REVIEW ARTICLE J Korean Acad Child Adolesc Psychiatry 2016;27(4): pissn X / eissn

REVIEW ARTICLE J Korean Acad Child Adolesc Psychiatry 2016;27(4):267-277 https://doi.org/10.5765/jkacap.2016.27.4.267 pissn 1225-729X / eissn 2233-9183 Harmful Environmental Factors Leading to Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Ho Jang Kwon 1,2, Mina Ha 1,2, Bung Nyun Kim 3, and Myung Ho Lim 2,4 1 Department of Preventive Medicine, College of Medicine, Dankook University, Cheonan, Korea 2 Environmental Health Center, Dankook University Hospital, Cheonan, Korea 3 Department of Psychiatry, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Korea 4 Department of Psychology and Psychotherapy, College of Health Science, Dankook University, Cheonan, Korea 아동기주의력결핍과잉행동장애의유해환경인자 권호장 1,2, 하미나 1,2, 김붕년 3, 임명호 2,4 단국대학교의과대학예방의학교실, 1 단국대학교의료원환경보건센터, 2 서울대학교의과대학정신건강의학교실, 3 단국대학교보건과학대학심리치료학과 4 Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) is a common, childhood-onset, neuropsychiatric disorder with an estimated prevalence of 2 7.6% in Korean children. Although the etiology of ADHD is not well understood, evidence from genetic factor and environmental factor studies suggests that ADHD results from a gene environmental interaction. In the current study, we reviewed the evidence for and clinical implications of the hypothetical roles of organophosphate pesticides, organochlorine pesticides, polychlorinated biphenyls, phthalate, bisphenol, polyfluoroalkyl chemicals, polycyclic aromatic hydrocarbons, mercury, lead, arsenic, cadmium, manganese, tobacco, alcohol as harmful risk factors in the development of ADHD. Key Words: Harmful environmental factor; ADHD; Environmental. Received: June 20, 2016 / Revision: September 2, 2016 / Accepted: November 9, 2016 Address for correspondence: Myung Ho Lim, Department of Psychology and Psychotherapy, College of Health Science, Dankook University, 201 Manghyang-ro, Dongnam-gu, Cheonan 31116, Korea Tel: +82-41-550-3263, Fax: +82-41-559-7852, E-mail: paperose@dku.edu 서 주의력결핍 과잉행동장애 는 소아정신과의 임상에서 가장 많은 비중 을 차지하는 매우 빈번한 질환으로 주의력결핍과 과다한 행 동 그리고 충동성의 특징을 나타낸다 주로 사춘기 이전에 호발하는 소아질환이며 국내의 학동기 