대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 증례 성인에서심한비타민 D 결핍증에의한골연화증 1 예 경희의대내분비대사내과 1, 내분비연구소 2, 핵의학과 3 김석연 1 이상열 1,2 문수영 1 전숙 1,2 정인경 1 오승준 1,2 안규정 1 김덕윤 1,3 정호연 1 김성운 1,2 김진우 1,2 김영설 1,2 우정택 1,2 A Case of Osteomalacia Caused by Severe Vitamin D Deficiency Seok Yeon Kim 1, Sang Youl Rhee 1,2, Soo-Young Moon 1, Suk Chon 1,2, In-Kyung Jeong 1, Seungjoon Oh 1,2, Kyu Jeung Ahn 1, Deog Yoon Kim 1,3, Ho Yeon Chung 1, Sung Woon Kim 1,2, Jin-Woo Kim 1,2, Young Seol Kim 1,2, Jeong-Taek Woo 1,2 Department of Endocrinology and Metabolism 1, College of Medicine, Research Institute of Endocrinology 2, Department of Nuclear Medicine 3, Kyung Hee University ABSTRACT Vitamin D is a kind of hormone that can be synthesized in the skin or it is supplied in the diet it is involved in a central role in bone and calcium homeostasis in vivo. Metabolic bone diseases such as rickets in children and osteomalacia in adults can also be caused by deficiency or metabolic defects in the vitamin D hormone related system. However, there has been a lack of generalized epidemiologic studies about the vitamin D deficiency status in Koreans. We recently experienced a case of osteomalacia caused by severe vitamin D deficiency. These kinds of case have not been reported elsewhere in Korea for the last twenty years. (J Kor Endocrinol Soc 22:55~61, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Osteomalacia, Vitamin D deficiency 서론 1) 비타민 D는햇빛에노출된대부분의동물과식물에서합성되어체내골과칼슘대사에중요한역할을하는호르몬이다 [1,2]. 골및칼슘대사과정이외에도비타민 D는그대사과정및작용기전이스테로이드호르몬과매우유사하여체내의세포증식및분화의조절, 면역기능, 항암작용등에있어서도중요한역할을하는것으로알려지고있다 [3,4]. 인체에서이러한비타민 D의합성및흡수, 대사등에대한경로는비교적상세하게알려져있다 [2]. 비타민 D의합성은주로일광노출에의한피부에서의생합성에의한다. 피부가일광에노출되면 7-탈수소콜레스테롤 (7-dehydrocholesterol) 이특정파장의자외선 (290~315 nm) 과체온에반응하여콜레접수일자 : 2006년 8월 30일통과일자 : 2007년 1월 6일책임저자 : 우정택, 경희대학교의과대학내분비대사내과 칼시페롤로변환된다. 기름진생선, 달걀, 유제품등비타민 D를다량함유하는식품을통한섭취역시비타민 D 공급의주된경로이다 [1]. 체내에흡수된비타민 D는그자체로는생물학적작용이없지만간에서 25-수산화 (25-hydroxylation) 및신장에서 1-알파수산화 (1α-hydroxylation) 과정을거쳐활성형인 1,25-디하이드록시콜레칼시페롤로변환된다 [2]. 일광노출부족, 섭취부족등에의한비타민 D 결핍또는만성간질환, 신세뇨관질환, 유전질환등비타민 D의정상적인대사과정에장애를초래할수있는질병들은전신적인골격계질환의원인이될수있다 [5]. 이러한원인들이성장판폐쇄이전에발생하는경우에는구루병을유발하고, 성장판폐쇄이후에는심한저칼슘혈증으로인한 2차성부갑상선기능항진증및골의무기질화장애로인한골연화증을유발한다 [5]. 특히비타민 D의결핍은구루병및골연화증을유발할수있는가장흔한원인중의하나이다. 서양에서시행된역학조사에의하면비타민 D의결핍은겨울, 고위도지방, 실 - 55 -
