병원약사회지 (2015), 제 32 권제 4 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 32, No. 4, 341 ~ 348 (2015) 학술강좌 새로운기전의유방암치료제 : Palbociclib 신지연 a, 윤현옥 a,b 경상대학교약학대학약학과 a, 경상대학교약학연구소 b 유방암은세계적으로전체여성암의약 20% 를차지하고한국에서도여성암 1위를차지한다. 지난수십년간유방암에대한임상연구, 병태생리학및분자생물학적인이해및치료의발달로유방암에의한사망률은전세계적으로상당히감소되었다. 유방암이이처럼발생빈도가꾸준히증가하는데도사망률이지속적으로감소하게된이유는유방암의조기발견과진단과치료에서획기적으로개선되었기때문이다. 1) 본리뷰에서는기존의유방암치료제와더불어올해 2 월에 Food and Drug Administration(FDA) 에의해승인된새로운기전의유방암치료제 Palbociclib( 상품명 :Ibrance ) 의약물학적특징과임상적인치료결과에대해살펴보고자한다. 1. 원인 유전적요인중가장대표적인유전자는 BRCA1 (17q21) 유전자이다. BRCA1 변이유전자를가진여성은유방암및난소암에걸릴확률이각각 85% 와 40~60% 이다. 유방암발생과관련있는또다른유전자는 BRCA2(13q12.3) 라는종양억제유전자로유전체의일체성과 DNA 수복을도와주는기능을한다. 만일 BRCA1 혹은 BRCA2에돌연변이가발생할경우유방암혹은난소암의발생가능성이높아지며 BRCA1돌연변이유전자보유자의경우 BRCA2 돌연변이유전자보유자보다난소암의발생가능성이더높다. 1) 환경적및생활습관인자는매우다양하다. 몇가지큰연구를통해허리-엉덩이비율 (waist to hip ratio) 이클수록유방암발생가능성이높거나 2) 육체적활동이많을수록유방암발생이줄어드는등 3) 여러가지유방암의발생에영향을미치는원인이밝혀졌다. 유방암의원인에는크게내분비적, 유전적, 환경적요인이있다. 내분비적요인에는유관세포의증식을촉진하는에스트로겐이대표적인데, 유방암의발생률은긴월경기간과같은장기간의혈중고농도의에스트로겐농도와상관관계가있다. 따라서초경이빠른여성 (12 세이전 ) 이나늦은폐경 (55세이후 ) 은유방암의발생률이높다. 1) 2. 기존의치료제유방암의치료는유방암의종류및환자의나이등을고려하여여러가지형태로시도된다. 유방자체에만실시하는국소치료법 (local treatment) 으로는절제수술과방사선치료법이있다. 전신치료법 (systemic treatment) 에속하는약물요법으로는항암화학요법 - 341 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) (chemotherapy), 내분비요법 (hormone therapy) 및면역요법 (immunotherapy) 등이있다. 1) 본리뷰에서는전신치료법에대해자세히알아보도록하겠다. 1 항암화학요법한가지혹은상호보완적으로작용하는몇가지항암 제를함께투여하여치료한다. 전신적인부작용을동반하며부작용정도가아주심하다. 항암화학요법의주요부작용으로탈모, 백혈구감소증, 오심, 구토, 기회감염등이동반되며신경병증이나집중력과기억력변화를일으키는키모브레인 (chemo brain) 이나타나기도한다. 1) Table 1. Drugs used in Hormone Therapy to Treat Breast Cancer 약품명작용기전용법및용량부작용 Aromatase inhibitors :non steroidal Anastrozole 4) Androstenedione 이 estrone 으로전환되지못하게함 1 mg 1 일 1 회 혈관확장, 고혈압, 기분장애, 안면홍조 Letrozole 4) Aromatase 의 heme 그룹에결합함으로써 aromatase 억제 2.5 mg 1 일 1 회두통, 피로, 홍조, 오심 Aromatase inhibitors :steroidal Exemestane 4) 1. 스테로이드성비가역적 aromatase 불활성화제 2. 