https://doi.org/10.14368/jdras.2017.33.1.1 ISSN 2384-4353 eissn 2384-4272 Review Article A proposal of injection points of botulinum toxin into temporal region for chronic migraine Young Gun Kim, Jung Hee Bae, Seong Taek Kim* Department of Orofacial Pain and Oral Medicine, Department of Anatomy, College of Dentistry, Yonsei University, Seoul, Republic of Korea Botulinum toxin (BoNT) injections have been used not only in the field of cosmetic surgery such as forehead and eye wrinkle treatment but also in the treatment of chronic migraine, dystonia, spasticity, temporomandibular disorders (TMD). BoNT injections are the only approved therapies to date for prophylactic treatment of chronic migraine patients. Unlike the previously known paralysis of motor neurons, the mechanism of action for migraine is to block the release of non-cholinergic neurotransmitters such as substance P, CGRP, and glutamate, which are associated with peripheral sensitization and neurogenic inflammation in the sensory nerve, it is hypothesized that the signal is blocked. This review focuses on the analgesic effects of BoNT and suggests the direction for the development of injection methods for chronic migraine patients. (J Dent Rehabil Appl Sci 2017;33(1):1-6) Key words: botulinum toxin; pain; migraine; chronic headache 서론 보툴리즘식중독 (Botulism) 은밀폐된용기의부패된소시지나육류를섭취한후발생하는식중독의하나로 1822년독일 Württemberg 지방의의사 Justinus Kerner 에의해처음증상이설명되었다. 이는복통과구토뿐만아니라전신에근육의마비가일어나고호흡곤란을야기하는데, 1895년 Emile Pierre Marie van Ermengem 에의하여이식중독으로사망한사체에서혐기성간균 Clostridium botulinum을발견하였다. 1920년대에들어미국캘리포니아대학의 Hermann Sommer에의해 Botulinum toxin type A (BoNT-A) 가처음분리되었고, 1949년 Burgen에의하여이물질 이신경전달을차단하는것이증명된이후, 의학분야에서사용가능성이대두되었다. 1981년 Alan B. Scott에의해인간의사시 (strabismus) 치료에처음적용된이후, 사시 (strabismus), 안검경련 (blepharospasm), 얼굴의주름 (facial wrinkle), 뇌성마비 (cerebral palsy), 경부근근육긴장이상 (cervical dystonia), 다한증 (Hyperhydrosis) 등많은영역에서치료목적으로이용되고있다. 치과영역에서는비록비승인용법 (Off-label use) 이긴하나 1994년 Moore와 Wood, Smyth 등에의해교근비대 (masseter hypertrophy) 의치료에사용한증례가보고되었으며, 이후측두하악장애 (temporomandibular disorder), 이갈이 (bruxism), 근육긴장이상 (dystonia) 등에사용되고있다. *Correspondence to: Seong-Taek Kim Department of Orofacial pain and Oral Medicine, Yonsei University College of Dentistry, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Korea Tel: +82-2-2228-3110, Fax: +82-2-393-8076, E-mail: k8756050@yuhs,ac Received: February 1, 2017/Last Revision: March 13, 2017/Accepted: March 15, 2017 Copyright 2017 The Korean Academy of Stomatognathic Function and Occlusion. cc It is identical to Creative Commons Non-Commercial License. 1
