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약물역학위해관리학회지 2013;6:37-42 ORIGINAL ARTICLE 식품의약품안전청에서발행한안전성서한분석, 2001-2011 서울대학교의과대학예방의학교실 1, 동국대학교의과대학일산병원내과학교실 2, 한국의약품안전관리원 3 김미숙 1 * ㆍ신주영 3 * ㆍ김지영 1 ㆍ김설매 1 ㆍ이진호 2 ㆍ박병주 1,3 Analysis of Safety Letters and Alerts in Korea Food & Drug Administration, 2001-2011 Mi-Sook Kim, MSc 1 *, Ju-Young Shin, PhD 3 *, Ji-Young Kim, MD, MPH 1, Xue-Mei Jin, MD, MSc 1, Jin Ho Lee, MD, PhD 2 and Byung-Joo Park, MD, MPH, PhD 1,3 1 Department of Preventive Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, 2 Department of Internal Medicine, Dongguk University Ilsan Hospital, School of Medicine, Dongguk University, Goyang, 3 Korea Institute of Drug Safety & Risk Management, Seoul, Korea Objective: To describe the characteristics and patterns of safety letters and alerts issued by the Korea Food and Drug Administration (KFDA) from 2001 to 2011. Methods: This study was conducted to analyze the data based on the safety letters and alerts issued from KFDA between January 2001 and December 2011. The frequency and proportion of safety letters and alerts were described along the year. Evidence of safety letters were categorized according to the source countries including the Korea, US, Europe, Japan, France and others, and their frequency and proportion were also described along the year. Results: One hundred and fifty one safety letters were issued during 11 years. The number of issued safety letters increased steadily along the year, and increased sharply since 2008. Most frequent safety information sources were from US FDA (53.6%), followed by EMA (8.6%), and it expanded to from the diverse countries such as France, Japan and Canada recently. Among the evidence source of safety letters from Korea, the most frequent source was the reports of adverse drug reaction (33.3%), followed by off-label use (20.0%), and media reports (13.3%). Conclusion: Safety letters and alerts have been increased recently reflecting the increasing awareness of the importance of risk communication and the growing of the drug market. Scientific evidences generated from Korean should be encouraged and also the effective system would be established for risk communication. (JPERM 2013;6:37-42) Key Words: Safety alert; Risk communication; Korea food & drug administration; Drug safety information 서 의약품안전성정보의환류는환자및전문가, 정부당국자 론 간의상호교류를통하여특정약물과관련한위해정보를습득하고위험성이증대되지않도록조치를취하여, 효과적이고안전한의약품사용을도모하는것을목적으로한다. 1) 이 접수 : 2012 년 7 월 9 일, 승인 : 2013 년 2 월 4 일연락처 : 이진호, 410-733, 고양시일산동구식사동 814 동국대학교의과대학일산병원내과학교실 Tel: (031) 961-7010, Fax: (031) 961-7009 E-mail: jhleemd@naver.com Correspondence to: Jin Ho Lee, MD, PhD Department of Internal Medicine, Dongguk University Ilsan Hospital, School of Medicine, Dongguk University, 814 Siksa-dong, Ilsandong-gu, Goyang 410-733, Korea Tel: +82-31-961-7010, Fax: +82-31-961-7009 E-mail: jhleemd@naver.com *Mi-Sook Kim and Ju-Young Shin contributed equally to this work.

