대한내과학회지 : 제 77 권제 4 호 2009 증례 08-318 임신 3 분기중발현된요붕증 관동대학교의과대학제일병원 1 내분비내과, 2 산부인과 이수희 1 원현선 1 류현미 2 박소영 1 김성훈 1 한기옥 1 윤현구 1 Gestational diabetes insipidus in the third trimester of pregnancy Su-Hee Lee, M.D. 1, Hyun-Sun Won, M.D. 1, Hyun-Mee Ryu, M.D. 2, So-Young Park, M.D. 1, Sung-Hoon Kim, M.D. 1, Ki-Ok Han, M.D. 1, and Hyun-Koo Yoon, M.D. 1 Cheil General Hospital & Women s Healthcare Center, Division of 1 Endocrinoloy and 2 Obstetrics & Gynecology, Kwandong University College of Medicine, Seoul, Korea Gestational diabetes insipidus, which occurs rarely during late pregnancy, may injure the mother and fetus neurologically. It takes place in about 4 of every 100,000 pregnancies. Increased placental-derived vasopressinase in late pregnancy markedly degrades vasopressin. The decreased vasopressin activity causes hypotonic polyuria, polydipsia, and dehydration. We report a woman with gestational diabetes insipidus who had no abnormal laboratory tests before developing symptoms. The diabetes insipidus was controlled well by administering nasal desmopressin (1 desamino 8 D arginine vasopressin, DDAVP) followed by resolution of the signs and symptoms after delivery. Although gestational diabetes insipidus is rare, a prompt diagnosis and appropriate treatment to reduce the risks of maternal and fetal injury are important. (Korean J Med 77:512-516, 2009) Key Words: Desmopressin; Gestational diabetes insipidus; Vasopressinase 서론요붕증은바소프레신 (vasopressin) 의분비나작용이감소하여다뇨, 다음및과도한갈증이특징인질환으로중심성, 신성및임신성요붕증으로분류한다. 임신성요붕증은임신 3분기에보통나타나는드문질환으로, 임신중태반에서생산되는바조프레시나제 (vasopressinase) 활동의증가에의해바조프레신의빠른파괴로유발된다. 병태생리에기여하는다른인자로간에서바조프레시나제의퇴화가감소되는일시적간기능장애로, 임신중급성지방간및 HELLP 증후군 ( 용혈, 효소수치증가및혈소판감소 ) 과관련이있고, 임신중전자간증 (preeclampsia) 과연관될수도있다 1). 정확한발생빈도는확실하지않지만산모 100,000명당네명의빈도로드물게보고되고있다 2). 바조프레시나제에의해퇴화되지않는합성데스모프레신 [desmopressin (1 desamino 8 D arginine vasopressin, DDAVP)] 을투여하며, 임신중임신부및태아에모두안전한치료로증명되었다 3). 본저자들은임신 3분기중다음, 다뇨가발생하여요붕증으로진단된후분만후자연소실된 34세산모를경험하여보고하는바이다. Received: 2008. 9. 30 Accepted: 2008. 12. 8 Correspondence to Hyun-Koo Yoon, M.D., Cheil General Hospital & Women s Healthcare Center, Division of Endocrinoloy, Kwandong University College of Medicine, Seoul, Korea E-mail: hyunkoo.yoon@cgh.co.kr - 512 -