Kim YG, Bae JH, Kim ST 문헌고찰만성편두통 (chronic migraine) 에대한 BoNT-A 의효과 만성편두통 (Chronic migraine) 은전체인구의 1.4-2.2% 에영향을미치는신경과적질환이다. 1 국제두통장애분류 (ICHD-3 베타 ) 는만성편두통을 3개월이상지속되는, 한달에 15일이상발생하는두통으로서, 이러한두통발작중적어도한달에 8일이상특징적인편두통증상을보이는상태로정의한다. 2 만성편두통은일차적만성일일두통의가장흔한유형이며치료가어렵다. OnabotulinumtoxinA (Botox ) 는만성편두통의치료법으로미국 FDA로부터 2010년에승인되었으며, 현재까지만성편두통에대한치료법으로승인된유일한예방요법이다. 3 Botulinum toxin type A(BoNT-A) 의진통효과는 1985년경부근육이상긴장증 (cervical dystonia) 에대한 pilot study에서처음보고되었다. 4 경부근육의이상긴장증은목과어깨근육의비정상적이고불수의적인수축이일어나심한근골격계통증과장애를유발한다. 이후로여러연구들에서근막통증 (myofascial pain), 측두하악장애 (temporomandibular disorder), 이갈이 (bruxism), 요통 (back pain), 통증성근육간대경련 (painful myoclonus), 전립선통증 (prostatic pain), 군집성두통 (cluster headache), 긴장형두통 (tension-type headache) 및편두통 (migraine) 과같은수많은통증장애에대한통증완화효과를조사했다. 두통에대한 BoNT-A의효과에대한최초의임상적인관찰은환자에게미용적인시술을시행하였을때부가적으로나타나는것을통해처음보고되었다. 주로얼굴의주름에대한미용적시술은얼굴의표정을짓는근육에대하여이루어졌던바, 주사점에대한명명은주로해당근육에대한것으로이루어졌다. 이후선학들의연구에의하여 PREEMPT 프로토콜에이르기까지머리와목부위근육에대한최소 31개의주사부위를포함하는표준화된방법으로발전되었다. BoNT-A가보이는진통효과는처음에는근육수축에미치는영향과관련이있다고생각되었다. 그러나몇몇연구의결과는근육이완효과가진통효과와직접적으로일치하지않으며 BoNT-A의진통효과에다른메커니즘이있음을암시한다. 5 예를들어 BoNT-A에의 한진통효과는근육긴장도에대한이완효과보다먼저나타나며보다오래지속된다. BoNT-A가구심성전도 (afferent transmission) 에영향을미치고통증인지 (pain perception), 혈관확장 (vasodilation) 및신경인성염증 (neurogenic inflammation) 에작용하는 substance-p의방출을억제한다는연구결과가있다. 6-9 또한 BoNT-A 는 CGRP 및 glutamate의방출또한억제한다. 따라서 BoNT-A의진통효과는운동뉴런 (motor neuron) 과관계되는아세틸콜린 (acetylcholine) 보다는감각뉴런 (sensory neuron) 에서신경펩타이드 (neuropeptide) 와통증조절물질 (pain modulator) 의방출을억제하기때문이라고추측된다. BoNT-A가만성편두통에어떠한기전으로작용하는지는현재까지완전하게이해되지않고있다. 그러나비정형적인통증조절 (atypical pain processing), 중추감작 (central sensitization), 대뇌피질과민성 (cortical hyperexcitability) 및신경인성염증 (neurogenic inflammation) 에작용하는기전이연구되었다. 첫째, BoNT-A는말초감각뉴런에서신경펩타이드 (neuropeptide) 와신경전달물질 (neurotransmitter) 의 exocytosis를감쇠시킴으로써말초감작 (peripheral sensitization) 을직접억제하며, 간접적으로이를통해중추감작 (central sensitization) 을줄인다. 10 CGRP와같은혈관에작용하는신경펩타이드의과다한방출과이로인한신경인성염증은만성편두통의병태생리에작용할수있다. 동물연구의결과는 BoNT-A가삼차신경세포로부터 CGRP, glutamate 및 substance-p의자극방출을차단하고, 통증신호의전달을담당하는척수내이차뉴런의활성화를억제할수있다는증거를제시했다. 편두통발작 (migraine attack) 동안, 뇌경막과혈관주변으로분포하는삼차신경섬유의활성화로인해말초감작이발생한다. 경막혈관의신경인성혈관확장 (neurogenic vasodilation) 은경막염증 (dural inflammation) 을유발한다. 실험적으로유발된경막신경염증에 BoNT가보이는억제작용은동물모델에서삼차신경내에서 BoNT-A 의축삭수송 (axonal transport) 에의해매개되는것으로밝혀졌다. 11 또한, 말초에주사된 BoNT-A는척수삼차신경핵미측핵 (spinal trigeminal nucleus caudalis; TNC) 에축삭수송을통해중추로운반될수있다. 12 TNC에서 cleaved SNAP-25의존재는 BoNT-A가, 삼차신경으로부터집중적인유해수용성입력을받고중추감작을중재 2 J Dent Rehabil Appl Sci 2017;33(1):1-6