38 약물역학위해관리학회지제 6 권제 1 호, 2013 상적인의약품안전성정보의환류구조는일반적으로위험감지, 부작용자료수집, 자료통합, 데이터마이닝, 조사연구, 전문가회의, 안전성문제해결을위한정책결정, 모니터링단계를포함하는일련의과정이순환고리의형태로구성되어연결되어야한다. 2) 아직까지우리나라에서는이러한안전성정보환류체계가충실하게구축되어있지않아시사프라이드, 페닐프로판올아민, 로페콕시브와같이널리시판되던약물들의안전성문제가대두되었을때모두외국에서파악된실마리정보를통해해당국가규제당국의조치가내려진다음에야식품의약품안전청 ( 이하식약청 ) 에서시판중지결정이내려지게되었다. 3) 시판후의약품부작용모니터링업무중안전성정보환류를위한대표적인수단으로안전성서한의발행을꼽을수있다. 4) 안전성서한은해당의약품의위해가비교적높은수준으로분류된경우, 또는관리가필요한의약품의처방및조제에있어서안전한사용기준을제시하기위해비정기적으로발행되는것으로, 우리나라식약청에서는 2001년이후식약청홈페이지를통하여게시하여알리고있다. 5) 우리나라의의약품안전성서한은미국의전문가서한 (Dear Doctor Letter), 4) 캐나다의전문가서한 (Dear Health Care Professional Letter) 6) 과유사한형태로, 의약전문가를대상으로한안전성정보환류수단이다. 안전성서한의내용은해당의약품의안전성정보및근거를의사및약사에게알리고처방, 투약및복약지도에주의할것을당부하는형태로제공된다. 해당의약품의위해가시판중지및제한적사용등의조치가요구되는더높은수준으로판단되는경우에는안전성서한중에서도속보의형태로발행되게된다. 본연구는식약청에서 2001년부터 2011년까지발행한안전성서한및속보를중심으로, 국내안전성서한발행현황및특징을알아보고, 효율적인안전성정보환류를위한발전방안을제안하고자수행하였다. 대상및방법 1. 연구대상본연구에서는 2001년부터 2011년까지우리나라식약청에서발행하여홈페이지에게시한총 151건의안전성서한 및속보자료를이용하였다. 5) 안전성서한의내용은발행일자, 관련제품, 주요내용, 정보단계등으로구성되어있다. 관련제품정보의구체적인항목에는제품명 ( 예 : 스트라테라캡슐 10, 28, 25, 40, 60, 80 밀리그람, 한국릴리 ), 성분명 ( 예 : 아토목세틴염산염 [Atomoxetine Hydrochloride]), 적응증 ( 예 : 6세이상의소아, 청소년, 성인의주의력결핍 / 과잉행동장애 [ADHD] 의치료제 ) 을제시하며, 주요내용에는의약품안전성서한발행의근거와그에대한주의권고등을포함하고있다 ( 예 : 캐나다연방보건부 [HC], 혈압및심박수상승위험 에따른금기추가등라벨변경 ). 참고항목에서는해당성분의국내허가현황및수입실적과구체적인업체명, 제품명을제시하고있다. 2. 안전성서한발행현황및특징분석수집된안전성서한을유형별로서한및속보로분류하여 2001년부터 2011년까지연도별로발행된빈도를파악하였다. 또한안전성서한발행의근거에있어서국내에서밝혀진안전성정보인경우, 외국의의약품안전관리기관으로부터나온경우, 이전에발행된안전성서한에대한후속정보인경우로분류하였다. 외국의의약품안전관리기관에의존한경우국가별로미국 (Food and Drug Administration, Center for Disease Control), 유럽 EMA (European Medicines Agency), 프랑스 (Agency for the Safety of Health Products), 일본 (Ministry of Health, Labour and Welfare) 및기타로분류하여연도별로그빈도와분율을파악하였다. 국내에서밝혀진의약품안전성정보에근거한안전성서한의경우발행시기, 안전성서한의내용및특징, 그근거를요약하여기술하였다. 결과 1. 안전성서한및속보발행현황 2001년부터 2011년까지식약청에서발행한안전성서한은총 151건이었다. 그중유형별로서한은 120건 (79.5%), 속보는 31건 (20.5%) 이었다 ( 표 1). 2001년부터 2006년까지 1건에서 10건미만의안전성서한과속보가발행된것과비교할때 2007년에는 15건 (10.0%), 2008년 14건 (9.5%) 으로안전성서한및속보의발행이증가하기시작하였다. 그후 2009년 Table 1. Number of total safety letters and alerts issued from Korea food and drug administration between 2001 and 2011 Year 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total Safety alerts 1 4 1 1 0 4 4 6 2 4 4 31 Safety letter 0 0 0 3 7 5 11 8 39 20 27 120 Total 1 4 1 4 7 9 15 14 41 24 31 151

