연구논문 1, Research article 1 임상시험단계의결핵백신개발현황 질병관리본부국립보건연구원감염병연구센터백신연구과이영란, 정혜숙, 유정식, 김성순, 정경태 * * 교신저자 : gtchung@nih.go.kr, 043-719-8150 Advances on TB vaccines in clinical trials Lee Young-Ran, Jeong Hye-Sook, Yoo Jung Sik, Kim Sung Soon, Chung Gyung Tae Division of Vaccine Research, Center for Infectious Disease Research, KNIH, KCDC Background: Tuberculosis (TB), a chronic infectious disease, causes a high mortality worldwide with nearly 1.8 million deaths in 2016. World Health Organization (WHO) declared its aim to end the global TB epidemic by 2035. The End TB strategy targets a 90% reduction in TB deaths and an 80% reduction in TB incidence by 2030, compared with 2015. To achieve those goals, WHO have established strategies for the introduction of new TB vaccines as well as effective treatments and drugs. Current status: Currently, 13 TB vaccines are in various phases of clinical trials, including subunit vaccine based on antigens that are recognized by T cell from TB patients, live vector vaccines based on recombinant viral vectors, and mycobacterialwhole cell or extract vaccines as BCG priming vaccine, BCG boosting vaccine or immunotherapeutic vaccine. In addition, researches on biomarkers for antigen diversification in developing effective TB vaccines and diagnostics are in progress. Future: This review implies that South Korea need to accelerate the development of TB vaccine to effectively lessen the burden of TB through multi-sectoral international collaboration. 들어가는말 결핵은 Mycobacterium tuberculosis 감염에의한만성감염성질환이다. 전세계인구의 3분의 1인약 20억명이체내에결핵균을보유한잠복감염상태이며, 매년약 1,000만명의새로운환자가발생하고있고, 약 180만명이결핵으로사망하여전세계적으로감염성질환중두번째로높은사망원인이다. 우리나라의경우, 2000년이후매년 3만 5천여명의결핵환자가지속적으로 발생해왔고, 2016년새로운결핵환자는 30,892명으로 34개의경제협력개발기구 (Organization for Economic Cooperation and Development, OECD) 국가중결핵발생률과사망률이가장높다 (Figure 1). 세계보건기구 (World Health Organization, WHO) 의결핵퇴치전략은 2030년까지결핵발생률은 2015년대비 80%, 사망률은 90% 까지감소시키는것을목표로하고있다 [1]. 우리나라에서는 2011년부터국가주도로결핵퇴치정책을확대하면서, 2013년에 제1기결핵관리종합계획 을마련하여결핵 www.cdc.go.kr 846
