바이러스가처음암치료에활용된것은 1956년. 아데노바이러스감염환자에서치료효과가좋다는사실을발견해, 야생형아데노바이러스를환자에게투여했더니 20% 항암효과를보였다. 1971년에는버킷림프종환자에서홍염바이러스투여후자연치유됐다는보고도있었다. 바이러스가암을치료할수있다는것을확인한사건이

탐방 진메디신 " 전신투여가능 ' 항암바이러스 ' 로전이암치료 " 기사입력 : 2018-12-05 16:10 수정 : 2018-12-05 16:10 바이오스펙테이터이은아기자 윤채옥한양대교수 2014 년 11 월설립, 1 언맷니즈극복 4 가지전략 2 고형암, 췌장암, 폐암파이프라인 3 전신투여용항암바이러스플랫폼 진메디신 (GeneMedicine) 은전신투여가능한항암바이러스를개발해온몸에광범위하게 전이된말기암치료에도전한다. 암타깃한나노 - 아데노바이러스복합체플랫폼으로기 존국소투여로제한돼있던항암바이러스를전신투여가가능하도록한셈이다. 윤채옥한양대교수는바이오스펙테이터와만나 현재글로벌제약사가확보한항암바이러스대부분국소투여용이기때문에전이암치료에한계가있다 며 진메디신은암특이적전신투여용아데노바이러스플랫폼을개발해경쟁우위를확보했다. 또한여러개의치료유전자를동시에발현시킬수있어, 항암치료효과를높였다 고설명했다. 윤채옥교수는 2014년 11월진메디신을설립했으며, 현재최고기술책임자 (CTO) 를맡고있다. 윤교수는미국하버드의과대학에서박사후연구원및 Research Associate를수행했다. 이후, 연세대의대교수로부임해 2011년한양대생명공학과로자리를옮겼다. 윤교수는 2010년부터유전자치료분야최고전문학술지인 Molecular Therapy의부편집장및다수의암치료전물학술지부편집장및편집위원으로활발한활동을해왔다. 지난 2016 년에는미국나스닥상장사와미국바이오텍회사에 2 건의항암바이러스기 술을이전했으며, 그외에도국내외에 12 건의기술이전을수행한바있다. " 항암바이러스의출현, 현재시판된치료제 2 개 " http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 1/10

바이러스가처음암치료에활용된것은 1956년. 아데노바이러스감염환자에서치료효과가좋다는사실을발견해, 야생형아데노바이러스를환자에게투여했더니 20% 항암효과를보였다. 1971년에는버킷림프종환자에서홍염바이러스투여후자연치유됐다는보고도있었다. 바이러스가암을치료할수있다는것을확인한사건이었다. 윤채옥한양대교수 ( 진메디신창업자및 CTO) 현재시판된항암바이러스치료제는 2개. 암젠의 임리직 (Imlygic, T- Vec) 와상하이선웨이바이오텍 (Shanghai Sunway Biotech) 의 온코린 (Oncorine, H101)' 이다. 임리직은 2015년 10월미국에서처음흑색종 치료제로시판허가를받으며, 유럽, 호주에도추가판매승인을받았다. 온코린은두경부암치료제로중국에서승인받았다. 윤교수는 국내에서는신라젠의 펙사벡 (Pexa-Vec, JX-594)' 이주목받으며항암바이러스에대한관심이높아졌다. 현재 clinicaltrials.gov 기준임상1상 53건, 임상2상 28건, 3 상에서는 6건이상진행되고있다. 최근 PD-1 항체등면역관문억제제와병용치료전략으로글로벌제약사는항암바이러스파이프라인및회사를인수하고있다 며항암바이러스의높은관심에대해설명했다. 예를들어 MSD 는임리직과 PD-1 항체와병용투여로반응률 (ORR) 60% 까지끌어올린 바있으며, 호주바이오텍 Viralytics 의 'Cavatak' 과병용으로 ORR 70% 에이르렀다. 우수 한결과를바탕으로 MSD 는 Cavatak 권리확보를위해회사를인수했다. 그는 면역관문억제제 (ICI) 하나만으로 T세포를완전히활성화시키지못하는경우가많다. 항암바이러스는 ICI에보완적으로작동해완전히면역세포를크게활성화시키고 T세포가암세포로잘침투하도록한다. 또한항암바이러스가직접암세포를사멸시키기때문에, 수지상세포, T세포등면역세포가파고들공간을만들어준다 고말했다. http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 2/10