김미숙외. 식품의약품안전청에서발행한안전성서한분석, 2001-2011 39 Figure 1. Time trend for frequency of safety letters and alerts issued from Korea food and drug administration between 2001 and 2011. 에 41건 (27.7%) 으로가장많이발행되었으며, 2010년 24건 (16.2%), 2011년 28건 (18.9%) 으로꾸준히증가하는추세를보였다. 2008년에는안전성속보의발행이 6건으로최근 10 년간가장많았던것으로나타났다 ( 그림 1). 2. 안전성정보출처의연도별현황 2001년부터 2011년까지식약청에서발행한안전성서한총 151건중국외안전성정보를근거로한경우가 136건 (90.1%), 국내안전성정보를바탕으로한경우가 15건 (9.9%) 인것으로나타났다. 국외안전성정보중에서는미국에서의안전성정보를근거로한경우가 81건 (53.6%) 으로대부분을차지하였고, 유럽 EMA가 13건 (8.6%), 일본이 9건 (6.0%) 의순으로나타났다. 기타로분류된안전성정보는 21건 (13.9%) 으로여기에는다국적제약회사, 독일, 캐나다, 스위스, 영국등으로부터밝혀진안전성정보가포함되었다. 2007년까지는보고건수가적었기때문이기도하지만안전성정보의출처에있어서미국이절대적인비중을차지하는것으로나타난반면, 2008년이후에는국내의안전성정보및유럽 EMA, 독일, 캐나다, 스위스등다양한국가로부터수집된안전성정보를근거로발행된안전성서한이크게늘어난것으로나타났다. 국외출처의안전성정보를근거로기발행된안전성서한에대해국내중앙약사심의위원회등에서국내실정에맞게검토하여발행한후속서한도 2008년이후에꾸준히증가하는것으로나타났다 ( 그림 2). 3. 국내안전성정보의출처현황 국내에서밝혀진안전성정보를근거로한안전성서한은 2005년부터총 15건이발행된것으로나타났다. 연도별로보면 2009년에 8건 (53.3%) 으로가장많았고, 2010년 2건 (13.3%), 2005-7년까지각각 1건씩발행되었다. 이러한안전성서한발행의근거는국내부작용사례보고등을근거로한것이 5건 (33.3%) 이었고, 언론보도에의해이슈가된안전성 Figure 2. Evidence of safety alerts according to the source countries between 2001 and 2011. 문제가 2건 (13.3%), 허가외용도사용에의한발행이 3건 (20.0%), 기타전문가에의해위험성이제기된경우나, 시민단체및학회의문제제기, 중앙약사심의위원회의심의결과, 무분별한처방자제를위한안전성서한발행등이 5건 (33.3%) 으로분류되었다. 2009년 3월시민단체및학회의문제제기로이소프로필안티피린함유제제의허가사항변경및약물감시연구사업단을통한혈액학적부작용중심집중모니터링실시계획을안전성서한으로발행하였으며, 국내부작용보고건수증가와부작용의심사례의식약청보고및인과성평가결과를바탕으로 2009년 11월항바이러스제오셀타미비르 ( 타미플루캡슐 R ) 에대한소아및미성년자에처방, 투여시복약지시등에대한안전성서한을발행한바도있다. 또한국내처방사용실태조사및부작용보고에대한결과를중심으로 2010년 10월에는비만치료제인시부트라민제제의판매중지및자발적회수권고에대한안전성서한을발행하였다. 2006년 5월에는 SBS보도 스테로이드남용비상 을근거로단백동화스테로이드 (Anabolic steroid) 제제의처방, 투여시복약지도등에대한안전성서한을발행하였고, 2009년 10월에는소화성궤양용제미소프로스톨함유경구제제의분만유도목적의오용에대한서한이발행된바있다 ( 표 2). 고 본연구를통해 2001년부터 2011년까지식약청에서발행한안전성서한의연도별추세와정보의출처, 국내안전성정보를근거로한안전성서한에대해파악하였다. 본연구결과, 식약청에서발행한안전성서한의총건수는미국 FDA 등에비해아직적으나증가하는추세에있었다. 안전성정보의출처는주로미국이나일본, 유럽 EMA 등국외의안전성정보에의존하여왔으나, 최근에는그출처가점점다양화되어가고있으며국내부작용보고에기반한안전성정보도증가하고있었다. 찰

40 약물역학위해관리학회지제 6 권제 1 호, 2013 Table 2. The list of safety letters and alerts with its evidence generated from the Korean source between 2001 and 2011 Issued date Subject drug/component Related safety issue Evidence May, 2005 Oriental medicine (Aristolochia contorta, Aristolochia debilis) Containing aristolochic acid which is potential carcinogens Review result of KFDA July, 2006 