대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 내에서의제한된생활등과같이일광노출이부족한환경적원인과함께음식섭취의부족등이상대적으로흔한원인으로알려져있다 [6,7]. 하지만현재국내에서는우리나라가태양광선에의노출이비교적풍부하고생활수준의전반적인향상으로비타민 D 섭취부족이상대적으로많지않을것으로추정될뿐이와관련된정확한역학조사및요인들에대한분석이제대로이루어지지못하고있는실정이다 [8]. 최근본교실에서는태양광선및영양결핍과관련된심한비타민 D 결핍증에의한골연화증의증례를경험하였다. 관련문헌을확인한바이와같은골연화증의증례는우리나라에서최근 20여년간보고된바없었기에이를보고하고자한다. 증례환자 : 59세남자주소 : 양측고관절및요추부통증현병력 : 내원 6개월전넘어진후점차심해지는양측고관절과요추부의통증에대한자세한검사및처치를위해내원하였다. 환자는내원 10여년전복수를동반한알코올성간질환으로입원치료받은후, 거동이불편하여약 10여년간거의집안에서만생활해왔다고하였다. 또한내원 5년전부터는특별한외상없이발생한요통과함께점차허리가앞으로굽기시작했다고하며상기증상에대한특별한검 사없이단지개인정형외과의원에서진통제및물리치료등의대증적인치료만을간헐적으로받아왔다고하였다. 과거력 : 환자는지난 1995년 2달간복수를동반한알코올성간질환으로입원치료받은병력이있었다. 이외당뇨병, 고혈압, 결핵등다른만성질환의병력은없었다. 가족력 : 특이소견없음. 직업력 : 내원 10년전까지건설현장일용직노무자로근무, 알코올성간질환진단후에는특별한직업을가지지않았다. 개인력 : 알코올성간질환으로입원하기전까지하루평균소주 2병음주, 이후금주함. 약 20갑년 (pack-year) 의흡연력. 신체검사 : 내원당시환자의의식은명료하였으며생체징후가혈압 140/100 mmhg, 맥박 88회 / 분, 호흡 20 회 / 분, 체온 36.6 이었다. 신장 160 cm, 체중 37 kg ( 체질량지수 14.6 kg/m 2 ) 로마른체형이었으며흉부및요부가몸의전방및좌측으로현저하게굽어있었다. 환자는체간부의형태학적이상외에신체검사에서특별한이상은관찰되지않았다. 호흡음, 심음, 그리고장음은정상적으로청진되었고복부의팽만, 간및비장비대, 압통, 반발통, 측복부동통등도역시관찰되지않았다. 환자는요부이하좌측하지부위의감각이상을호소하였으나상지및하지의수의운동은정상이었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 8,240 /mm 3, 혈색 Fig. 1. Diffuse osteopenia, multiple compression fracture (arrows) and severe kyphotic and lordotic morphological chages of spine were observed in plain X ray images. - 56 -
- 김석연외 12인 : 성인에서심한비타민 D 결핍증에의한골연화증 1예 - 소 11.1 g/dl, 혈소판은 266 10 3 /mm 3 이었다. 활성화부분트롬보플라스틴시간은 50초이고프로트롬빈시간은 14.8 초로국제정상화비율 1.20에해당하였다. 간기능검사에서직접빌리루빈 0.33 mg/dl, 총단백 6.3 g/dl, 알부민 3.8 g/dl, AST 20 U/L, ALT 19 U/L 등으로참고치내의결과를보였으며신장기능검사상혈중요소질소 14 mg/dl, 크레아티닌 1.0 mg/dl, 나트륨 142 mmol/l, 칼륨 4.8 mmol/l, 염소 110 mmol/l 등도참고치내의결과였다. 하지만인 3.1 mg/dl ( 참고치 : 2.5~5.5) 인데비해칼슘 6.5 mg/dl ( 참고치 : 8.4~10.2), 이온화칼슘 1.05 nmol/l ( 참고치 : 1.12~1.30) 등으로감소되었으며알칼리성인산분해효소는 659 U/L ( 참고치 : 39~117) 로증가되어있었다. 24시간소변 내칼슘배설량은 6 mg/day ( 참고치 : 100~240) 였고, 인배설량역시 217 mg/day ( 참고치 : 900~1300) 로감소되어있었다. 영상검사소견 : 척추 X선촬영에서전신적인골감소와함께다발성척추압박골절, 그리고측방및후방으로의심한척추변형이관찰되었다 (Fig. 1A,B). 하지만골스캔에서이러한골의변형을유발할만한급성골병변의증거는관찰되지않았으며골밀도 (GE Lunar Prodigy) 상요추부 (L1~4) 의 T점수 -6.4, Z점수 -4.1로심한골감소가관찰되었다 (Fig. 2A,B). 