The Liver Week 2014, Medical Associate Session C 형간염치료부작용관리 (Management of side effects in HCV patients with antiviral agents) 차의과대학교분당차병원박하나 Division of Gastroenterology & Hepatology Department of Internal Medicine CHA Bundang Medical Center, CHA University
Contents 인터페론 (Interferon) 리바비린 (Ribavirin) 새로운경구용항바이러스치료제, Protease inhibitor - 보세프레비어 (Boceprevir), 텔라프레비어 (Telaprevir)
인터페론 (Interferon) 독감유사증상 (flu-like symptom) 1) Incidence: 37% 2) 주사후 8-24시간내에발생 3) 시간이지남에따라경감 4) 대부분치료 4-6주후에는약화됨 관리 : 1) 해열진통제 : 아세트아미노펜 ( 하루 2g 미만 ), NSAID 2) 주사투여전투여, 혹은필요에따라서투여
인터페론 (Interferon) 피부반응습진 (~60%), 가려움발진, 태선화 (lichenification; 피부가두꺼워지면서주름이심하게보이는현상 ), 소양증, 건조증, 지루성피부염, 반상구진성돌발진 (maculopapular exanthem) 관리 : 피부습도유지, 스테로이드연고, 항히스타민연고, 심할 시피부과협진의뢰 (po medication) 탈모 가역적, 다시자라는데 1 년이걸리기도
인터페론 (Interferon) 백혈구감소증 1) 빈도 : ANC <1500/mm 3 : 18-20% ANC <500/mm 3 : ~4% 2) 첫 2주에빠르게감소 4주에걸쳐안정화됨 관리 (2013 KASL guideline): 1) ANC <750/mm 3 : 용량감량을고려 2) ANC <500/mm 3 : 투여중단을고려 3) ANC 1000/mm 3 회복 50% 감량용량으로재투여 4) granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) 고려
In real clinical practice ANC <750/mm 3 <500/mm 3 G-CSF A No reduction No reduction Yes B No reduction Low dose (50% 감량 ) Yes C Guideline ( 감량고려 ) Guideline ( 중단 ) No D No reduction Low dose (50-75% 감량 ) No E Guideline ( 감량고려 ) Guideline ( 중단 ) No ANC 감소가중대한세균성감염으로발전하는경우는거의없음. Peginterferon 용량의감량 ( 특히, 치료첫 20 주 ) 은 viral clearance 와 SVR 을감소시킴. (Shiffman ML et. al Gastroenterology 2007 Jan;132(1):103-12)
Case1. F/49, Genotype 1b Date (week) HCV RNA (IU/mL) WBC (ANC) (/ul) 12.12.27 6.09x10 5 4730 (2573) 13.01.17 (4w) 13.01.24 (5w) 13.02.28 (10w) 13.04.04 (15w). 2630 (499) 3340 (1319) 2400 (1032) 3.9x10 3 2360 (pevr+) (731) 13.07.11 6.94x10 5 4880 (2781) 13.12.05 3160 (944) Hb (g/dl) Platelet (/mm 3 ) Peg-IFN (μg) Ribavirin (mg) 12.8 139 80 1000 체중 50kg PegIFN α 2b 13.1 136 skip 1000 10.9 151 50 1000 9.8 153 50 1000 1-2 회 skip 10.4 144 - - 치료중단 체중감소, 무력감 12.9 148k 13.8 182 BM evaluation : normocellularity 13.12.13 180 100 PegIFN α 2a
Case1. F/49, Genotype 1b Date (week) HCV RNA (IU/mL) WBC (ANC) (/ul) Hb (g/dl) Platelet (/mm 3 ) Peg-IFN (μg) Ribavirin (mg) 13.12.13 180 1000 PegIFN α 2a 13.12.26 (3w) 14.01.10 (5w) 14.02.07 (9w) 14.03.07 (13w) 14.04.03 (17w) 1.34x10 4 (RVR(-)) <15 (cevr(+)) 2620 (550) 2140 (428) 2710 (1030) 1910 (687) 2340 (585) 14.05.02 1920 (650) 11.3 129k 180 1000 10.3 147k 135 1000 G-CSF( 비급여 ) 10.1 160k 180 1000 G-CSF 9.9 13.6 135-180- 135-180 10.3 139k 135-180- 135-180 9.9 126 135-180- 135-180 1000 G-CSF 1000 G-CSF 1000 G-CSF