Lindane topical forms CNS adverse events Review result of KFDA May, 2007 Anabolic steroid (Testostetone) Drug abuse Media Report Dec, 2008 Aztreonam injection Clostridium difficile associated Adverse event reports diarrhea, CDAD Dec, 2008 Topiramate Abuse and overuse for obesity Media Report treatment March, 2009 Isopropylantipyrine Hematological adverse events Civic group and Academic opinion for drug safety March, 2009 Lindane topical forms CNS adverse events Research Result on biological monitoring of exposure to lindane March, 2009 Intravenous essential phospholipids Abuse and overuse for obesity Non-official information (EPL) treatment May, 2009 Tamiflu Indiscriminate prescription due NA to the demands of patients Oct, 2009 Tamiflu Increased occurrence of adverse Adverse event reports events due to increased use Oct, 2009 Misoprostol Off-label use for induction of labor Non-official information Nov, 2009 Methotrexate Off-label use for illegal abortion Non-official information Nov, 2009 Tamiflu Abnormal behaviors (falling down) Adverse event reports among children and adolescents Apr, 2010 Ketoprofen topical forms Photosensitivity reaction Adverse event reports and review result of KFDA July, 2010 Sibutramine and other psychotropic anti-obesity drugs Valvular heart disease due to concurrent use of sibutramine with other psychotropic anti-obesity drugs Prescription and Drug utilization reviews, adverse event reports, substitute drugs review, and review result of KFDA 안전성서한의증가추세는미국이나유럽에서도관찰되는것으로나타났다. 미국 FDA MedWatch 에서발행한의약품및생물학적제제에대한안전성서한은 2001년 38건, 2002년 36건에서 2011년에는 82건으로두배가량증가하였다. 2005 년과 2007년, 2008년에는전세계적인조류독감및신종플루의유행등으로인하여일시적으로발행건수가 100건이상으로급증하였으나전체적인추세는완만하게증가하였다. 7) 유럽 EMA에서발행한안전성서한도 2001년 43건, 2002년 40건에서 2011년 78건으로두배가까이증가하였다. 8) 이러한국내외안전성정보의시간에따른증가는매년의약품시장의규모및시판되는의약품의수가증가한데에서원인을찾아볼수있다. IMS Health의보고서에따르면전세계의약품시장의규모는 2001년 3,642억달러에서 2010년 8,612억달러로두배이상꾸준히증가하였다. 9,10) 뿐만아니라 2000년대에들어시사프라이드, 페닐프로판올아민, 로페콕시브, 시부트라민등블록버스터의약품들이중대한유해반응으로시장에서퇴출되는과정이언론에서크게보도된바있다. 이로인해의사와환자들이의약품의안전성문제에관심을갖게되고이에따라안전성평가에대한요구가증대된결과로해석할수있다. 본연구를통해확인한바에따르면우리나라의최근안전성서한의발행은미국이나유럽과비교하였을때훨씬급격히증가하는추세를보이고있다. 이러한급격한증가는선진국과같이약물시장의규모가커진데에따른시대적인변화에따른것일뿐아니라, 우리나라식약청내안전성정보관리체계의변화에도기인한것으로보인다. 2009년이