- Su-Hee Lee, et al. Gestational diabetes insipidus in the third trimester of pregnancy - 증례환자 : 34세여자주소 : 다음, 다뇨현병력 : 임신전에는건강하던분으로임신 31주부터다음과다뇨증상이시작되었으나진단및치료없이지냈고, 임신 34주부터증상이악화되어특히찬물과얼음을다량섭취하였으며 1시간마다화장실을갈정도의빈뇨와야뇨가동반되어외래방문하였다. 당시검사에서혈장삼투압농도가 277 mosmol/kg ( 정상치 : 289~308), 요삼투압농도 70 mosmol/kg ( 정상치 : 300~900) 으로측정되었고, 요붕증의심되어감별진단및치료를위하여임신 36주에입원하였다. 과거력 : 7년전갑상선기능항진증으로진단받은후 1년간약복용하였으며이후검사소견호전되어약복용중단한상태였다. 가족력 : 외할머니가당뇨로경구혈당강하제복용중이었으며이외에특이소견없었다. 사회력 : 음주력과흡연력은없었고, 임신후철분제와종합비타민제를복용하였다. 이학적소견 : 내원시신장 160 cm, 체중 64.8 kg, 혈압 108/78 mmhg, 맥박수 98/ 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36 였다. 의식은명료하였고, 전신상태는양호하였으며기타이학소견및신경학적검사에서이상소견은없었다. 검사실소견 : 입원후시행한말초혈액검사상백혈구 12,140/uL ( 정상치 : 4,000~10,000), 혈색소 13.4 g/dl ( 정상치 : 12~16), 헤마토크리트 39.3% ( 정상치 : 37~47), 혈소판 249,000 /ul ( 정상치 : 134,000~400,000) 였고, 혈청생화학검사소견은공복혈당 94 mg/dl ( 정상치 : 70~110), BUN 6.1 mg/dl ( 정상치 : 5~25), Cr 0.4 mg/dl ( 정상치 : 0.5~1.4), 총단백 6.1 g/dl ( 정상치 : 6~8), 알부민 3.3 g/dl ( 정상치 : 3.3~5.3), 나트륨 135 meq/l ( 정상치 : 135~145), 칼륨은 4.2 meq/l ( 정상치 : 3.5~ 5.5), 총칼슘 8.7 mg/dl ( 정상치 : 8.2~10.8), 인 3.5 mg/dl ( 정상치 : 2.5~4.5), 요산 4.7 mg/dl ( 정상치 : 2~8) 이었으며 AST (aspartate aminotransferase) 17 IU/L ( 정상치 : 5~40), ALT (alanine aminotransferase) 24 IU/L ( 정상치 : 5~40), 총빌리루빈 0.5 mg/dl ( 정상치 : 0.2~1.2), 직접빌리루빈 0.1 mg/dl ( 정상치 : 0~0.6), r GTP 17 IU/L ( 정상치 : 0~58) 였다. 혈중총콜레스테롤은 215 mg/dl ( 정상치 : 150~250), 중성지방 295 mg/dl ( 정상치 : 44~166), 고밀도지단백콜레스테롤 58 mg/dl ( 정상치 : 30~70), 저밀도지단백콜레스테롤 120 mg/dl ( 정상치 : 0~ 130) 였다. 혈장삼투압농도는 285 mosmol/kg ( 정상치 : 289~ 308), 요삼투압농도 73 mosmol/kg ( 정상치 : 300~900), 요비중 1.005 ( 정상치 : 1.003~1.03) 였다. 출혈시간 (Bleeding time) 1.0분, 프로트롬빈시간 (Prothrombine time) 100%, INR 1.00 (0.84~1.16), activated PTT 34.7초 (25~45) 로응고검사는정상범위내였다. 혈중바조프레신은 0.59 pg/ml ( 정상치 : 0~4.7) 였고, 갑상선기능검사는 T3 (triiodothyronine) 186 ng/dl ( 정상치 : 97~170), 유리타이록신 [free thyroxine (T4)] 24 pmol/l Figure 1. The temporal changes in input, output, urine osmolarity, and serum sodium. - 513 -
- 대한내과학회지 : 제 77 권제 4 호통권제 590 호 2009 - ( 정상치 : 10~28), 갑상선자극호르몬 [thyroid stimulating hormone (TSH)] below 0.1 uu/ml ( 정상치 : 0.5~4.5) 이었다. 치료및경과 : 입원후섭취량, 배설량을측정하였고, 요삼투압농도, 전해질검사를시행하였다. 입원 1일째수분섭취량 / 요배설량은 3,900/5,300 ml였고, 요삼투압은 73 mosmol/kg이었다. 입원 2일째진단목적으로 DDAVP 20 µg 을비강내흡인하였고, 다음날인입원 3일째요삼투압은 497 mosmol/kg으로전날보다 50% 이상증가하여임신성요붕증으로추정하였다. 임신 25주에임신성당뇨병선별검사에서정상이었으나입원후측정한식후 2시간혈당은 170 mg/dl, HbA 1c은 6.5% 로높아임신성당뇨병진단하에인슐린치료를시행하였다. 