선택적억제제 - 폐경후여성에서혈중에스트로겐만억제하고다른스테로이드생성경로에거의영향을주지않음 Antiestrogen :SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) (1) 에스트로겐수용체에양성을보이는폐경후의유방암보조치료 - tamoxifen 으로 2-3 년간치료후 1 일 1 회 25 mg 식후경구투여 (2) Tamoxifen 치료에도진행을보이는폐경후의진행성유방암 - 1 일 1 회 25 mg 을식후경구투여 고혈압, 피로, 홍조 Tamoxifene 4) Estrogen 수용체에경쟁적으로결합하여 estrogen 효과저해 60 mg 1 일 1 회경구투여 홍조, 질분비물, 오심, 구토, 발한, 자궁내막증 Toremifene 4) Estrogen 수용체에경쟁적으로결합하여 estrogen 효과저해 60 mg 1 일 1 회경구투여 홍조, 질분비물, 오심, 구토, 발한 Raloxifene 4) 자궁과유방조직에서 estrogen 길항 60 mg 1 일 1 회경구투여 관절통, 홍조, 감염, 독감증상 Antiestrogen :SERDs(Selective Estrogen Receptor Downregulators) Fulvestrant 4) Estrogen 수용체길항제 250 mg 한달에 1 회근육주사주사부위통증과염증, 오심 Antiestrogen :LHRH analog (Luteinizing Hormone Releasing Hormone analog) Goserelin 4) Pituitary gonadotropin 과 gonadal steroid 생성을지속적으로억제하여 testosterone 농도를감소시키며난소크기와기능, 자궁과유선의크기를감소시킴 28 일마다 3.6 mg 피하주사 두통 ( 여성 75%, 남성 1-5%), 감정변화 ( 여성 60%), 안면홍조 ( 여성 96%, 남성 62%) Leuprolide 4) Gonadotropin 분비저해 ; Testosterone ( 남성 ) 과 Estrogen ( 여성 ) 의감소로 LH 및 FSH 가감소하며, 난소및고환에서의스테로이드합성을억제함 폐경전유방암 : 4 주에 1 회 3.75 mg 피하투여 주사부위반응 - 342 -
신지연 : 새로운기전의유방암치료제 :Palbociclib Table 2. Drugs Used in Targeted Therapy to Treat Breast Cancer 약물이름작용기전용법및용량부작용 Lapatinib 4) 표피증식인자수용체 (EGFR) 인 HER1, HER2 에대한이중 tyrosine kinase 저해제 1,250 mg 1 일 1 회식사최소 1 시간전후에경구투여 (1-21 일연속투여 ), Capecitabine 2,000 mg/m 2 /day 를 1-14 일에병용경구투여 (12 시간마다분복, 음식과함께또는식후 30 분내에복용 ) 세포독성요법에의한수족병 (53%), 발진 (28-31%) 설사 (42-65%) Trastuzumab 4) Human epidermal growth factor receptor 2 단백질 (HER 2) 의세포외 domain 에결합하는단일클론항체 1. HER2 과잉발현전이성유방암치료 1) 초기부하용량 - 4 mg/kg 을 90 분에걸쳐정맥주입 2) 유지용량 - 매주 2 mg/kg 을투여 2. HER2 양성원발성유방암환자에서수술, 화학요법등의일차치료후보조요법 1) 초기용량 - 8 mg/kg 을 90 분에걸쳐정맥내점적주입함 2) 유지용량 - 3 주간격으로 6 mg/kg 을 90 분에걸쳐정맥내점적주입함 발적, 통증, 발열, 오한, 두통, 구토, 설사, 오심, 복통, 식욕부진 Bevacizumab 4) 재조합인간단일클론항체로혈관내피성장인자 (VEGF) 에결합하여혈관신생억제 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 또는 20 mg/kg 2 주간격으로투여 Bevacizumab 단독투여시부작용빈도에관한자료가없음. 림프절전이가있는유방암환자에서보조화학요법으로 CMF(Cyclophosphamide, Methotrexate, 5- Fluorouracil) 이표준으로시행되어왔다. 1) 2 내분비요법에스트로겐수용체양성일때사용되고, 일반적으로장기복용이된다는사실을고려할때제한적치료법으로인식되기도하지만, 일반적인항암화학요법을시행할때동반되는심한부작용이없기때문에고령환자나전신상태가좋지않은환자에서도사용될수있어유익하다. 1) 대표적인내분비요법제제인타목시펜의흔한부작용으로는안면홍조, 생리불순등의경미한것들이대부분이지만자궁내막암과같은치명적인합병증도발생하기에 (Table 1) 타목시펜을장기간복용하는환자의경우매년정기적인검진이필요하다. 1) 않는비특이성약물독성으로인해다양한형태의부작용등을야기하는한계점을극복하고, 특정유전자들을선택적으로억제하기때문에항암화학요법과병행하여실시하기도한다. 1) 3. 