아동에서 정 도의 유병률을 보인다 비록 의 원인에 대해서 구체적 으로 알려진 것은 매우 적은 편이지만 유전적인 원인과 환경 요인과의 상호작용에 의한 다요인적인 모델로 생각되고 있 다 등 은 미국 유럽 호주 등의 유전연구 여 개 를 종합한 결과에서 의 평균 유전율이 에 이른다 고 보고하였는데 이러한 결과로 미루어 보면 환경적 요인은 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 론 정도의 영향을 나타낼 수 있을 것으로 추정된다 본 연구자는 에 영향을 미칠 수 있는 여러 가지 환경적인 인자들에 대해서 최근에 연구되어진 결과들을 종합적으로 살펴보고자 한다 자료는 년 월에 - 인터넷 사이트에서 - 등의 검색어를 이용하여 검색하였다 영어로 작성된 논문을 기준으로 하였으며 그 외의 언어로 작성된 논문 및 국내논문은 제외하였다 결과로서 의 유해환경요인으로 가장 많이 기술된 후보물질은 개였으며 혹은 - - 등이었다 Copyright c 2016 Korean Academy of Child and Adolescent Psychiatry 267

Environmental Factors of ADHD Table 1. Summary of main studies about the association between harmful environmental factor and ADHD Organophosphate Organochlorine Mercury Lead KO KO Ha et al. (2009) 44), (-) Ha et al. (2009) 44) NA Rauh et al. (2006) 7) Eskenazi et al. (2007) 8) Marks et al. (2010) 9) Bouchard et al. (2010) 10) Sanchez (2008) NA Sagiv et al. (2008, 2010) 15) Jacobson and Jacobson (2003) 17) Stewart et al. (2003, 2005, 2008) 18) Daniels et al. (2003) 22), (-) Lee et al. (2007), (-) 20) EU EU Vreugdenhil et al. EU Nicolescu et al. (2010) 42), (-) (2004) 16) Daniels et al. (2003) 22) AS Kim et al. (2010) 53) Cho et al. (2010) 54) Choi et al. (2016) 56) NA Plusquellec (2010), (-) Braun (2006) 51) Llop (2012), (-) Guodong et al. AS Nakajima et al. AS 43) Cheuk and Wong (2006) (2012) 12) (2006) 21) Suzuki et al. (2010) 45) OC OC Grandjean et al. (2001) 19), Faroe islands OC Debesa (2006), Faroe islands Myers et al. (2003) 41), Julvez et al. (2010) 40), Seychelles Plaumbo (2000), (-), Davidson (2010), (-), Seychelles Marquesa (2007), (-), Brazil Froehlich et al. (2009) 52) Chiodo (2007) Wang et al. (2008) 55) Roy (2009) NA Braun et al. AS AS Khan et al. (2011) Arsene Cadmium Manganese Phtalate Bisphenol KO KO KO Kim (2009) 26), cognitive function, (+) KO Kim (2009) 26) Park et al. (2014, 2015) 27) Hong et al. (2015) 28) KO Kim (2009) 26), cognitive function, (+) NA NA Wright (2006), (-) NA Bouchard (2007) 73) NA Engel et al. 30) (2009) Ericson et al. (2007) 75) (2009) 25) Longnecker et al. (2009) 31) EU EU Torentte (2005), (-) EU EU Holling (2008) AS von Ehrenstein