환자의알코올성간질환병력을확인하기위하여복부초음파를시행한결과전반적인간실질의음영이다소증가되어있었으나간경화를비롯한비대상성 (decompensated) A B Fig. 2. Initial bone scan (A) and bone densitometer (B) images of the patient. No evidences of acute bony lesion were observed in bone scan. In bone densitometer, both T (-6.4) and Z (-4.1) score of L1~4 level were severely lowered. Fig. 3. Patient's wedding photography taken approximately 30 years ago (A). Patient's house (arrow) was surrounded by tall buildings (B). - 57 -
대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 간질환의증거는발견되지않았다. 임상경과 : 내원초기시행한생화학및영상검사에서급성골병변또는비대상성간질환과관련된증거가발견되지않았으므로환자의골병변은대사성원인과관련되어있을것으로추정하였다. 추가로시행한내분비검사결과혈청부갑상선호르몬 (intact PTH) 258.6 pg/ml ( 참고치 : 13~54) 로증가, 25(OH)D3 2.7 ng/ml ( 참고치 : 11~70) 로감소, 오스테오칼신 39.8 ng/ml ( 참고치 : 4~12) 로증가되어비타민 D 결핍및 2차성부갑상선기능항진에의한골흡수의증가를시사하였다. 이에환자의비타민 D 결핍원인을찾기위한상세한병력청취와함께환자의집을방문하여거주환경을조사하였다. 30여년전촬영한사진에서환자는별다른골격계질환없이건강하였음을확인할수있었다 (Fig. 3A). 한편환자의거주지는주변이높은건물로둘려싸여낮시간에도햇빛 이거의들어오지않는위치에있었으며특히환자의방은창문이없는구조로거동이불편했던환자가약 10여년간을외출없이칩거하며지내왔음을확인하였다 (Fig. 3B). 더욱이환자가직업을가지지못한상태로보호자가생계를책임져야하는상황에서약 10여년간하루한끼정도의소량의식사만으로연명하고있었음도확인할수있었다. 따라서저자들은환자의전신골질환이일조량의부족및영양섭취부족으로인한심한비타민 D 결핍증과이로인한골연화증에의한것으로진단하였다. 환자의치료로칼시트리올 0.25 μg 하루두번및 calcium carbonate 500 mg (elemental calcium으로 200 mg) 하루두번복용하도록권고하였으며충분한영양섭취와함께매일외출하여산책및일광욕을하도록권고하였다. 약 6개월간의치료후환자의고관절및요추부통증은유의하게경감되었다. 증상의호전과함께내원 6개월뒤외래에서시행한검사에서도칼 Table 1. The changes of liver function test, alkaline phosphatase, calcium, phosphrus, and 25(OH)D3 levels of the patient after calcitriol and calcium carbonate treatme. Variables Reference value At admission At discharge 3 months later 6 months later 12 months later 18 months later T. Bilirubin 0.0~1.1 0.30 0.33 0.20 0.40 0.40 0.39 D. Bilirubin 0.0~1.1 0.11 0.09 0.05 0.10 0.10 0.10 AST < 40 33 19 28 22 18 24 ALT < 40 8 10 21 14 13 14 ALP 39~117 U/L 670 659 717 527 435 108 Ca 2+ 8.4~10.2 mg/dl 6.5 7.1 8.1 9.1 8.4 8.8 P 2.5~5.5 mg/dl 4.2 3.0 2.2 2.3 3.0 4.7 25(OH)D 11~70 2.7 - - 19.6 - - T. Bilirubin; total bilirubin, D. Bilirubin; Direct bilirubin, AST; aspartate aminotransferase, ALT; alanine aminotransferase, ALP; alkaline phosphatase, P; phosphorus, 25(OH)D; 25-hydroxy vitamin D. A B Fig. 4. Post-treatment bone densitometer (L1~4) images of patient. After calcium and vitamin D supplement, Both T (-4.6 after 6 months, -1.3 after 18 months) and Z score (-2.2 after 6 months, 1.0 after 18 months) were significantly improved. - 58 -