새로운유방암치료제 1) 적응증 Palbociclib은 estrogen receptor (ER)-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative한폐경후의여성에서의유방암에서호르몬치료요법으로사용되는 letrozole과함께쓰인다. 5) 2) 작용기전 3 표적치료법기존항암화학요법이정상세포와암세포를구분하지 첫번째주목할부분은 palbociclib이 cyclindependent kinase (CDK) 4와 6의저해제로작용한다 - 343 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) 는것이다. 6) Cyclin D1와 CDK4/6은세포주기중 G1 phase에서 S phase로진행하는데관여한다. 매우선택적으로 CDK4와 6을저해하는 palbociclib을사용함으로써 7) 세포주기의시그널진행을방해하고결과적으로세포증식을막는다. 5) 두번째주목할부분은생체외시험에서 estrogen receptor (ER)-positive 유방암세포에 palbociclib과 antiestrogens 병용요법을시행한결과, 각각의단독치료에비해감소된 retinoblastoma protein(rb) 인산화, 감소된 E2F와시그널을나타냈으며결과적으로증가된세포의성장의저해를보였다는것이다. 5) 실험결과를해석하자면다음과같다. 정상적인세포에서는 Rb가인산화되면서세포주기가진행되므로감소된 Rb의인산화는세포성장의감소를나타낸다. Rb 가전사인자인 E2F와결합하게되면 Rb가 E2F를저해해서 G1 phase에서 S phase로의진행을방해한다. 즉감소된 E2F는세포주기의방해를의미한다. 5) 따라서감소된 Rb 인산화와감소된 E2F는결과적으로세포성장의저해를나타내고, 병용치료제로사용된 palbociclib의유효성을확인할수있다. 생체내실험에서도병용치료시 Rb의인신화가감소했으며시그널상으로종양의성장이감소했다. 5) 3) 약동학 1 Absorption Palboociclib의혈장최대농도 (Cmax) 는경구복용으로부터 6-12시간후에도달한다. 125 mg 캡슐의평균생체이용률은 46% 이며 25 mg에서 225 mg의용량섭취시, AUC(Area under the curve) 와 Cmax는일반적으로용량에비례해서증가한다. 5) 정상상태는 8일이내에이뤄지며평균축적률은 2.4 였다 ( 범위 1.5-4.2) 5) 2 Food effect Palbociclib의흡수와노출은단식상태에서약 13% 로매우낮았다. 음식섭취로인한 palbociclib의노출이증가했지만임상시험결과적으로영향을끼칠만큼 palbociclib의노출을높이진않았다. 5) 3 Distribution 시험관내실험에서 palbociclib의인간혈장단백질결합률은약 85% 이며평균분포용적 (Vz/F) 은 2583 L 이다. 5) 4 Metabolism 시험관내실험과생체내실험에서 palbociclib은간대사를거쳤다. 5) 생체내실험에서 palbociclib 125 mg를경구투여시산화, 설폰화, 아세틸화, 글루크론화 (glucuronidation) 를거쳐서대사되며, palbociclib의형태로혈장에들어가며 (23%), palbociclib가 glucuronide와 conjugate 한상태로주요순환대사체의형태를띈다. 5) 생체외실험에서사람간세포, 간세포기질, S9 부분 (S9 fraction) 그리고 recombinant sulfotransferase(sult) enzyme을이용한결과 CYP3A 과 SULT2A1이 palbociclib의대사에주요적으로관여했다. 5) 5 Elimination Palbociclib의기하학적평균경구청소율 (CL/F) 은 63.1 L/hr (29% CV) 였다. 진행된유방암환자에서평균 (± 표준편차 ) 혈장제거반감기는 29(±5) 시간이었다. 5) 방사선표지한 palbociclib을경구투여한결과, 15 일동안전체투여한방사선양의 91.6% 가표지되었다. 주요제거경로는용량의 74.1% 가배설된대변이었고소변으로도 17.5% 제거율을보였으며대부분대사체형태로배설되었다. 5) 4) 약물상호작용생체외시험에의하면 palbociclib의대사에 CYP3A 와 SULT 효소인 SULT2A1가주요적으로관여했다. Palbociclib은매일 125 mg을복용했을시, CYP3A의약한시간의존성저해제 (weak time-dependent inhibitor) 로서작용한다. 5) 1 CYP3A 저해제 Palbociclib과 itraconazole 복용시 palbociclib의 - 344 -