AS Tian et al. (2009) 70) AS Khan et al. 76) et al. (2007) 67) Abbas et al. (2012) 60) Tsai et al. (2003) 65) Wang et al. (2007) 61) Wasserman et al. (2004, 2007) 62,63) Parvez et al. (2011) 64) Hamadani (2010) Bao et al. (2009) 71) Cao et al. (2009) 69), (-) (2011) 76) OC Roch-Amador (2007), Mexico Rosado et al. (2007) 66), Mexico OC Yousef et al. (2011) 72), (-), Arab Emirate OC Farias et al. (2010) 74), Brazil Yousef et al. (2011) 72), Arab Emirate OC OC 268

HJ Kwon, et al. Table 1. Summary of main studies about the association between harmful environmental factor and ADHD (Continued) Tobaco Alcohol Polyfluoroalkyl chemicals KO Cho et al. (2010) 54) 85), (-) KO Han et al. (2015) Han et al. (2015) 85) NA Hill et al. (2000) 82), (-) Day (2000) Braun et al. (2006) 51) Arnold and DiSilvestro (2005) 84), etc EU Kotimaa et al. (2003) 81) Thapar (2003) Lindblad and Hjern (2010) 83), etc NA Knopik et al. (2005) 87) Hill et al. (2000) 82), (-) Mick et al. (2002) 79), (-) Sood et al. (2001) 90) Bhatara et al. (2006) 91) Delaney-Black et al. (2000) 88), etc EU Romano et al. (2006) 89), etc EU Fei et al. (2008) 35), (-) AS AS AS OC OC OC Polycyclic aromatic hydrocarbons NA Hoffman et al. (2010) 34) Perera et al. (2011) 37) ADHD: attention-deficit hyperactivity disorder, KO: South Korea, NA: North America, EU: Europe, AS: Asian countries, OC: other countries, (-): negative result, (+): positive result 본론 Organophosphate pesticide 는 구충제 농약의 하나이며 주로 벌레의 신경을 손상시키는 독성물질이다 값이 싸고 해충에 대한 내성효과가 적어서 대중적으로 살충제나 제초제에 사용된다 는 급성 중독 시에 를 저해함으로서 신경을 손상시키며 또한 비콜린대사에도 관여한다 는 동물연구에서 과잉행동과 인지기능 손상을 유발하였고 담배와 유사한 기전을 보이며 부주의와 인지 결핍 등의 신경계 기능 손상을 나타내었다 와 의 연관성에 대한 연구는 미국에서 개의 주요 보고가 있었다 등 은 명의 아동과 모를 대상으로 한 코호트연구에서 산전 탯줄의 혈청 농도가 이상인 경우에 세경에 평가한 아동의 주의력 문제 운동 정신발달 지체 전반적 발달장애의 연관성을 보고하였다 코호트연구 는 명의 아동과 모를 대상으로 한 연구였는데 산전 및 산후 대사물인 와 개월 아동의 정신발달 전반적 발달장애와의 연관성을 보고하였다 또한 이 연구에서는 세 세에서도 산전 및 산후 대사물과 모가 보고한 주의력 문제와 연관성을 연속적으로 보고하였다 세의 아동 명을 대상으로 한 국가건강영양 횡단연구에서는 뇨 - 농도 특히 와 진단의 연관성을 보고하였다 이 연구에서 배 정도의 를 보이는 아동은 로 진단되는 가능성이 배 정도 높았다 신뢰구간 남부 애리조나 주 농업지역에서 세 히스패닉 아동 명을 대상으로 한 횡단연구 에서는 뇨 와 위스콘신 카드분류 검사에서 주의력과 관련된 수행 문제를 나타내었다 한편 최근 중국에서 명의 세 아동을 