김미숙외. 식품의약품안전청에서발행한안전성서한분석, 2001-2011 41 후국내에서생성된안전성정보를기반한안전성서한이늘어나고있고, 여기에는의약품부작용보고등시판후의약품모니터링과정을통해얻어진정보가기여하는바가크다. 또한일회적으로안전성서한을발행하는데그치는것이아니라이전에발행된안전성서한에대해추가적으로새로알려진정보를검토하여후속서한으로발행된건도늘고있다. 또한제도적으로도 2010년 6월식약청위해정보과에서발간한 식품의약품등위해정보관리매뉴얼 에따르면국내외위해정보의수집경로를다양화하여국제기구를포함하여미국, 영국, 일본, 캐나다, 프랑스, 독일, 이탈리아등각국의의약품안전기관으로부터위해정보를수집하기시작하였으며, 또한이러한각국으로부터의수집활동을위하여편집인력과예산을확보하여선진화된체계를갖추어간결과로생각된다. 11) 뿐만아니라, 소비자단체, 전문기관및언론매체의웹사이트를통한온라인정보수집과함께, 해외정보리포터, 재외공관, 국내외네트워크등을통해오프라인정보도수집하는체계를갖추고있다. 식약청의온라인ㆍ오프라인정보는총 49개국 335개사이트로수집출처는매우다양하며지속적으로새로운출처를발굴하고관리하고자하는노력을기울이고있음을알수있었다. 이러한제도변화의결과로 2008년이후로는안전성서한의발행건수가급격히증가하였을뿐아니라, 독일, 스위스, 영국, 아일랜드등의다양한국외안전성정보에기반한안전성서한이꾸준히발행되는등안전성정보의출처또한다원화되고있는추세를확인할수있었다. 안전성정보는생성하는것으로그치는것이아니라생성된안전성정보가이후에소비자및전문가에게효율적으로전달되어현장에서활용되어야하는것또한중요하다. 2007년 FDA MedWatch에서로지글리타존에대한안전성서한을발행한이후실제임상에얼마나적용되는지를본연구에서 62% 의환자에서안전성서한의영향으로사용을중단하였다는연구가있었다. 12) 이는안전성서한이환자및의료전문가에게미치는영향이중대함을보여주었다. 그러나우리나라에서는안전성서한을우편, 팩스등을통해의약전문가및소비자단체등에전달하거나언론, 식약청홈페이지게시등을통해서알리는데그치고있다. 또한안전성서한의내용은아직까지처방ㆍ조제과정에서유의할것을권고하는수준에머물러, 실제임상에서는영향력을발휘하기힘든실정이다. 향후안전성서한이환자및의료전문가에게원활하게전달되어제대로활용되기위해서는, 언론과긴밀한협조체계를구축하고, 이해하기쉬운용어를사용하며, 의약품복용으로인해예상되는위험을정량화하려는노력이필요할것으로보인다. 한편안전성정보생성은무엇보다도근거중심으로이루어져야한다. 지금까지국내에서생성된안전성정보는자발적 부작용신고자료분석, 재심사자료, 약물역학연구결과등과학적근거에서도출되기보다는주로허가외용법에의한오남용등의문제가언론에의해보도된후안전성문제가제기되어이에대한조치를취한것이많았다. 우리나라에서는이미 2004년한국인에서페닐프로판올아민과출혈성뇌졸중부작용발생위험간의인과관계를평가하기위하여잘계획된다기관환자-대조군연구설계를이용하여약물역학연구를수행하였고, 그연구결과를바탕으로허가사항변경조치를취한선진적인경험을가지고있다. 13) 그럼에도불구하고현재까지대규모약물역학연구를통하여인과적관련성을밝히고근거수준이높은안전성정보를생성하는과정은활발하게추진되어오지않았다. 미국의경우 MedWatch 프로그램을통해자발적부작용보고및의무보고를받아주기적으로부작용자료를검색하여특정유해사례의신고건수가많아지면인과적관련성을밝히기위한약물역학연구를수행하고있으며, 14) 최근에는 FDA Sentinel Initiative 를통해여러기관의다양한대규모데이터베이스를연계하여, 약물역학연구를활발하게수행하고있다. 15) 유럽에서는 European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance (ENCePP) 를통해유럽내의데이터베이스를파악하여연구자들의접근을용이하게하고, 연구수행지침을제공함으로써질높은약물역학연구수행을지원하고있다. 16) 국내에서는지난 2009년부터약물감시연구사업단을통해전국 20개의지역약물감시센터를운영하여자발적부작용보고자료수집및인과성평가를수행하여왔고, 사업단이종료된후에도지역약물감시센터를계속유지ㆍ운영하고있다. 그결과상당한양의부작용보고데이터베이스가구축되어안전성정보를생성할수있는기반을갖추어가고있으며, 주기적인데이터마이닝이가능하도록하는시스템도구축되어가고있다. 우리나라에서도이러한실마리정보분석을통해도출된안전성정보를바탕으로우리나라인구집단에서의안전성정보의근거를확립하기위한약물역학연구를활발하게해야할것이다. 특히, 대규모데이터베이스를연계하여여러자료원들의취약점과장점들을효과적으로관리하여, 한국인인구집단에서의안전성정보와이를바탕으로더욱높은수준의약물역학연구를활발히수행하고, 또한이에따른안전성조치가이어지는일련의과정을더욱활성화하기위한기반이구축되었다고볼수있다. 최근한국의약품안전관리원의설립으로중ㆍ장기적으로 IT 기술을활용한자발적부작용신고자료, 재심사자료, 임상시험자료등의통합관리뿐만아니라, 건강보험심사평가원청구자료, 통계청의사망자료, 국립암센터의암등록자료등을활용하여높은수준의최신안전성근거를시의적절하게생산하게된다면우리나라가명실상부하게의약품안전관리최고선진국으로도약할수있을것이다.