입원 4일째, 5일째는 DDAVP를투여하지않았으며 1일평균수분섭취량 / 요배설량은 6,000/ 5,600 ml, 요삼투압은 88 mosmol/kg이었고, 다음, 다뇨증상악화되어입원 6일째부터 DDAVP를 10 µg씩 2회비강내흡인하였다. 입원 6일째 AST 50 IU/L, ALT 76 IU/L 로증가하였고, 급성지방간등의합병증우려되어입원 7일째, 임신 36주 6일로제왕절개술시행하여 4.1 kg의건강한여아를분만하였다. 분만후에섭취량, 배설량을측정하고요삼투압, 전해질검사를시행하였다. 분만 3일째 DDAVP를 1일 1 회아침에만 10 µg 비강내흡인하였으나분만 4일째환자는다음과다뇨호소하였고, 수분섭취량 / 요배설량은 5,200/6,400 ml, 요삼투압은 113 mosmol/kg 으로측정되어다시 DDAVP 을 10 µg씩 2회비강내흡인하도록증량하였다 ( 그림 1). 이후환자는요량이감소되고증상이완화되면서퇴원을원하여, DDAVP 10 µg씩 2회비강내흡인유지하며퇴원하였다. 출산후 17일째, 내원 6일전부터 3일간 DDAVP를 10 µg으 Table 1. Laboratory data on the first and last visitsto the outpatient clinic First Last Urine osmolarity (mosm/kg) 70 400 Serum Na (meq/l) 136 137 Serum K (meq/l) 4.2 4.3 Aspartate transaminase (IU/L) 17 20 Alanine transaminase (IU/L) 24 16 T3 (ng/dl) 215 151 Free T4 (pmol/l) 23 11 TSH (μu/ml) <0.1 1.3 Treatment no no T3, triiodothyronine; T4, thyroxine; TSH, thyroid-stimulating hormone; Na, sodium; K, potassium. 로감량후내원 3일전부터 DDAVP를투여안하는상태에서외래방문하였으며, 당시측정한혈압및맥박수는정상이었고, 다음과다뇨증상은개선되어큰불편감이없었으며요삼투압농도 400 mosmol/kg, AST 26 IU/L, ALT 16IU/L, r GTP 12 IU/L 였다 ( 표 1). 고찰다뇨, 다음, 과도한갈증및탈수가요붕증의특징적인소견으로병태생리기전에따라, 중심성, 신성, 임신성요붕증및일차성다음으로구분한다. 임신성요붕증은임신중에발생하는드문내분비질환으로 100,000 임신당약 4의빈도를갖는다 2). 국내에서는임신과관련된요붕증증례가드물게보고되었으나대부분중추성요붕증혹은잠재적부분성요붕증과관련된예였고, 1예에서임신성요붕증이추정되었다 4-7). 임신성요붕증은출산후에도지속되거나출산후회복되는일시적형태일수있으며, 전자간증, 임신중급성지방간혹은 HELLP 증후군과연관될수있다 1). 임신은모체의혈액량, 오스몰조절, 후뇌하수체에서아르기닌바조프레신분비의변화와동반되어, 임신과관련한요붕증이발생할수있다. 임신중에는혈류학적, 신장및내분비학적변화로수분저류의증가가발생하여혈장오스몰은평균 10 mmol/kg 정도감소한다 8,9). 임신중발생하는요붕증을유발시키는기전으로아르기닌바조프레신을퇴화시키는태반에서유리되는효소인바조프레시나제의과도한활동, 뇌하수체아르기닌바조프레신이불충분하거나간및신장에서의바조프레신처리가증가된것이제시되고있다 10,11). 태반에서생성되는바조프레시나제는시스틴 아미노펩티다제 (cysteine aminopeptidase) 로아미노말단에서부터순차적으로아미노산을제거하여바조프레신의이화작용을 4배증가시킨다. 이효소는혈중순환옥시토신 (oxytocin) 을파괴하여조기자궁수축의예방을위하여정상적으로태반에서생산된다. 바조프레신과옥시토신의구조적유사성때문에이효소는 2 펩티드를모두퇴화시킨다. 정상적인임신에서는바조프레신의합성증가로극복될수있다. 임신중에는드물게, 바조프레신이정상적으로조절되는여성들에서요붕증이발생하는데, 비생리적으로현저하게바조프레시나제의수치가증가되기때문이다이들환자중의일부는전자간증, 급성지방간및응고장애가동반되는것이보고되었지만, 요붕증과이들이상소견들간의원인관계는밝혀져있 - 514 -
- 이수희외 6 인. 임신 3 분기중발현된요붕증 - 지않다. 바조프레시나제는임신 4주에서 38주까지활성도가 1,000배까지증가하며분만후하루에 25% 씩활성이감소하여분만 12일째에는약 3% 정도로활성도가거의사라진다 12). 본예에서도출산후 17일째약물투여없이방문시증상이없고검사실소견이정상이었던점이설명이된다. 임신중아르기닌바조프레신의빠른퇴화는잠복형태의요붕증및불현성요붕증이임신중증상을나타나게할수있다 13). 부가적으로, 신장의프로스타글란딘 E2 생산과사구체여과율의현저한증가가소변배설의증가에기여할수있다. 임상소견은보통수일내에발생하는증상과함께급성으로나타난다. 경구적수분섭취에대한내인성, 오심, 피로, 체중감소및감소된피부긴장감등이나타날수있다. 많은환자들이수액요법이필요하며, 교정을필요로하는전해질이상이나타날수있다. 