신지연 : 새로운기전의유방암치료제 :Palbociclib AUCinf는약 87% 증가했고 Cmax는약 34% 증가했다. 5) 2 CYP3A 유도제 Palbociclib과 rifampin을복용시 palbociclib의 AUCinf는약 85% 감소했고 Cmax는약 70% 감소했다. 5) 적어도하나의부작용이있었다. 병용요법을시행한환자에서부작용이증가한것은사실이지만대부분이낮은등급의부작용이었다 ( 빈혈, 오심, 거식증, 관절통 ). 병용요법그룹에서발생한심각한부작용은폐색전증 (3 명, 4%), 등통증 (2명, 2%), 설사 (2명, 2%) 였으며, letrozole 단독요법환자에서는심각한부작용이나타나지않았다. 8) 3 CYP3A 기질들 Palbociclib 125 mg을매일복용했을시, CYP3A의약한시간의존성 (time-dependent) 저해제로작용한다. Midazolam과 palbociclib을같이복용시, midazolam의 AUCinf는약 61% 증가했고 Cmax는약 37% 증가했다. 5) 4 Gastric ph elevating medications 공복상태에서 palbociclib과양성자펌프억제제 (proton pump inhibitors, PPI) 인 rabeprazole 여러번복용시 palbociclib의 AUCinf는약 41% 감소했고 Cmax는약 13% 감소했다. PPI에비해H 2 -receptor antagonists 와 local antacids가위의 ph 에적은영향을미친다는사실을고려할때, 공복상태에서이약물들과 palbociclib의노출의관련성은적을것으로본다. 5) 공복이아닌상태에서 palbociclib의노출과 PPIs, H 2 -receptor antagonists, 또는 local antacids 의임상적관련성은없었다. 5) 5 Letrozole 약물상호작용이없다. 5) 2 특정환자군에서의사용임신과수유환자에대한직접적인자료는없다. 하지만많은약물이모유로배설되기에그잠재적위험을고려시, 임신환자와수유환자는 palbociclib을복용하지않는것을권한다. 5) 임신가능성이있는여성환자에게는 palbociclib의마지막복용으로부터적어도 2주동안은효과적인피임을할것을권한다. 동물실험에의하면남성에게불임이야기될수도있다. 5) 노인환자의경우젊은환자와특별히다른점은없었으나일부노인환자는더민감하게반응하기도했다. 5) 경증간손상환자 (Total Bilirubin ULN and AST > ULN, or Total Bilirubin >1.0 to 1.5 ULN and any AST ) 와경증신장손상환자 (60 ml/min CrCl <90 ml/min) 와중등증신장손상환자 (30 ml/min CrCl <60 ml/min) 에게는영향이없었다. 소아환자와중등증또는중증의간손상환자 (Total Bilirubin >1.5 ULN and any AST) 와중증신장손상환자에서의 Palbociclib 약동학은연구된바없다. 5) 알려진해독제는없으므로과량복용에주의한다 5) 임상시험결과 5) 안전성 1 부작용 Open-Label로진행된임상 2상시험결과, palbociclib와 letrozole 병용요법의가장흔한부작용은호중구감소증, 백혈구감소증그리고피로이다. Letrozole 단독요법을시행한 77명의환자중 65 명 (84%) 의환자에게서부작용이나타났고그에반해 palbociclib와 letrozole 병용요법을시행한 83명의환자모두에게서 Open-label로진행된임상 2상시험결과, letrozole 단독요법보다 palbociclib과 letrozole 병용요법으로치료했을시더긴무진행생존율 (progression-free survival) 을보였다 (Table 5, Fig. 1). 그리고단독요법보다병용요법에서 objective response와임상적이익이더컸다. 그러나 palbociclib이전체생존율 (overall survival) 에어떤결정적인역할을하는지의여부는아직불분명하다. 