- 김석연외 12인 : 성인에서심한비타민 D 결핍증에의한골연화증 1예 - 슘 9.1 mg/dl, 알칼리인산분해효소 527 U/L, 25(OH)D3 9.6 ng/ml 등검사결과의뚜렷한호전역시확인할수있었다 (Table 1). 환자의골밀도추적검사에서도 L1~4 요추부 T 점수 -4.4, Z 점수 -2.1로호전되었다 (Fig. 4A). 내원 18개월후의외래추적관찰에서환자는더이상증상을호소하지않았으며간기능검사를비롯한측정한모든검사항목역시참고치내로측정되었다. 골밀도추적검사역시 L1~4 요추부 T 점수 -1.0, Z 점수 1.0으로현저하게호전되었다 (Fig. 4B). 고찰비타민 D가부족한경우 2차적인부갑상선기능의항진과함께골에서의칼슘유리가일어나게된다. 체내에서이러한비타민 D의결핍정도를파악하는데있어민감도와특이도가비교적높은선별검사는 25(OH)D 농도인데, 건강한정상성인에서는적어도 30 ng/ml 이상의혈청 25(OH)D 농도가유지되어야부갑상선호르몬의상승이일어나지않는것으로알려져있다 [9]. 일반적으로혈액내비타민 D농도에유의한영향을미치는요소들로는일광에노출시간, 계절, 식이, 연령, 인종등이있으며또한국가에따라서도비타민 D의상태가유의하게차이가있다는보고된바있다 [10]. 일반적으로위도가높은지역의경우일조량이충분하지않은겨울철, 즉, 10월부터 3월까지는태양광선에의한인체의비타민 D합성이충분히일어나지않는다 [6]. 유럽 11개국에서건강한노인을대상으로비타민 D의상태의평가결과, 고령여성의경우겨울철의비타민 D의농도는위도가높아서일조량이부족한노르웨이여성은 19 ng/ml로제일높게측정된반면위도가낮아상대적으로일조량이풍부한그리스여성의경우 8.4 ng/ml로제일낮은결과를보였다 [11]. 이는비타민 D의농도가단순히태양광선에의노출정도뿐만아니라어패류와같이비타민 D 가풍부한음식의섭취와도밀접하게관련되어있기때문인것으로판단된다 [11]. 70세이상의노인의경우같은양의자외선에노출되어도피부에서생성되는전비타민 D의양이적기때문에젊은이에비하여약 70% 정도비타민 D 생성이적다고알려져있다 [12,13]. 프랑스인을대상으로한역학연구에서건강한성인의 14%, 정상고령자의 39% 에서 25(OH)D 농도가 30 ng/ml 미만임이보고된바있다 [11]. 인종에따른차이도유의한것으로잘알려져있는데, 최근보고된논문에의하면영국으로이주한인도와파키스탄사람에서골연화증이흔한것으로알려져왔는데이것은같은양의자외선양에대한피부에서비타민 D의합성능력이백인보다부족하기때문이라고보고하였다 [14]. 지리적으로우리나라는북위 33~43도에걸쳐위치하기때문에북구유럽등에비해서태양광선이비교적풍부한지역이다. 그러므로우리나라에서태양광선부족에의한비타민 D 결핍이중요한의학적문제로고려된경우는거의없었다 [8]. 또한국민소득의증가및식생활의질이현저히개선된 1980년대이후에는식사와관련된비타민 D의섭취부족에대해서도역시중요하게다루어진바가거의없었다. 하지만, 폐경기여성을대상으로한보고에의하면우리나라에서도잠재적인비타민 D의부족및이에의한전신골질환의발생이우려되는상황이다. 276명의폐경기여성을대상으로한보고에의하면 25(OH)D 12 ng/ml 이하의비타민 D 결핍군이전체대상군의약 57.2% 를차지하였다 [8]. 비슷한시기에이루어진다른연구들에서도각대상환자들의 22.2% 및 27.9% 에서 25(OH)D 12 ng/ml 미만임을보고하였다 [15,16]. 특히최근 18개국을대상으로한역학조사에서우리나라폐경기여성의 25(OH)D 농도는조사대상국가중최하위권에속하는것으로확인되었는데, 25(OH)D 30 ng/ml 이하를보이는비율이전체대상환자의 92.1% 에달하였다 [17,18]. 이러한역학조사들은일부대학병원의환자들이주된대상으로서그모집단이우리나라의모든상황을대표할수있다고할수는없다. 하지만우리나라에서도폐경기여성을비롯한여러환자들의골밀도감소원인으로서골다공증이외에도골연화증등의다양한원인들에대한감별진단이필요함을시사하는것이다. 골연화증의치료는그유발요인을찾아개선시켜주는것만으로도좋은효과를기대할수있다. 특히비타민 D의단순결핍또는일광부족으로인한골연화증인경우비타민 D 의보충과칼슘보충, 규칙적인일광욕만으로도쉽게치료할수있다. 비타민 D섭취의권장량은하루 400 IU로알려져있지만노인인경우비타민 D 합성능력이떨어지므로 400 IU보다많은양을섭취할것을권유하고있다. 