항암아데노바이러스특징.." 기존항암제와시너지효과클것 " 아데노바이러스는용균성생활사말기에숙주를직접파괴하고, 자가증식한다. 증식된아데노바이러스는주변암세포를연쇄적으로감염시키고파괴함으로써함암효과를낸다. 특히진메디신은유전자조작을통해아데노바이러스의증식을암세포특이적으로유도한다. 정상세포에는영향을미치지않으면서종양세포만선택적으로살상할수있도록개선된항암바이러스를개발한것이다. 또한아데노바이러스는높은 in vivo 유전자전달효율을가지며, 핵산진입메커니즘도효과적이기때문에유전자전달매개체로임상시험에서많이활용되고있다. 진메디신은강력한항암효과를내기위해여러종류의치료유전자들도삽입했다. 바이러스에치료유전자를도입한경우, 암세포특이적으로치료유전자가고발현된다는특징도있어치료효과를크게증진시킬수있다. 윤교수는 정상세포에서치료유전자의발현은억제할수있기때문에치료유전자의비특이적발현으로인한부작용은줄일수있다 고설명했다. 종합하면항암아데노바이러스는 암세포직접용해 신생혈관억제 면역항암제로작용 다양한발암기전동시에표적하는역할을한다. 윤교수는 여러기전에의해항암효과를나타낼수있기때문에기존에널리사용되고있는항암제, 방사선치료, 면역치료제와함께병용투여하였을때암치료효과를상승적으로증가시킬수있다. 또한한가지발암기전만을타깃하는표적항암제와비교해내성발생가능성도낮다 고부연했다. 기존항암바이러스의주요 4 가지한계 그러나이러한효능에도불구, 현재항암바이러스는 4 가지주요한계점을가진다. 낮 은암세포특이성과치료효과 재발및암전이발생가능성 낮은종양세포감염및 종양내확산 낮은전신투여치료효과다. 윤교수는 기존항암바이러스는종양특이성이낮아부작용을유발할수있다. 또한종양세포로의감염능력이낮고, 암세포내증식능이낮아서치료효과가충분하지않은것을임상시험을통해확인됐다. 특히, 종양을둘러싸고있는두꺼운세포외기질 (Extracellular matrix, ECM) 이바이러스가주변에있는암세포로침투해 2차적감염을저 http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 3/10

해하기때문에항암바이러스의제한된종양내확산으로인해치료효과를충분히유도 할수없다 고지적했다. 그는이어 기존항암바이러스는전신투여할경우대부분간으로이동해간독성을유발한다. 또한바이러스표면을독성물질로인식해중화항체, 혈액세포, 혈액인자등이바이러스를빠르게제거 (clearance) 하기때문에항암바이러스의혈액내잔류시간이짧다 " 며 " 이로인해종양조직으로가는항암바이러스의양이낮다는단점이있다 " 고덧붙였다. 광범위하게퍼져있는암을완전히제거하기위해, 전신투여가필요하지만면역학적으로접근성에한계가있다는설명이다. 진메디신, 언맷니즈극복 4 가지핵심전략 진메디신은이러한한계점을모두극복할수있도록유전자조작을통해아데노바이러스의항암기능을강화한다. 먼저, 종양특이적인프로모터를이용해암세포내에서특이적으로바이러스가증식하고, 치료유전자가암세포에서만발현되도록유도했다. 아데노바이러스게놈의 E1A 영역도유전자변형함으로써암세포살상능력및특이성을증가시켰다. E1은전사및숙주세포유전자의전사를조절하는단백질을코딩한다. 치료유전자도삽입해항암효과를극대화한다. 최대 4개까지아데노바이러스에치료유전자를도입할수있다. 또한아데노바이러스의파이버 (fiber) 말단부위를변환해암세포의감염능을증가시켰다. 진메디신은언맷니즈 (unmet needs) 를극복하는 4가지전략을세웠다. 첫째, 암세포특이성과복제가증가된항암아데노바이러스를이용한다. 윤교수는 암특이적프로모터와인핸서를이용해암세포에선택적으로바이러스가증식하고치료유전자가발현하도록했다. 주변암세포에도확산돼 2차감염과치료유전자가암세포특이적으로고발현함으로써, 궁극적으로암세포살상효과를크게증진시킬수있다 고설명했다. 진메디신이개발한유전자변형항암아데노바이러스를사용했을때, 치료유전자의발현율은기존항암바이러스와비교해약 9200배증가했다. http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 4/10