인터페론 (Interferon) 혈소판감소증 주로간경변증환자에서빈번 관리 (2013 KASL guideline): 1) Platelet <50,000/mm 3 : 용량감량을고려 2) Platelet <25,000/mm 3 : 투여중단을고려 3) Platelet 75,000/mm 3 회복 50% 감량용량으로재투여 4) Thrombopoietin receptor agonist (Eltrombopage)
In real clinical practice Platelet <50,000/mm 3 <25,000/mm 3 A Small reduction (50%) Guideline ( 중단 ) B Small reduction (50%) Guideline ( 중단 ) C Guideline ( 감량고려 ) Guideline ( 중단 ) D Small reduction Guideline ( 중단 ) E No reduction Guideline ( 중단 )
인터페론 (Interferon) 정신적부작용 1) 증상 : 우울증, 화를잘냄, 집중과기억장애, 불면증, 자살살해욕구 2) 빈도 : 22-31% 3) 기전 : 항세로토닌효과 4) 유형 : Depression specific symptom ( 기분, 불안, 인지에영향 ) Neurovegetative symptom ( 피로감, 식욕저하, 통증, 정신운동적저하 ) 5) 위험인자 : 정신과적증상이있었던경우, 여성 관리 : 1) 정신과의사를포함하는 team approach 2) 심한우울증, 자살사고, 공격적성향 (mania): 투약중지
인터페론 (Interferon) 심혈관계부작용 심장병이있는환자 ( 심근경색증, 부정맥 ) 는가능한한쓰지 않는것이좋다. 인터페론 (Interferon) 1) 발열, 오한, 심계항진 심근활동량증가 2) 관상동맥수축유발 심장부담증가 리바비린 (Ribavirin) 빈혈유발
인터페론 (Interferon) 안과적부작용 1) 종류 : Reinal hemorrhage, cotton wool spots, loss of color vision, macular edema, optic neuritis, papilledema, retinal artery or vein obstruction 2) 가장흔한부작용 : 허혈성망막병 (ischemic retinopathy) 3) 위험인자 : 당뇨, 고혈압 관리 : 3 개월간격 fundoscopy
인터페론 (Interferon) 갑상선기능이상 1) 빈도 : 5-15% 2) 갑상선자가항체 (thyroid auto-antibodies) 빈도 : 1-40% 3) 시기 : 8-48주에발생 4) 위험인자 : 여자, 갑상선자가항체가치료전존재하는경우 5) 예후 : 일과성 or 장기간치료필요 or 영구적갑상선기능장애 관리 : 1) IFN 치료전 : check TFT and/or thyroid auto-antibodies 2) IFN 치료중 : check TFT q 2-4 months 3) IFN 치료종료후 : 1년간 TFT (TSH, ft4) f/u
인터페론 (Interferon) 갑상선기능이상 자가면역성 Grave s disease Hashimoto s thyroiditis Thyroid antibodies without thryoid dysfunction 비자가면역성 Destructive thyroiditis Non-autoimmune hypothyroidism
In real clinical practice 치료전 TFT 치료전갑상선자가항체치료중 TFT 검사간격 A Yes No 1 month B Yes No 3 months C Yes No 6 months D Yes No 3 months E Yes Yes 12 months
Case2. M/54, Genotype 2a/c Date (week) HCV RNA (IU/mL) T3 (0.6-1.81) ft4 (0.89-1.76) TSH (0.35-5.5) AutoAb Peg-IFN (μg) Ribavirin (mg) 13.04.29 3.35x10 6 - - - - 180 800 천식치료 13.05.27 (5w) 13.06.10 (7w) 13.07.08 (11w) 13.08.05 (15w) 13.10.13 (24w). 1.67x10 2 (RVR(-)) <15 (cevr(+)) <15 (ETR(+)) 14.05.22 <15 (SVR(+)) 180 800 기운없다. 1.05 6.903 180 800 180 800 1.44 1.15 7.961 (-) 180 800 피곤 0.86 1.02 5.425 치료종료 6.582 TFT f/u 예정
Case3. F/52, Genotype 1b Date (week) T3 (0.6-1.81) T4 (5.1-14.1) ft4 (0.74-1.80) TSH (0.35-5.5) Thyroid stimula ting Ab Anti- TSH receptor Ab (<1.75) 13.11.27 1.18 10.6 1.11 pegifn+ RBV 시작 14.02.13 (10w) 14.03.14 (14w) 1.72 1.66 0.04 Positive (148.1) 4.66 7.33 <0.01 Positive (349.1) Tx. 0.95 pegifn+ RBV 2.39 인터페론중단 14.04.02 3.54 4.80 <0.01 6.05 Methima zol + betablocker 체중감량, palpitation, 손떨림 14.04.29 1.63 0.98 <0.01 11.20 증상완화향후인터페론재투약계획없음.