임신중다뇨및다음의감별진단은광범위하며정확한진단이어렵다. 자세한병력청취가요붕증의감별진단을위하여필수적이다. 두부손상과리티움, 만니톨, 이뇨제및항콜린성약제같은약제의사용도구분하여야한다. 임신성요붕증은다뇨및다음이나타나므로, 다뇨의원인으로당뇨병을배제하여야한다. 요붕증의초기평가로같이동반될수있는전자간증과 HELLP 증후군에 14) 대한검사가필요하다. 완전혈구측정, 응고검사, 소변오스몰, 혈중전해질, 혈중오스몰, 간효소수치, 혈중크레아티닌, 빌리루빈, 칼슘, 총단백질, 요산등을검사할수있다. 본증례의경우과거력상두부손상및약물복용의병력을없었고, 입원후혈당의증가되고간효소수치가증가되기는하였지만이전까지는검사실소견은정상이었고, 출산후정상수치로회복되어원인을설명하기는어렵지만간기능저하에의한요붕증발생은아닌것으로사료된다. 갑상선기능은 T3증가, TSH 감소소견이었지만 free T4는정상범위로특별한치료없이관찰만하였으며, 출산후정상으로회복되었다 ( 표 1). 혈중오스몰이증가하면서소변오스몰이 300 mosm/kg보다낮고, 부적절하게소변량이많으면, 요붕증의진단을할수있다 15). 정상혈중오스몰, 부적절하게많은소변량및소변오스몰이 300 mosm/kg보다적으면, 수분제한검사 (water deprivation test) 를시행할수있지만, 이검사는심각한탈수를초래할수있어서임신중에는권장되지않는다 8). 진단을위하여치료가지연되어서는안되고진단검사는소변및혈장오스몰의측정등으로제한을두어야한다. 필요시혈중 혹은소변바조프레신의측정은비용이들지만오스몰측정이결정적이지않으면필요하다. 증상이있는임신중에는수분제한검사를시행하기보다는비강내데스모프레신을흡입하여반응을보도록한다 15). 수분제한검사이외에뇌하수체 시상하부자기공명영상, 혈중혹은소변내바조프레신의측정이감별진단을위한유용한방법이될수있다. 본증례의경우, 탈수의위험과조영제가산모와태아에미치는영향을우려하여수분제한검사, 자기공명영상검사등은시행하지못하였으나, 측정한혈중바조프레신농도가정상범위내소견으로바조프레신에대한저항성이없고상대적인부족소견임을암시한다. 임신전에특별한이상이없던상태로임신 3분기에다음과다뇨등의증상이발현되고, DDAVP 투여로임상적인호전과요삼투압의증가를보여임신성요붕증으로추정하였다. DDAVP의투여로증상이호전되고소변농축이가능하여신성요붕증을제외할수있었고, 과거력상요붕증이없었고출산후 DDAVP의투여를끊은후증상및검사실소견의호전으로전형적인중심성요붕증과일차성다음을배제할수있겠다. 요붕증의치료는 DDAVP이다. 아르기닌바조프레신은시스틴아미노펩티드이지만, DDAVP는다른아미노 말단부를갖는다. 바조프레시나제는시스틴아미노펩티다제로 DDAVP 를퇴화시키지못한다. DDAVP는아미노말단부의아미노군을제거하여작용시간을연장시키고, 8번위치의 l 아르기닌을 d 아르기닌으로대체하여승압효과를감소시켰다. 비강, 정맥주사, 피하주사및경구로사용할수있다. DDAVP는 V2 수용체에작용하여소변농도를증가시키고소변량을감소시키는지속적인항이뇨작용을가지며항이뇨효과는 8~24 시간지속된다. 상기도감염이있는경우, 흡수량은감소된다. 하지부종및수분독성소견이과도한용량에서나타날수있다 16). 임신중 DDAVP의사용은모체와태아에모두안전하다. 본증례의제한점으로불현성형태의부분적중심성요붕증과구분하지못하였다. 감별을위하여수분제한검사를못하였지만, DDAVP 투여후소변오스몰이 4배이상증가하여, 만성적으로바조프레신분비가감소된부분적중심성요붕증의경우수분제한검사시소변오스몰의증가가 50% 미만이보통이므로배제할수있겠다 17). 분만후약투여를중단후자연적으로호전되어임신성요붕증으로추정되지만향후정확한감별진단을위하여추적관찰, 수분제한검사및 MRI 검사등이필요하겠다. - 515 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 77, No. 4, 2009 - 요 임신성요붕증은임신후반부에다뇨, 다음및갈증이발생하는드문질환으로태아및모체에게신경학적손상을초래할수있으며, 임신여성 100,000명중약 4명에서발생한다. 특이질환이없는경우임신후반부에태반에서유래되는바조프레시나제의활동증가로혈중바조프레신이분해되어임신성요붕증을일으킬수있다. 드물게발생하는질환이지만이차적손상의위험을감소시키기위하여빠른진단과치료가필요하다. 저자들은임신 3분기에다뇨, 다음등이발생하여요붕증으로진단된 34세산모에서바조프레신의아미노말단부를처리하여바조프레시나제에의해분해되지않는데스모프레신의비강흡입으로요농축과임상적호전이관찰되고출산후치료없이회복된임신성요붕증을경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 중심단어 : 데스모프레신 ; 임신성요붕증 ; 바조프레시나제 약 REFERENCES 1) Hamai Y, Fujii T, Nishina H, Kozuma D, Yoshikawa H, Taketani Y. Differential clinical courses of pregnancies complicated by diabetes insipidus, which does or does not predate the pregnancy. Hum Reprod 12:1816-1818, 1997 2) Durr JA. Diabetes insipidus in pregnancy. Am J Kidney Dis 9:276-283, 1987 3) Ray JG. DDAVP use during pregnancy: an analysis of its safety for mother and child. Obstet Gynecol Surv 53:450-455, 1998 4) 전현철, 이덕균, 이근영, 이명우. 