Incidence per 100,000 population Mortality per 100,000 population Figure 1. Estimates of TB incidence and mortality in OECD countries, 2015 (Source : Global Tuberculosis Control WHO Report 2016) 백신예방접종강화, 결핵감염자조기발견, 결핵환자관리를강화하고있다 [2]. 결핵을예방하기위한백신으로는우형결핵균 (Mycobacterium bovis) 에서유래한 BCG (Mycobacterium bovis Bacille-Calmette- Guerin) 백신이거의 100여년동안유일하게사용되고있다. BCG 백신은소아의결핵성수막염에는매우효과적이고, 폐외결핵으로발전하는것에대한예방효과는있으나, BCG 균주에따라효능에 백신을대체할수있는백신과 BCG 백신의효과를증대시키는추가접종백신형태로개발되고있다. 현재개발되고있는백신은단백질백신, 결핵항원을발현하는바이러스벡터백신, DNA 벡터에결핵항원유전자를삽입하여만든 DNA 백신, BCG백신에결핵항원또는면역조절인자를다량발현하도록만든재조합 BCG 백신, 결핵균의병원성인자를제거시킨약독화결핵균백신등이있다 (Table 1). 차이가있고, 성인의폐결핵에대한예방효과를기대할수없기 때문에새로운결핵백신개발이시급한실정이다. 이글에서는전세계적으로임상연구단계에있는차세대결핵백신의현황을살펴보고새로운백신개발을위한전략을고찰해보고자한다. 1.1 바이러스벡터를이용한결핵백신전세계적으로임상시험단계에있는바이러스벡터백신은백시니아, 아데노, 그리고인플루엔자바이러스벡터를이용한백신이다. Aeras의지원을받아영국옥스퍼드대학에서개발된 MVA85A 는백시니아바이러스벡터에 BCG 균주와결핵균에 몸말 1. 새로운결핵백신개발현황최근결핵백신은결핵감염및잠복결핵의활성화를예방하는백신과감염된이후치료기간을단축시키고치료효과를증진시키는목적의치료백신으로나뉘어개발되고있다. 결핵예방백신은 BCG 존재하는항원인 Ag85A를발현하도록만든백신으로 2015년도까지제2상임상시험단계를진행했던가장유망한후보물질이었다. 그러나남아프리카공화국에서실시된임상시험에서위약투여군사이에결핵발병률의차이를보이는데실패하여접종경로를변경하여제1상임상시험단계를다시진행하고있다. 캐나다의 McMaster 대학에서개발된 Ad5 Ag85A는아데노바이러스벡터에결핵항원 Ag85A를발현하도록개발된백신이다. 이백신은최근에 www.cdc.go.kr 847
Table 1. Profile of TB vaccine in clinical trials, 2016 Vaccine name Compostion Clinical trial status Sponsorship Preventative vaccines Live mycobacterium vaccines - VPM1002 (rbcgdurec:hly) rbcg expressing listeriolysin and lacking urease gene Phase IIb ongoing SII, Max Planck, VPM, TBVI - MTBVAC (rmtbδphopδfadd26) Killed, mycobacterium vaccine M. tb MT103 strain with deletions of the phop and fadd26 gene TBVI, Zaragosa, Biofabri - DAR-901 Inactivated, whole cell mycobacterial vaccine Phase IIa ongoing Dartmouth, Aeras Subunit vaccines-recombinant fusion protein vaccines - H1:IC31 Fusion protein Ag85B-ESAT-6 in IC31 adjuvant Phase IIa ongoing SSI, Valneva, Aeras - H56:IC31 M. tb fusion proteins Ag85B-ESAT-6-Rv2660c in IC31 adjuvant Phase IIa ongoing SSI, Valneva, Aeras - H4:IC31 M. tb fusion proteins Ag85B-TB10.4 in IC31 adjuvant Phase IIa ongoing Sanofi Pasteur, SSI, Aeras - ID93+GLA-SE M. tb fusion proteins Rv1813, Rv2608, Rv3619, Rv3620 in GLA-SE adjuvant Phase IIa ongoing IDRI, Wellcome Trust, Aeras - M72F:AS01 Fusion protein Mtb32a-Mtb39a in AS01 adjuvant Phase IIb ongoing GSK, Aeras Modified viral vector vaccines - Ad5 Ag85A Recombinant human adenovirus type 5 expressing Ag85A McMaster, cansino - ChAdOx1.85A/MVA85A Recombinant simian adenovirus expressing Ag85A Oxford, Birmingham - MVA85A/MVA85A (ID, Aerosol) Recombinant modified vaccinia virus Ankara expressing Ag85A Oxford - TB/Flu-04L Recombinant influenza virus expressing Ag85A and ESAT-6 RIBSP Therapeutic vaccines - RUTI Detoxified fragmented M. tb in liposomes Phase IIa completed Archivel Farma, S.L - Vaccae Heat-killed whole Mycobacterium vaccae Phase III ongoing Anhui Zhifei Longcom 제 1 상임상시험을통해다양한면역반응의유도뿐만아니라, 안전성 상황이다 (Figure 2). 검증을마친상태이다. 옥스퍼드대학에서개발된 ChAdOx1.85A 는 BCG 백신의효과를증대시킬수있는추가접종형태의백신으로침팬지아데노바이러스벡터에결핵항원 Ag85A를발현하도록개발되었으며, 현재성인을대상으로제1상임상시험단계를진행중에있다. 카자흐스탄의 Research Institute for Biological Safety Problems에의해개발된 TB/Flu-04L은인플루엔자바이러스 H1N1에 Ag85A와 ESAT-6 (Early secretory antigenic target 6) 항원을발현하도록제작하였고, 제1상임상시험단계를마친 1.2 결핵항원을이용한단백질백신결핵균의주요면역항원을유전자재조합기술을이용하여개발한단백질백신은항원만으로는결핵을예방할수있는충분한면역반응을유도하기어렵기때문에면역증강제개발을위한연구가함께진행되고있다. 주요면역증강제로 GSK에서개발한 AS01은그람음성균에서유래한면역증강물질인 monophosphoryl lipid A에 saponin QS-21을혼합하여 liposome 형태로개발되었고, www.cdc.go.kr 848
(T) 1) BCG replacement vaccine: (P) 2) BCG Booster vaccine: (T) 3) Therapeutic vaccine: (T) Figure 2. Current vaccines in active clinical trials, 2016 (Source : Global Tuberculosis Control WHO Report 2016) AS01과동일한성분이지만유화액형태로개발된 AS02가있다. 또한올리고뉴클레오타이드와양이온펩타이드를포함한 IC31, 또는양이온리포좀형태인 CFA01 등이있으며, 다양한결핵항원을면역증강제와조합한새로운결핵백신개발이활발히진행되고있는상황이다 (Figure 3). 덴마크 Statens Serum Institute (SSI) 에서개발된 H4:IC31은항원 Ag85B, TB10.4와면역증강제 IC31을포함하는백신으로제1상과제2상임상시험단계를진행중에있다. H56:IC31은 3종류의결핵항원 (Ag85B, ESAT-6, Rv2660) 과 IC31을결합시킨결핵백신으로 SSI와 Aeras 에의해개발되어 BCG 추가접종백신형태로제2상임상시험단계에있다. Aeras와 IDRI (Infectious disease research institute) 와공동개발한 ID93+GLA- SE 백신은 4가지결핵항원 (Rv2608, Rv3619, Rv3620, Rv1813) 과면역증강제 GLA-SE로구성된백신이다. 남아프리카공화국에서 HIV (Human immunodeficiency virus) 에노출되지않은결핵환자를대상으로안전성과면역원성에대한제2상임상시험단계에있다 (Figure 2). 가능성이높다고보고된바있다 [5]. 이와같이전반적으로면역이저하된환자군에서는이미약독화되어있는 BCG 백신도치명적일수있기때문에 BCG의일부유전자를조작하여병원성을줄이고면역원성을향상시킬수있는재조합생백신개발이진행되고있다. 독일의 Max Plank Institute for Infection Biology에서개발된 VPM1002는 BCG의일부유전자를변형시켜 BCG 백신을좀더효과적이고안전하게만든백신이다. MTBVAC은 BCG가아닌임상에서분리된결핵균을약독화시켜만든생백신으로 BCG 백신을대체하거나, BCG 백신의효능을증진시키는목적으로제1상임상시험단계에있다. 결핵균에감염된후면역치료를목적으로개발되고있는 Vaccae TM 은 M. vaccae를열처리로만든사백신으로결핵감염환자에게서화학치료요법과병행하여세포매개성면역반응을향상시켜주는백신이며, 다제내성결핵에대한효능도보고된바있다 [6]. 