대상으로 한 횡단연구에서는 뇨 대사물과 발달검사에서 유의한 연관성이 나타나지 않았다 Organochlorine pesticide 은 과거에 광범위하게 사용되었던 농약의 일종이며 와 의 대사물인 을 포함한다 대사물은 신경에 직접적인 유해물질이며 내분비기관인 시상하부 뇌하수체 갑상선축에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며 또한 근로자의 시각운동기능과 인지기능에 영향을 미친다 는 열 저항 전기절연체 브레이크 라이너 페인트 밀봉 재료 등에 널리 쓰이는 물질로서 개의 이성체 합성물질이다 는 음식물에 포함되어 인체에 들어가면 쉽게 흡수된 후 지용성으로 잘 대사되지 않으며 지방조직에서 지속되어 수유 등으로 아동에게 전달된다 선천성 중독은 자궁 내 성장지연 피부 점막 치아의 황색증 시상면 봉합 및 천문의 개방 잇몸의 과잉 성장 등의 병리증상을 나타내었다 의 신경발달 및 도파민 시스템에 미치는 영향은 여러 코호트연구에서 보고되었으며 결과적으로 의 산전노출이 집중력 혹은 초점 주의력의 저하와 수행능력의 정확성 감소 및 반응시간의 지연을 나타내는 것으로 보고되었다 또한 직접적으로 도파민 농도에 영향을 미치며 생쥐 원숭이 등의 여러 동물실험 등에서 에 노출된 경우에 뇌 도파민 농도 감소를 나타내는 것으로 보고되었다 도파민 http://www.jkacap.org 269

Environmental Factors of ADHD 은 와 가장 관련이 높은 신경전달물질로 알려져 있다 년부터 미국에서는 생산이 금지되었고 이후 전 세계적으로 사용 및 생산이 금지되었지만 폐기물 소각시설이나 생태계의 먹이사슬 등에서 계속 노출되고 있는 실정이다 그간 와 의 연관성에 대한 연구는 여러 연구가 있었지만 단지 연속된 두 개의 코호트연구에서 탯줄 살충제 와 유사행동의 연관성이 보고되었다 오염지역으로 나타난 미국 뉴베드포드 지역에서 명의 신생아를 대상으로 한 코호트연구에서 탯줄 및 농도와 일 후 신생아행동평가척도의 기민성 기민반응의 질 주의력 자기 안정 동작 성숙도 등에서 연관성을 나타내었다고 보고하였으며 이후 세의 아동 명에서 높은 농도 이상 및 농도 이상 와 유사행동의 연관성을 보고하였다 세 아동 명을 대상으로 한 네덜란드 코호트연구 에서 산전 농도와 세 아동에서 남아는 덜 남성적인 놀이 여아는 더 남성적인 놀이와의 연관성을 나타내었으며 세 아동에서는 런던타워 검사에서의 낮은 점수 반응시간 및 반응시간 변이의 증가 소견을 나타내었다 또한 미시간 호수지역의 세 아동 명과 세 아동 명을 대상으로 한 코호트 출산연구에서 지속적 수행능력검사 숫자 취소검사 위스콘신 카드분류 검사 소아용 웩슬러 지능검사 등을 이용하여 인지기능을 평가하였는데 산전 노출과 세 아동에서 집중력 저하 언어 그림 청각 작업기억 저하 등이 나타났다 이러한 결과는 노출이 충동성 문제를 나타낼 수 있음을 보여주는 것이다 명의 신생아를 대상으로 한 지역 태아 신생아 발달 코호트연구는 산전 와 세에서 맥카티 검사의 과도오류 문제와 유의한 양적 연관성을 보였고 세에서 지속적 수행능력검사의 반응 억제 문제에서 경향성을 보였다 이는 반응검사에서 차별강화의 낮은 반응률과 수행능력의 부진을 나타낸 것으로 에 매우 부합되는 결과이다 또한 세에 시행된 지능검사에서는 노출과 지능 총점 언어지능의 저하와도 연관성을 나타내었다 명을 대상으로 한 제도 코호트연구에서는 탯줄 와 세 아동에서 지속적 수행능력검사의 반응시간 이상과 연관성이 있는 것으로 나타났다 그러나 명의 세 아동을 대상으로 한 국가건강영양 횡단연구에서는 농도와 의 연관성이 나타나지 않았다 일본에서 명의 산모와 아동을 대상으로 한 코호트연구에서는 대사물과 개월 영아 베일리검사의 정신발달지수 수행발달지수와 각각 연관성을 나타내었다 한편 미국의 개 병원에서 수집된 명의 아동을 대상으로 한 코호트연구에서는 산전 와 개월 아동 베일리검사의 발달지수는 연관성이 나타나지 않았다 Phthalate 프탈레이트는 아동의 장난감이나 의료장치 등에 쓰이는 플라스틱을 유연하게 만드는 화학물질이며 방향제로도 쓰인다 프탈레이트는 동물실험에서 과잉행동을 유발하며 주로 도파민에 영향을 주는 것으로 보고되었다 그 외에도 프탈레이트는 갑상선 호르몬 체계 지질 신호전달 경로 중뇌 도파민 신경원 수의 감소 면역반응 항안드로젠 효과를 나타내었다 그간 프탈레이트와 의 연관성에 대한 연구는 소수의 