A proposal of injection points of botulinum toxin into temporal region for chronic migraine 하는, TNC의이차뉴런레벨에서도작용한다는것을의미한다. 상기논의된바와같이, BoNT-A는감각뉴런에영향을주어진통효과를나타내기때문에, 만성편두통에대한 BoNT-A주사는근육내의운동신경이아닌, 삼차신경-경부신경복합체에서감각신경을표적으로해야한다. 측두영역 (temporal area) 의 BoNT-A injection 측두이개신경 (auriculotemporal nerve; ATN) 은측두영역의감각을지배하는주된신경이다. 이신경은삼차신경 (trigeminal nerve) 의가지인하악신경 (mandibular nerve) 에서일어나고처음에는깊은층 (deep layer) 을주행하다가측두하악관절 (TMJ) 근처의영역에서표면층 (superficial layer) 으로올라온다. BoNT-A 주사법의적절한주사점을선정하기위해서, 먼저일관되고재현성이있는해부학적지표를정해야한다. PREEMPT 프로토콜은측두근 (temporalis muscle) 의전방경계선과헤어라인을지표로사용하지만, 헤어라인이개개인사이에서헤어스타일에따라현저하게변하기때문에일관성이나재현성이떨어진다. 따라서, 주사점의지표는보다해부학적으로재현이가능한골격이나해부학구조를기반으로해야한다. Baumel (1971) 은 ATN의해부학에대한연구를보고했다. 13 이신경은하악신경줄기의뒷부분에서발생하는두개의뿌리에의해형성된다. 일반적으로총 6개의주된가지로나뉜다. 얼굴신경과소통하는두개의신경, 외이도로분포하는두개의신경, 전이개신경 (anterior auricular nerve), 표층측두부신경가지 (superficial temporal ramus). 이중만성편두통에대한주사요법에서주로타겟이되는것은표층측두부신경가지이다. 표층측두부신경가지는 ATN의가장큰단일말단분지이며, 처음에는외측으로주행하다가측두하악관절부에몇개의가지를공급하면서관절의뒤쪽으로통과한다. 이후표층부로올라오면서상방으로주행하여관골궁의기시부를가로지르며표층측두동맥 (superficial temporal artery) 의후내측에위치한다 (Fig. 1). 최초에미국 FDA로부터승인받은 PREEMPT 프로토콜에의한측두부위주사법은다음과같다. 14 측두근의전방경계를찾기위하여환자는이를꽉물도록하면서술자가촉진하여위치를찾는다. 첫번째주사점은측두근의전방경계바로뒤쪽으로, 헤어라인으로부터손 Fig. 1. Photographs showing the superficial layer of ATN distribution. 가락두개너비뒤로위치한다. 두번째주사점은근육 의내측면 (medial aspect) 에서첫번째주사점보다약 0.5 cm 위쪽및 1.5 cm 뒤쪽에서위치한다. 세번째주사점 은두번째주사점으로부터평행하게약 1.5 cm 후방에 위치한다. 네번째주사점은두번째주사점으로부터 1.5 cm 수직아래로근육의내측면에위치한다. 이후 2013 년 Ashkenazi 와 Blumenfeld 는감각신경의분포를고려 하여만성편두통의치료에대한주사점을제안했다. 15 이 들은귀의이주 (tragus) 를촉진하여이로부터수직으로 3 cm 상방에첫번째자입점을잡는다. 동일한수직선상으 로 1.5 cm 상방에두번째자입점을잡는다. 세번째자입 점은처음두주입지점사이, 1.5 cm 전방에잡는다. 마 지막으로네번째자입은두번째자입점으로부터후방으 로 1.5 cm 에시행한다. 기존 PREEMPT 와 Ashkenazi 연 구의자입점비교는 Fig. 2 과같다. J Dent Rehabil Appl Sci 2017;33(1):1-6 3
Kim YG, Bae JH, Kim ST A B Fig. 2. Schematics comparing different injection protocols: (A) PREEMPT (2010) 14, (B) Ashkenazi and Blumenfeld (2013) 15. 결론 상기에서살펴본바와같이, 만성편두통환자에서의 BoNT-A 는기존의근육에대한작용과는달리감각신경 을주된타겟으로삼아야한다. 이에따라감각신경을위 주로하는새로운주사법이제안되었으나해부학적인연 구결과에기반하고있지는않다는한계점이있다. 따라 서추후측두영역의감각신경분포에대한해부학적인연 구의진행필요성이있으며, 이를기반으로한새로운주 사법이연구되어져야할것으로사료된다. Acknowledgements 본연구는연세대학교치과대학 2015 년도교수연구비 (6-2015-0107) 의지원을받아이루어졌음. References 1. Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner L, Lipton RB. Global prevalence of chronic migraine: a systematic review. Cephalalgia 2010;30:599-609. 2. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The international classification of headache disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia 2013;33:629-808. 3. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Botox to treat chronic migraine. Available from: https://wayback.archive-it.org/7993/ 20170112032340/http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2010/ ucm229782.htm (updated 2017 Feb 1). 4. Tsui JK, Eisen A, Mak E, Carruthers J, Scott A, Calne DB. A pilot study on the use of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Can J Neurol Sci 1985;12:314-6. 5. Wheeler A, Smith HS. Botulinum toxins: mechanisms of action, antinociception and clinical applications. Toxicology 2013;306:124-46. 6. Durham PL, Cady R. Insights into the mechanism of onabotulinumtoxina in chronic migraine. Headache 2011;51:1573-7. 7. Filippi GM, Errico P, Santarelli R, Bagolini B, Manni E. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles. Acta Otolaryngol 1993;113:400-4. 4 J Dent Rehabil Appl Sci 2017;33(1):1-6