이밖에도 Archivel Farma 에서개발된 RUTI R 는독성을제거한 M. tuberculosis 의리포솜형태로만든사백신으로잠복결핵의경우항생제치료기간을단축시키고활성화를방지하는 목적으로개발중에있다 (Figure 2). 1.3 Mycobacterial whole cell/extract 를이용한결핵 백신 Mycobacterial 의 whole cell 및추출물을기반으로하는결핵백신개발도진행되고있다. 현재사용되고있는 BCG 백신은 HIV가감염되어면역이저하된어린이에게서파종성 BCG 감염증을유발할 2. 새로운항원발굴을위한생체표지자연구그동안의결핵백신개발은유효한단일항원을이용한시도가많았다. 하지만단일항원을이용한결핵백신후보물질이임상에서는효능을나타내지못하는경우가보고되어다양한 www.cdc.go.kr 849
항원을탑재한결핵백신후보물질개발이활발하게시도되고있다. 따라서최근에는새로운결핵백신후보물질을개발하기위하여새로운생체표지자 (biomaker) 발굴에대한연구가활발히진행되고있다. 기존의생체표지자는질병과관련한숙주의면역감수성지표로제시되었지만, 최근에는정확한진단법개발과치료효과확인을위한지표로활용될뿐만아니라백신후보물질을위한항원발굴또는백신의방어효능표지자로써중요성이대두되고있다 [7]. 결핵균유래생체표지자의발굴은활동성결핵환자의혈액, 소변, 조직, 객담등다양한샘플에서 small RNA, 단백질, 사이토카인등의특성분석연구를통해이루어지고있으며, 다양한분석을통해결핵균유래의새로운생체표지자후보가제시되고있다 [8]. 국내에서도결핵환자의혈청이나소변에서감염증진단을위한새로운생체표지자발굴에관한연구가진행되고있으며, 이러한연구결과를토대로백신효능평가에활용할수있는인체내면역지표개발이가능할것으로기대하고있다. 맺는말 기대되어진다. 참고문헌 1. World Health Organization [WHO]. 2016. Global Tuberculosis Report 2016. 2. 질병관리본부. 2013. 제1기결핵관리종합계획 (2013-2017). 3. Calmette A. Preventive vaccination against tuberculosis with BCG. Proc R Soc Med, 1931; 24:1481-90. 4. Fine PE., et al. Issues relating to the use of BCG in immunization programs. 1999. Geneva: WHO. 5. Hesseling AC., et al. The risk of disseminated Bacille Calmette- Guérin (BCG) disease in HIV-infected children. Vaccine. 2007;25:14-18. 6. Abou-Zeid C., et al. Induction of a type 1 immune response to a recombinant antigen from Mycobacterium tuberculosis expressed in Mycobacterium vaccae. Infect Immun. 1997;65:1856-62. 7. Helen A Fletcher., et al. Human Biomarker: can they help us to develop a new tuberculosis vaccine? Future Microbiol. 2016;11(6):781-7. 8. Berry MP., et al. Systems approaches to studying the immune response in tuberculosis. Curr Opin Immunol. 2013;25(5):579-87. WHO는결핵박멸을목표로글로벌계획을전폭적으로수정하여결핵환자발생률을 2030년까지 10만명당 10명이하로정하였다. 이의달성을위해 2025년까지새로운결핵백신도입과잠복결핵환자를포함한결핵환자의효과적인치료법과치료제를도입하기위한전략을수립하였다 [1]. 우리나라는신생아때 BCG 백신을대부분접종하므로 BCG의효능이떨어지는청소년기부터부스팅하여 BCG의효능과지속력을올려줄수있는부스팅백신개발이필요한상황이다. 결핵백신개발은많은인적자원과물적자원을필요로하고, 특수시설도필요하기때문에국가가주도적으로백신을연구개발해야할것이다. 또한민간기업이나연구소의백신개발을지원하고국외의선도그룹과의연구네트워크형성및협력을통한연구역량을강화할필요가있다. 세계 3대질병중의하나인결핵을단기간내에퇴치하기에어려운점이많을것으로예상되지만, 효능이우수한결핵백신의개발로결핵환자의수를감소시킨다면결핵퇴치의원동력이될것으로 www.cdc.go.kr 850