10) - 345 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) Table 4. Efficacy Results - Study 1 (Investigator Assessment, Intent-to-Treat Population) 5) IBRANCE + Letrozole (N=84) Letrozole (N=81) Progression-Free Survival (PFS) Number of PFS Events (%) 41 (48.8%) 59 (72.8%) Hazard ratio (95% CI) 0.488 (0.319, 0.748) Median PFS [months] (95% CI) 20.2 (13.8, 27.5) 10.2 (5.7, 12.6) CI=confidence interval; N=number of patients. Fig. 1 Kaplan-Meier Curves of Progression-Free Survival. Study 1 (Investigator Assessment, Intent-to- Treat Population) 5) 6) 새로운치료제의역할및응용 Pabociclib은세포주기에직접적으로관여하는새로운기전의치료제이다. 임상시험결과를고려할때, 호르몬치료제와병용요법으로쓰이면서암세포의성장을효과적으로저해할수있다. Pabociclib은세포주기의진행을막기때문에유방암외다른암의치료에쓰일수있다. Bortezomib과 dexamethasone과병용요법으로재발성 / 난치성다발성골수종 (Relapsed/ Refractory multiple myeloma) 의치료에쓰이거나 9), 소아의두개골기형종 (Pediatric intracranial growing teratoma syndrome) 의성장저해에적용된사례가있다. 10) 기본적으로세포주기의방해라는관점에서접근한치 료법이므로앞으로도다양하게암을치료할수있는가능성이있다. 3. 결론올해 2월 FDA 승인받은 pabociclib은기존유방암치료법과는다르게 G1에서 S phase로의진행을저해하여암세포의증식을막는다. 임상시험결과, letrozole 단독요법에비해 pabociclib과의병용요법에서더긴무진행생존율 (progression-free survival) 을보였다. 병용요법이단독요법에비해부작용발생율이높았지만, 다른약물과의상호작용과부작용을주의하며적절한용량조절을바탕으로사용한다면효과적으로유방암을치료할수있을 - 346 -
신지연 : 새로운기전의유방암치료제 :Palbociclib 것이다. 참고문헌 1) 한국임상약학회 : 약물치료학 : 최적의임상약료서비스제공을위한약물요법, 제3개정 [ 판 ]. 신일북스, 서울, 1585-1618 (2014) 2) Barbara S. Connolly, Carmen Barnett, Kelly N. Vogt, Tong Li, Jennifer Stone & Norman F. Boyd: A meta-analysis of publishded literature on waist-to-hip ratio and risk of breast cancer. Nutr Cancer, 44, 127-138 (2002) 3) Monninkhof, Evelyn M., Elias, Sjoerd G., Vlems, Femke A., van der Tweel, Ingeborg; Schuit, A Jantine; Voskuil, Dorien W.; van Leeuwen, Flora E.. Physical activity and breast cancer: a systemic review. Epidemiology, 18, 137-157 (2007) 4) www.kimsonline.co.kr Accessed April 20, 2015 5) FDA label (Ibrance): http://www.accessdata. fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/207103s0 00lbl.pdf Updated Feburary 3, 2015, Accessed April 20, 2015 6) David W. Fry, Patricia J. Harvey, Paul R. Keller, William L. Elliott: MaryAnneMeade, ErinTrachet, MudherAlbassam, XianXian Zheng, Wilbur R. Leopold, Nancy K. Pryer, and Peter L. Toogood: Specific inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts, Molecular Cancer Therapeutics, 3(11), 1427-1438 (2004) 7) Karen A. Cadoo, AycaGucalp, Tiffany A. Traina: Palbociclib: an evidence-based review of its potential in the treatment of breast cancer. Dove