결과가 보고되었으나 최근에 국내연구에서 잇달아 보고되고 있다 등 과 등 은 산전 뇨 프탈레이트 노출이 유사행동과 연관성이 있음을 처음으로 보고하였다 명을 대상으로 한 뉴욕 마운트 시나이 의과대학의 다인종 코호트연구에서 모성 뇨의 프탈레이트 대사물 농도와 일 된 신생아의 행동을 평가하였는데 고농도 프탈레이트와 여아에서의 주의력 위치파악능력에서 연관성을 나타내었다 또한 고농도 프탈레이트와 여아의 기민성 점수에서 저하된 결과를 나타내었다 또한 후속연구에서 산전 프탈레이트 노출은 세의 아동에서 집행 기능 및 행동문제와 연관성을 보였다 그러나 저농도 프탈레이트는 비행 문제에만 연관성을 보였다 세 아동 명을 대상으로 한 등 의 국내 횡단연구에서는 뇨 노출이 척도 점수와 연관성이 있음을 보고하였으며 뇨 - 대사물 농도가 지속적 수행능력검사의 누락 및 과도오류와 연관성을 나타내었다고 보고하였다 또한 등 은 명의 진단군에서 대사물농도가 높게 나타났으며 남아에서 그리고 과잉행동 충동성 아형에서 특히 연관성이 높았음을 보고하였고 지속적 수행능력검사를 통하여 평가한 주의력 수행과도 연관성이 있음을 보고하였다 등 은 세 명의 일반아동을 대상으로 한 연구에서 높은 납농도가 지능 총 점수와 연관이 있었으며 부모 교사평가 과잉행동 충동성 척도에서 유의한 연관성을 보고하였다 Bisphenol 비스페놀은 약한 에스트로겐 유사 특성을 나타내는 화학물질이다 폴리카보네이트 플라스틱과 에폭시 레진 등에 쓰이며 일상생활에서 늘 접하는 음료수 병 등의 플라스틱 용기 음식 포장재 젖병 치과 실란트 등에 광범위하게 사용된다 비스페놀은 내분비계에 영향을 미치며 동물연구에서는 임신 중의 비스페놀이 신경발달과 여러 가지 성행동에 영향을 미치는 것으로 보고되었다 그 외에도 비스페놀은 신경 접합 270

HJ Kwon, et al. 부 시냅스 신경 수지 등을 손상시키는 것으로 나타났다 비스페놀과 의 연관성에 대한 연구는 미국에서 두 개의 결과가 있었다 명의 모와 아동을 대상으로 한 신시내티 코호트연구에서는 임신 주 임신 주의 뇨 비스페놀 농도와 여아에서 외현화 점수의 연관성을 보고하였다 또한 후속연구에서 임신 중 배 정도의 고농도 비스페놀 노출은 소아 부모 행동평가시스템척도 - 및 집행기능 행동평가척도 의 불안 과잉행동 감정조절 행동억제 증상과 연관성이 있었으며 남아보다는 여아에서 행동문제의 연관성이 높았고 임신 주 이전에 노출된 아동에서 더욱 연관성이 높았다 국내연구에서 등 은 세 명의 아동을 대상으로 한 한 연구에서 뇨 비스페놀 농도와 아동행동평가척도 - 의 총 문제증상과 연관성을 나타내었다고 보고하였다 Polyfluoroalkyl chemicals 는 계면활성제 유화제 음식포장 팬 코팅 화염 진압용 포말 종이 혹은 직물 코팅 개인관리용품 등에 폭넓게 쓰인다 동물연구에서 는 활성을 저해함으로써 신경근육발달 및 지질대사를 손상시키는 신경독성을 나타내었다 와 증상과의 연관성에 대한 연구결과는 두 개의 보고가 있었다 세 명의 아동을 대상으로 미국 보스톤에서 시행한 횡단연구는 노출과 임상 진단과의 연관성이 있음을 보고하였다 그러나 쌍의 산모 아동을 대상으로 한 덴마크 코호트연구에서는 산전노출과 개월 아동에서 주의력 및 인지 손상의 연관성이 나타나지 않았다 Polycyclic aromatic hydrocarbons 는 나무 석탄 디젤 담배 등 카본을 함유한 연료가 불완전 연소되면서 생기는 유기물질이다 는 실험연구에서 신경발달에 유해한 것으로 밝혀졌으며 태반 성장요인에 결합하여 산소와 양분의 교환을 저해하고 내분비체계를 교란시키며 효소관련 수용체에 결합하여 세포사멸과정 후성적 효과 산화스트레스를 활성화시키는 과정을 손상시켰다 와 의 연관성에 대한 연구는 하나의 보고가 있다 명을 대상으로 한 미국 출생 코호트연구에 따르면 산전 탯줄에서 고농도 및 관련 방향물질과 세 아동에서 아동행동평가척도 의 불안 및 우울의 연관성이 있었고 세 및 세에서 기준에 부합되는 주의력 문제 세에서 불안 문제의 연관성이 각각 보고되었다 Mercury 심해어류는 주로 메틸 유기수은에 중독되어 있으며 이는 주로 뇌에 영향을 주는 것으로 보고되었다 메틸수은은 임신 중에 산모에게 흡수되면 태반을 통과하여 태아에게 축적된다 수은은 뇌 발달에서 산화 스트레스 지질 효소 미토콘드리아 기능부진 신경전달물질의 시냅스 전달 미세소관 형성 아미노산 전달 세포 이동 등에 영향을 미치며 