종양내바이러스확산능증진 ( 출처 : 진메디신제공 ) 둘째, 종양내바이러스확산능이증진된다. 윤교수는 기존항암바이러스는많이증식된다해도주변세포로퍼져나가도록못한다는문제점이있다. 암세포주변에과도하게형성되어있는세포외기질이물리적장벽으로작용해바이러스의종양내확산을제한하기때문이다 " 며 우리의항암아데노바이러스는증식과동시에 ECM을제거할수있어주변종양조직으로잘퍼져나갈수있다. 동시에치료유전자발현도주변종양세포에서고발현되기때문에항암효과가높아진다 " 고강조했다. 실제동물실험및유방암환자의암조직으로오가노이드실험에서진메디신아데노바이러스의우수한확산능을관찰할수있었다. 셋째, 다수의치료유전자를한번에발현할수있다. 한가지발암기전만을표적화하는기존표적항암제대비, 여러개의발암기전을동시에표적화함으로써, 치료효과가증진되고암재발및전이가억제될것으로기대하는이유다. 또한종양내면역억제미세환경및면역관용 (Immune tolerance) 을억제할수있는치료유전자를삽입했다. 그는 하나의바이러스로다양한치료표적에대한효과를낼수있다 며 동시에 4개의치료유전자를넣을수있는기술은세계최초로국제논문에발표했다 고강조했다. http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 5/10

암표적나노물질을항암바이러스에둘러싸전신투여가능한플랫폼구축 ( 출처 : 진메디신제공 ) 마지막으로주목할부분은전신투여가능성이다. 진메디신은바이러스표면을암표적나노물질로결합해면역원성을낮추도록했다. 바이러스의표면이면역반응을일으키지않는나노물질로덮여있기때문에생체내면역반응을회피할수있고, 혈액내존재하는수많은혈액인자, 항체, 혈액세포들과비특이적결합을억제함으로써전신추여를통한치료효과를크게증진시킬수있도록한것이다. 또한, 정상세포로감염을억제해항암바이러스의전신투여에의해유도될수있는부작용을감소시킬수있다. 윤교수는 바이러스가네이키드상태로전신투여되면결국면역반응을일으키고, 간으로이동하는암비표적가능성이높다. 우리는아데노바이러스를암표적타깃나노물질로둘러싸면역원성을낮춰, 암세포만선택적으로감염시킬수있는전략으로면역학적장벽을피해전신투여가가능하도록했다 고설명했다. 고형암, 췌장암, 폐암타깃파이프라인, 치료효과는? 진메디신은현재 3가지파이프라인을보유하고있다. 고형암, 췌장암, 폐암을타깃한항암바이러스다. 'GM-101' 은이미재발고형암환자에서임상1상을진행한바있다. 윤교수는 악성흑생종환자에서항암바이러가투여된암조직이약 80% 감소하는결과를확인했다. 동일한환자의폐, 간병변에서도전이암크기가크게감소하는것을확인했다. 항종양면역반응에의해투여하지않은곳에서도치료효과가보였다 고강조했다. 당시항암바이러스는 2 x 10^12 바이러스용량을투여했다. http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 6/10

GM-102' 는췌장암치료를타깃한다. 실험결과, 암세포를증진하는데관여하는 PI3K, AKT, MEK 등신호전달단백질을감소하고, 상피-간엽전이 (epithelial-mesenchymal transition, EMT) 현상에서암전이를억제하는 E-cadherin 단백질이증가했다. 암전이에주요역할을하는 MMP-2와 MMP-9이크게감소하는것도관찰했다. 기존항암바이러스과비교해암세포특이적살상능력도우수했다. 윤교수는 in vitro 실험에서 Gendicine, Oncorine과비교해암세포특이적살상능력이각각 100배, 40배우수했다 며 그이유는항암아데노바이러스의암세포내활발한증식능력때문이다. GM-102 는암세포복제능이 Oncorine에비해 40배이상이기때문에치료효과가강한것으로보인다 고설명했다. 항암아데노바이러스 'GM-102' 의췌장암에서단독, 병용효과 ( 출처 : 진메디신제공 ) 췌장암표준치료제인 젬시타빈 과병용시암세포살상효과는 2 배이상증가하며시너 지효과를보였다. 그는 항암바이러스는치료메커니즘이기존항암제와달라서로보 완적으로작동할수있다 며 " 특히, 췌장암조직에과도하게많이축적된 ECM 을항암 http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 7/10