인터페론 (Interferon) 그외부작용 1) 위장관부작용 : 복통, 오심, 구토, 설사, 소화불량, ALT의증가, 식욕부진, 허혈성장염, 궤양성장염, 급성췌장염등 2) 호흡기계부작용 : 특발성기질화폐렴 (cryptogenic organizing pneumonia, COP), 간질성폐렴 (interstitial pneumonitis) 3) 면역계부작용 : 드물지만전신홍반루푸스, 제 1 형당뇨, 천식, 폐간질섬유화등다양 한종료의자가면역질환이유발될수있음
리바비린 (Ribavirin) 용혈성빈혈 1) 용량과비례 2) 빈도 : ~33% 3) 치료 6-8주에최고 4) 기전 : 적혈구내로 ribavirin 유입 ribavirin three phosphate (RTP) no dephosphorylate enzyme in RBC accumulated RTP oxidative injury hemolytic anemia 관리 (2013 KASL guideline): 1) Hb <10 g/dl: 용량감량을고려 ( 한번에 200mg씩감량 ) 2) Hb <8.5 g/dl: 투여중단을고려 3) Recombinant erythropoietin
In real clinical practice Hb <10 g/dl <8.5 g/dl EPO Transfusion A No reduction & F/U No reduction No Yes B No reduction & F/U Dose reduction (50%) No No C Guideline (200mg 씩감량 ) Guideline ( 중단 ) No No D No reduction & F/U Dose reduction & 철분제추가 No No E Guideline (200mg 씩감량 ) Guideline ( 중단 ) No No
리바비린 (Ribavirin) 선천성기형 관리 : 남녀모두치료중에도피임을해야하고, 치료전후 6 개월간피임 그외부작용 피로, 소양증, 발진, 부비동염, 통풍
보세프레비어 (Boceprevir) 빈혈빈도 : 30-50% ( 리바비린만쓰는경우에비하여 20-30% 높게나타남 ) 관리 : 1) 우선리바비린용량감량 2) 수혈혹은 erythropoietin 미각장애 1) 증상 : 금속맛 2) 빈도 : 30-40% 관리 : 충분한수분섭취, 침샘자극 ( 사탕, 페퍼민트 ), 가글
텔라프레비어 (Telaprevir) 피부반응 1) 증상 : 발진, 소양증 2) 빈도 : 50-60% 관리 : 국소피부치료제, 경구 steroid 빈혈빈도 : 27-37% 관리 : 1) 우선리바비린용량감량 2) 수혈혹은 erythropoietin 설사, 직장항문불편감빈도 : ~30% 관리 : 지방식이, 스테로이드연고, barrier cream, 좌욕, 리도케인연고
Conclusion 만성 C 형간염은치료기간이정해져있고완치율이높으나현재기 본치료제인인터페론과리바비린에의한부작용이많다. 새로운치료제인텔라프레비어나보세프레비어로치료율의향상을 기대해볼수있게되었으나결국은인터페론과리바비린을기반으 로하기때문에부작용의위험이오히려증대되는약점이있다. 따라서향후 C 형간염치료의부작용을얼마나잘관리하느냐가치 료효과의관건이될수있겠다.
경청해주셔서 감사합니다