A proposal of injection points of botulinum toxin into temporal region for chronic migraine 8. Ishikawa H, Mitsui Y, Yoshitomi T, Mashimo K, Aoki S, Mukuno K, Shimizu K. Presynaptic effects of botulinum toxin type A on the neuronally evoked response of albino and pigmented rabbit iris sphincter and dilator muscles. Nippon Ganka Gakkai Zasshi 2001;105:218-22. 9. Rosales RL, Arimura K, Takenaga S, Osame M. Extrafusal and intrafusal muscle effects in experimental botulinum toxin-a injection. Muscle Nerve 1996;19:488-96. 10. Aoki KR. Review of a proposed mechanism for the antinociceptive action of botulinum toxin type A. Neurotoxicology 2005;26:785-93. 11. Filipović B, Matak I, Bach-Rojecky L, Lackovi Z. Central action of peripherally applied botulinum toxin type A on pain and dural protein extravasation in rat model of trigeminal neuropathy. PloS One 2012;7:e29803. 12. Matak I, Bach-Rojecky L, Filipović B, Lacković Z. Behavioral and immunohistochemical evidence for central antinociceptive activity of botulinum toxin A. Neuroscience 2011;186:201-7. 13. Baumel JJ, Vanderheiden JP, McElenney JE. The auriculotemporal nerve of man. Am J Anat 1971; 130:431-40. 14. Blumenfeld A, Silberstein SD, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, Binder WJ. Method of injection of onabotulinumtoxina for chronic migraine: a safe, well-tolerated, and effective treatment paradigm based on the PREEMPT clinical program. Headache 2010;50:1406-18. 15. Ashkenazi A, Blumenfeld A. OnabotulinumtoxinA for the treatment of headache. Headache 2013;53 Suppl 2:54-61. J Dent Rehabil Appl Sci 2017;33(1):1-6 5
Review Article 만성편두통치료를위한측두부위의보툴리눔독소주사자입점제시 김영건, 배정희, 김성택 * 연세대학교치과대학구강내과학교실, 해부학교실 보툴리눔독소주사는이마, 눈가주름치료등미용성형분야뿐만아니라만성편두통 (chronic migraine), 근육긴장이상 (dystonia), 경직 (spasticity), 측두하악장애의치료등에사용되어왔다. 특히보툴리눔독소주사는만성편두통환자의예방적치료요법으로현재까지유일하게승인된요법이다. 기존에잘알려진운동신경에서의마비효과와는달리, 편두통에대한작용기전은감각신경에서말초감작과신경원성염증과관련되는 substance P, CGRP, glutamate 등비콜린성신경전달물질의유리를차단하여통증신호를차단하는역할을한다는가설이제기되고있다. 본논문에서는보툴리눔독소가갖는진통효과에대한고찰과함께이를통하여추후만성편두통환자에대한주사법개발에대한방향성을제시하고자한다. ( 구강회복응용과학지 2017;33(1):1-6) 주요어 : 보툴리눔독소 ; 통증 ; 편두통 ; 만성두통 * 교신저자 : 김성택 (03722) 서울특별시서대문구연세로 50-1 연세의료원치과대학병원구강내과 Tel: 02-2228-3110 Fax: 02-393-8076 E-mail: k8756050@yuhs.ac 접수일 : 2017 년 2 월 1 일 수정일 : 2017 년 3 월 13 일 채택일 : 2017 년 3 월 15 일 6