아데노바이러스가효과적으로제거해젬시타빈의암조직내확산을함께증진시킴으로 써보다나은병용치료효과가유도됐다 " 고말했다. In vivo에서도효과는증명됐다. 기존항암바이러스인 Oncorine 대비우수한항종양효과를냈다. 윤교수는 GM102 투여에서대부분의췌장암이완치됐으며, 암전이능력이우수하고종양미세환경을개선하는것을확인했다 고했다. 이효과는 Wnt, β-catenin, Vimentin, MMP-2, MMP-9 등의지표로확인했다. 췌장암동물모델 (HapT1) 에서 PD-1 면역관문억제제항체와병용투여로도시너지효과를냈다. 마지막 GM-103' 은폐암치료용항암바이러스다. 항암면역을상승적으로유도할수있는치료유전자들을삽입함으로서, 보조T세포 (T-helper1) 세포면역을증진하고, 세포성 T림프구의세포독성을증가시키며, 혈관신생을억제함으로써항암면역을증가시킬수있도록하였다. 진메디신은암세포특이적으로항암면역치료유전자들을고발혐시킴으로서, 암세포의면역감시 (Immune surveillance) 회피를극복하는접근법을사용했다. In vitro 실험결과, 기존항암바이러스인 Oncorine, Gendicine 대비약 100배, 50배더암세포특이적으로살상능력이있는것으로확인됐다. 특히저산소조건에서암세포특이적으로 GM-103의복제능력이 25배증가했다. PDX 폐암모델, 마우스폐암모델, 마우스종양모델에서도효과는우수했다. GM-103은기존항암바이러스에비해종양소실효과가우수했으며치료후오랜기간동안암세포가재발하지않았으며, 생존율도증가했다. 특히, 종양특이적인면역반응을확인했을때, IFN-γ/IL-6 비율이증가하는것을확인했다. IFN-γ 분비자체가증가한것으로, 종양조직내면역세포인 CD4+T세포, CD8+T세포, 활성화된수지상세포수도증가했다. 암에걸리면면역기관인흉선 (Thymus) 가퇴화해 T 세포, B세포와같은면역세포를제대로만들지못하는데, GM-103 투여로흉선의퇴화도억제해정상상태를유지했다. ' 전신투여가능항암바이러스플랫폼 ' 경쟁우위확보 http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 8/10

전신투여가능 Targeted GM-oAd 의항종양효과 ( 출처 : 진메디신제공 ) 진메디신의경쟁우위는전신투여용항암바이러스플랫폼기술을보유한다는점이다. 윤교수는 암세포를표적한나노물질을항암바데노바이러스에둘러싸면간으로이동하는것을감소시킨다. 간염, 간독성등의부작용을줄일수있어온몸에퍼져있는말기암조직을공격할수있다. 그동안국소투여로제한됐던항암바이러스를전신투여가가능해져전이암치료가가능한것 이라고강조했다. 현재글로벌제약사가확보한항암바이러스파이프라인이대분분국소투여용이기때문에, 진메디신의전신투여용항암바이러스플랫폼은기존항암바이러스와차별화되는강점이다. 윤교수는 항암바이러스는최근주목받으며다양하게개발되고있다. 우리는초기부터 아데노바이러스연구를수행했기때문에강력한특허를가지고, 기술선점을확보했 다 고자신했다. 마지막으로그는 과학자로서좋은기술을활용해암환자에게실질적으로도움을주고 환자의생명을연장할수있도록산업화성공을목표로한다. 국내바이오산업의활성화 에도도움이될수있도록노력할것 이라고밝혔다. http://www.biospectator.com/view/news_print.php?varatcid=6729 9/10