Med Press, 6, 123-133 (2014) 8) Finn R.S., Crown J.P., Lang I., Boer K., Bondarenko I.M., Kulyk S.O., Ettl J., Patel R., Pinter T., Schmidt M., Shparyk Y., Thummala A.R., Voytko N.L., Fowst C., Huang X., Kim S.T., Randolph S., Slamon D.J.: Thecyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol, 16(1), 25-35 (2015) 9) Niesvizky R., Badros A.Z., Costa L.J., Ely S.A., Singhal S.B., Stadtmauer E.A., Haideri N.A., Yacoub A., Hess G., Lentzsch S., Spicka I., Chanan-Khan A.A., Raab M.S., Tarantolo S., Vij R., Zonder J.A., Huang X., Jayabalan D., DiLiberto M., Huang X., Jiang Y., Kim S.T., Randolph S., Chen-Kiang S. : Phase 1/2 study of CDK4/6 inhibitor palbociclib (PD-0332991) with bortezomib and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma, Leuk Lymphoma. 1-21 (2015) 10) Schultz KA1, Petronio J., Bendel A., Patterson R., Vaughn D.J.: PD0332991 (Palbociclib) for treatment of pediatric intracranial growing teratoma syndrome, Pediatr Blood Cancer. 62(6), 1072-1074 (2015) - 347 -
JKSHP, VOL.32, NO.4 (2015) 문제 1. 다음중유방암치료제로사용되지않는것은? A) Letrozole B) Palbociclib C) Trastuzumab D) Tamoxifene E) Secukinumab 2. 유방암의기존치료제에대한설명중옳은것은? A) 내분비요법은일반적으로단기복용하며, 에스트로겐수용체양성일때사용된다. B) 항암화학요법은유방암의발생과진행에관여하는특정유전자들을선택적으로억제한다. C) 림프절전이가있는유방암환자에서보조화학요법으로 CMF(Cyclosporine, Methotrexate, 5-Fluorouracil) 이표준으로시행되어왔다. D) Tamoxifene의부작용으로자궁내막암과같은치명적인합병증도발생할수있다. E) 내분비요법은탈모, 구토, 설사, 백혈구감소증등의심한부작용이나타난다. 3. Palbocilib의작용기전으로옳은것은? A) 표피증식인자수용체 (EGFR) 인 HER1, HER2에대한이중 tyrosine kinase를저해한다. B) 세포주기에관여하는 CDK4와 6을저해한다. C) 재조합인간단일클론항체로혈관내피성장인자 (VEGF) 에결합하여중화시킴으로서내피의수용체와의결합을막아서혈관신생을억제한다. D) Androstenedione이 estrone으로전환을억제한다. E) Estrogen 수용체에경쟁적으로결합하여 DNA 합성을감소시킨다. 4. Palbocilib에의한부작용이아닌것은? A) 혈관확장, 홍조 B) 호중구감소증 C) 폐색전증 D) 등통증 E) 설사 5. Palbocilib의약물상호작용에대한설명으로틀린것은? A) CYP3A 저해제인 itraconazole과병용시 palbocilib의 AUCinf와 Cmax는증가한다. B) CYP3A 유도제인 rifampin과병용시 palbociclib의 AUCinf와 Cmax는감소한다. C) Palbocilib은 letrozole과상호작용이많으므로 3시간의간격을두고복용한다. D) 공복상태에서 palbociclib과 proton pump inhibitors(ppi) 을같이복용했을때, palbociclib의 AUCinf 감소한다. E) 산을낮추는역할하는약물중 palbocilib과약물상호작용이가장많은약물은양성자펌프억제제 (proton pump inhibitors) 이다. 제 32 권 3 호정답 1.C) 2.B) 3.A) 4.C) 5.D) - 348 -