또한각지역의위도에따라일조량의차이는있겠지만보통주 3회 10 분정도일광욕을하여자외선에노출하면노인에게있어서어느정도비타민 D 부족을예방할수있다고한다 [19]. 그러나, 비타민 D 합성은입고있는의복의종류또는제조된천의재질에따라서도달라질수있으므로일광에의노출시간은탄력적으로권고해야할것이다 [20]. 본증례의환자는 10년전알코올성간질환으로진단받았으며한달간입원치료를받은병력이있어진단초기에있어간경화와관련된전신골질환에대한가능성도있었다. 하지만내원당시환자의생화학및초음파검사에서비대상성간질환을시사하는증거는발견되지않았으며 Child-Pugh 분류에따라나누었을때에도 Class A에해당하므로간경화와관련된골질환의가능성은매우희박할것으로판단된다. 간질환에대한특별한치료없이비타민및칼슘제제복용과일광욕만으로성공적인골통증의호전을보 - 59 -
대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 였으며추적간기능검사에서도특별한간기능상의변화가관찰되지않으므로이를뒷받침할수있었다. 환자의병력에서주목해야할점은환자가 5년전척추의변형을자각한이후방문한개인의원에서추가검사없이통증에대한대증적치료만시행되었다는점이다. 만약, 환자의식사습관및생활환경에관한주의깊은병력청취와 2 차성골다공증의원인에대한자세한검사가동반되었다면환자의임상경과및예후에있어좀더긍정적인결과를얻을수있었을것으로판단된다. 요약비타민 D는체내골및칼슘대사에중요한역할을하는호르몬으로이러한비타민 D의결핍은구루병및골연화증등의전신대사성골질환을유발할수있다. 비타민 D의결핍은계절, 일광노출정도, 인종, 식이습관등의다양한원인들에의한것으로알려져있으나현재국내에서이와관련된상세한역학적근거는부족한실정이다. 하지만최근우리나라폐경기여성에서의평균비타민 D 농도가세계적으로낮은편에속한다는역학연구결과가있어이와관련된정확한역학조사및골다공증이외에발생할수있는다양한대사성골질환의원인들에대한감별진단이필요함을시사하고있다. 최근저자들은태양광선및영양결핍과관련된심한비타민 D 결핍증에의한골연화증의증례를경험하였다. 국내에서심한비타민 D 결핍증에의한골연화증의증례는최근 20여년간보고된바없기에이를보고한다. 참고문헌 1. Kasper DL, Harrison TR: Harrison's principles of internal medicine. 16th ed., pp 2246, New York, McGraw-Hill, 2005 2. Cecil RL, Goldman L, Ausiello DA: Cecil textbook of medicine. 22nd ed., pp 1545, Philadelphia, Saunders, 2004 3. Holick MF: McCollum Award Lecture, 1994: vitamin D-new horizons for the 21st century. Am J Clin Nutr 60:619-630, 1994 4. Garland CF, Garland FC, Gorham ED: Calcium and vitamin D. Their potential roles in colon and breast cancer prevention. Ann N Y Acad Sci 889:107-119, 1999 5. Williams RH, Larsen PR: Williams textbook of endocrinology. 10th ed., pp 1344~1346, Philadelphia, Saunders, 2003 6. Webb AR, Kline L, Holick MF: Influence of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D3: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D3 synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metab 67:373-378, 1988 7. Chapuy MC, Preziosi P, Maamer M, Arnaud S, Galan P, Hercberg S, Meunier PJ: Prevalence of vitamin D insufficiency in an adult normal population. Osteoporos Int 7:439-443, 1997 8. Park HM, Kim JG, Choi WH, Lim SK, Kim GS: The Vitamin D Nutritional Status of Postmenopausal Women in Korea. Kor J Bone Metab 10:47-55, 2003 9. