무리한다이어트가원인이될수도있으므로원인을찾는노력이중요하다. 2. 빈혈의치료를위해서는증상과원인에따라다양한방법이존재하나가장필수적인것은정기적인건강검진을통해초기부터적극적으로대응하고, 평소철분이풍부한식사를통해결핍성빈혈등을예방하는것이다. 참고문헌 1) 네이버지식백과, 생명과학대사전 2) 서울대학교병원의학정보 3) 국가정보포털 4) 보건복지부 / 대한의학회홈페이지질환정보 5) 대한혈액학회 2017 의학정보 6) 메디칼트리뷴, http://www.medical-tribune.co.kr/news/articleview.html?idxno=74082 7) 헬스조선, http://health.chosun.com/site/data/html_dir/2017/01/24/2017012402176.html 8) 허핑턴포스트, http://www.huffingtonpost.kr/2015/07/09/story_n_7759242.html 9) 의학신문, http://www.bosa.co.kr/news/articleview.html?idxno=2064891 10) 약업신문, http://www.yakup.com/news/index.html?mode=view&cat=14&nid=210108 11) 서울경제, http://www.sedaily.com/newsview/1l0akf3maa 12) 동아일보, http://news.donga.com/3/all/20170711/85299794/1 13) 파이낸셜뉴스, http://www.fnnews.com/news/201608200726118819 14) 바이오스펙데이터, http://www.biospectator.com/view/news_view.php?varatcid=1043 15) 서울경제, http://www.sedaily.com/newsview/1ol7c3jqj7 16) 경북신문, http://www.kbsm.net/default/index_view_page.php?idx=190121 8