임신과동반된요붕증 2 예. 대한산부인과학회지 32:1457-1461, 1989 5) 유순집, 우제영, 손현식, 윤건호, 강무일, 홍관수, 차봉연, 손호영, 이광우, 강성구. 임신중발현된중추성요붕증 2 예. 대한내분비학회지 7:384-390, 1992 6) 최범순, 유순집, 차봉연, 이광우, 손호영, 강성구, 정명희. 산욕기에발현된중추성요붕증 1 예. 대한내분비학회지 12:315-320, 1997 7) 이승호, 김진아, 김용진, 이유경, 황규리, 심순섭, 전혜원, 박중신, 전종관, 배광범, 윤보현, 신희철. 임신과동반된중추성요붕증 2 예. 대한산부인과학회지 49:667-673, 2006 8) Lindheimer MD, Barron WM, Davison JM. Osmoregulation of thirst and vasopressin release in pregnancy. Am J Physiol 257: F159-F169, 1989 9) Davison JM, Gilmore EA, Durr J, Robertson GL, Lindheimer MD. Altered osmotic thresholds for vasopressin secretion and thirst in human pregnancy. Am J Physiol 246:F105-F109, 1984 10) Durr JA, Hoggard JG, Hunt JM, Schrier RW. Diabetes insipidus in pregnancy associated with abnormally high circulating vasopressinase activity. N Engl J Med 316:1070-1074, 1987 11) Ford SM Jr, Lumpkin HL 3d. Transient vasopressin-resistant diabetes insipidus of pregnancy. Obstet Gynecol 68:726-728, 1986 12) Lindheimer MD, Davison JM. Osmoregulation, the secretion of arginine vasopressin and its metabolism during pregnancy. Eur J Endocrinol 132:133-143, 1995 13) Krege J, Katz VL, Bowes WA Jr. Transient diabetes insipidus of pregnancy. Obstet Gynecol Surv 44:789-795, 1989 14) Yamanaka Y, Takeuchi K, Konda E, Samoto T, Satou A, Mizudori M, Maruo T. Transient postpartum diabetes insipidus in twin pregnancy associated with HELLP syndrome. J Perinat Med 30:273-275, 2002 15) Hutchon DJ, Van Zijl JA, Campbell-Brown BM, McFadyen IR. Desmopressin as a test of urinary concentrating ability in pregnancy. J Obstet Gynecol 2:206, 1982 16) Kalelioglu I, Kubat Uzum A, Yildirim A, Ozkan T, Gungor F, Has R. Transient gestational diabetes insipidus diagnosed insuceesive pregnancies: review of pathophysiology, diagnosis, treatment, and management of delivery. Pituitary 10:87-93, 2007 17) Verbalis JG. Posterior pituitary. In: Goldman L, Ausiello D, Ausiello DA, eds. Cecil medicine. 23rd ed. p. 1691-1698, Philadelphia, Saunders Elsevier, 2007-516 -