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R: Estimates of optimal vitamin D status. Osteoporos Int 16:713-716, 2005 10. McKenna MJ: Differences in vitamin D status between countries in young adults and the elderly. Am J Med 93:69-77, 1992 11. van der Wielen RP, Lowik MR, van den Berg H, de Groot LC, Haller J, Moreiras O, van Staveren WA: Serum vitamin D concentrations among elderly people in Europe. Lancet 346:207-210, 1995 12. Song YD, Jung YS, Lim SK, Chung CH, Lee EJ, Kim KR, Lee HC, Huh KB, Yoon JY, Park EZ, Lee JH: Seasonal variation in serum 25-hydroxyvitamin D in the elderly in Korean. J Kor Soc Endocrinol 9:121-127, 1994 13. Vieth R, Ladak Y, Walfish PG: Age-related changes in the 25-hydroxyvitamin D versus parathyroid hormone relationship suggest a different reason why older adults require more vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 88:185-191, 2003 14. Lo CW, Paris PW, Holick MF: Indian and akistani immigrants have the same capacityas Caucasians to produce vitamin D in response to ultraviolet irradiation. Am J Clin Nutr 44:683-685, 1986 15. Kim H, Ku SY, Kim SH, Choi YM, Moon SY, Kim JG: A Study on vitamin D insufficiency in postmenopausal Korean women. Kor Soc Osteoporosis 1:12-21, 2003 16. Rhee Y, Lee HJ, Kim YM, Lee SH, Ahn CW, Cha BS, Kim KR, Lee HC, Lim S-K: The status of the serum 25-hydroxyvitamin D level in Korean postmenopausal women and its effect on bone metabolism. Kor Soc Osteoporosis1:22-30, 2003 17. Rizzoli R, Eisman JA, Norquist J, Ljunggren O, Krishnarajah G, Lim SK, Chandler J: Risk factors for - 60 -
- 김석연외 12인 : 성인에서심한비타민 D 결핍증에의한골연화증 1예 - vitamin D inadequacy among women with osteoporosis: an international epidemiological study. Int J Clin Pract 60:1013-1019, 2006 18. Lips P, Hosking D, Lippuner K, Norquist JM, Wehren L, Maalouf G, Ragi-Eis S, Chandler J: The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: an international epidemiological investigation. J Intern Med 260:245-254, 2006 19. Marriott BM: Vitamin D supplementation: a word of caution. Ann Intern Med 127:231-233, 1997 20. Salih FM: Effect of clothing varieties on solar photosynthesis of previtamin D3: an in vitro study. Photodermatol Photoimmunol Photomed 20:53-58, 2004-61 -