42 약물역학위해관리학회지제 6 권제 1 호, 2013 안전성서한은의약품안전성정보환류를위한대표적인수단으로 2001년부터식약청홈페이지를통하여게시하여왔다. 최근에는의약품시장규모의확대, 위해관리에대한인식의변화와함께국내외위해정보의수집경로다양화를위한체계가구축되어발행건수자체가증가하였을뿐아니라그출처도다원화하는추세이다. 국내에서생성된과학적근거를기반으로한안전성정보의생성은아직미흡한단계이나최근지역약물감시센터및한국의약품안전관리원의운영을통해기반이마련되었으므로앞으로는약물역학연구수행등을통해안전성근거를시의적절하게생산하게될것으로기대된다. 참고문헌 1. Lee JH. Risk management. JPERM 2008;1:25-33(Korean). 2. Benn J, Koutantji M, Wallace L, Spurgeon P, Rejman M, Healey A. Feedback from incident reporting: information and action to improve patient safety. Qual Saf Health Care 2009; 18:11-21. 3. Choi NK, Park BJ. Adverse drug reaction surveillance system in Korea. J Prev Med Public Health 2007;40:278-84(Korean). 4. Mazor KM, Andrade SE, Auger J, Fish L, Gurwitz JH. Communicating safety information to physicians: an examination of dear doctor letters. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005;14: 869-75. 5. Korea Food and Drug Administraion (KFDA). Drug safety information. Available from: http://www.kfda.go.kr/index.kfda?mid= 497 [accessed 2012 May 21]. 6. Bateman J, Charrois TL, Gardiner P, Vohra S. A descriptive study evaluating Health Canada s risk communications. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:1104-9. 7. US Food and Drug Administration (FDA). MedWatch Safety Alerts for Human Medical Products. Available from: http:// www.fda.gov/safety/medwatch/safetyinformation/safety- AlertsforHumanMedicalProducts/default.htm [accessed 2012 June 18]. 8. European Medicines Agency (EMA). European public assessment reports. Available from: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/landing/epar_search.jsp&mid= WC0b01ac058001d125 [accessed 2012 June 18]. 9. IMS Health. IMS World review 2002. 10. IMS Health. IMS Market Prognosis 2010. 11. Korea Food and Drug Administraion (KFDA). The manual for management of safety information of food and drug. Available from: http://www.kfda.go.kr/index.kfda?mid=102&cd=&cmd= v&seq=8528 [accessed 2012 May 21]. 12. Orrico KB, Lin JK, Wei A, Yue H. Clinical consequences of disseminating the rosiglitazone FDA safety warning. Am J Manag Care 2010;16:e111-6. 13. Choi NK, Park BJ. Adverse drug reaction surveillance system in Korea. J Prev Med Public Health 2007;40:278-84(Korean). 14. US Food and Drug Administration (FDA). MedWatch: The FDA Adverse Event Reporting Program. Available from: http:// www.fda.gov/safety/medwatch/default.htm [accessed 2012 May 21]. 15. Behrman RE, Benner JS, Brown JS, McClellan M, Woodcock J, Platt R. Developing the sentinel system- a national resource for evidence development. N Engl J Med 2011;364:498-9. 16. European Medicines Agency (EMA). ENCePP: The European Network for Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/Brochure/2011/03/WC500104231.pdf [accessed 2012 Jun 18].