결과적으로 아동의 뇌 발달에 영향을 나타낸다 수은과 유사행동에 대한 연구는 각각 중국 루마니아 한국 제도 등에서 수행되었다 명을 대상으로 한 제도 코호트연구에서는 산전 수은 노출이 손가락 두드리기 속도 지속 수행능력검사의 반응시간 단서가 주어진 이름 부르기 등의 검사에서 유의한 연관성을 나타내었다 또한 후속연구에서 지속적 주의력 문제와 연관성을 보였다 이 연구보고에서 산모의 수은 모발 축적 농도가 일 경우에는 세 세 아동에서 지능 언어 발달 시공간 기능 대운동기능 그리고 기억과 집중력의 저하를 각각 나타내었다 또한 세 아동에서 추가적으로 시각정보수행 기능 및 주의력기능의 문제를 나타내었다 명의 아동을 대상으로 한 종단연구에서는 산전 탯줄에서 배 높은 농도의 수은에 노출된 경우에 주 신생아에서 낮은 신경 성취도 점수를 나타내었으며 개월 아동에서 저하된 동작성 발달점수를 나타내었다 또한 산전 메틸수은 노출은 세 아동에서 못박기 수행능력 저하를 나타내었지만 평가척도에서는 오히려 과잉행동척도 점수의 개선과 연관성을 나타내었다 그러나 세 명의 루마니아 아동들을 대상으로 한 횡단연구에서는 수은 농도와 의 연관성이 나타나지 않았으며 홍콩에서 진단을 받은 세 미만 아동 명의 환자대조군연구에서는 이상의 혈중 수은 노출이 교란변인의 보정 후에도 위험성이 배 높게 나타났다 신뢰구간 한국에서 등 은 명의 아동을 대상으로 한 코호트연구에서 수은 농도와 코너스 척도의 연관성이 나타나지 않았다고 보고하였다 일본에서는 명의 모와 일 된 신생아를 대상으로 한 코호트연구에서 모성 모발 수은과 신생아행동평가척도에서의 운동지연의 연관성이 나타났다 그 외에 영국 브라질 캐나다 스페인 등에서 수행한 연구에서는 수은 노출과 신경발달문제의 연관성이 나타나지 않았다 http://www.jkacap.org 271

Environmental Factors of ADHD Lead 납은 오랫동안 잘 알려진 환경독성물질이다 특히 아동에게 독성이 심하며 전 세계적으로 주된 공공문제의 하나가 되고 있다 몇몇 연구자들에 의해서 납 오염이 과잉행동 안절부절못함 인지기능 손상 주의력 손상 등의 유사증상을 유발시키는 것으로 보고되었다 미국에서는 년 이전에 지어진 집들에서 납이 함유된 페인트가 사용되었으며 가솔린 첨가제에도 납이 사용되었다 이후 이러한 페인트 및 가솔린 첨가제 사용을 적극적으로 규제하면서 혈중 납농도가 감소하였다 과거에 와 미국 질병통제센터는 아동의 혈중 납농도 를 권고치로 규정하였지만 최근 연구들에서 이하의 납농도에서도 뇌 발달에 영향을 미칠 수 있으며 인지기능과 행동문제를 초래할 수 있음을 보고함에 따라 년 이후에는 권고치를 낮추었다 등 은 세 아동의 코호트연구에서 납농도가 인 경우가 미만인 경우에 비해 점수가 점이 낮다고 보고하였다 납은 여러 신경전달물질에 영향을 미치며 중추신경계의 혈관 뇌 모세혈관 통합 시냅스 형성 수초화 카테콜라민 대사 등에 관여하며 이러한 기전은 선조체 전두엽 회로의 도파민 신경시스템에 영향을 미치며 심리검사의 반응 억제 반응시간 변이와 연관성을 나타낸다 납과 의 연관성에 대한 대표적인 연구는 세 명의 아동을 대상으로 한 미국 국가건강영양 평가연구 이다 이 연구에 따르면 이상의 납농도에서 이하의 납농도에 비해서 부모가 보고한 의 연관성에서 신뢰구간 의 오즈비를 나타내었다 또한 세 명을 대상으로 한 연구에서 산전 흡연과 납이 함께 노출된 경우는 신뢰구간 의 오즈비를 나타내었으며 이상의 납농도 노출은 이하의 납농도 노출에 비해서 의 위험률이 배 높았다 신뢰구간 이후 한국 중국 인도 미국 등 여러 나라의 후속연구에서 유사한 연구결과들이 보고되었다 명의 아동을 대상으로 한 한국의 코호트연구에서는 혈액 납농도는 코너스 점수와 양적 연관성을 보였고 미만의 납농도에 비해서 는 배 신뢰구간 는 배 신뢰구간 는 배 신뢰구간 의 오즈비를 각각 나타내었다 또한 등 은 세 아동 명을 대상으로 한 일반연구에서 이상의 납노출이 미만의 납농도 노출군에 비해 평가척도의 주의력 점수 및 총점에서 유의한 차이를 나타내었다고 보고하였다 세 명의 아동을 대상으로 한 등 의 연구에서도 혈액 납농도와 교사가 보고한 한국형 척도의 부주의 과잉행동 총점 모두에 서 유의한 연관성이 나타났다 등 은 세 쌍의 환자대조군연구에서 이하의 납농도 노출에 비해서 이상의 납농도 노출은 배의 오즈비를 나타내며 의 납농도 노출은 배의 오즈비를 각각 나타내었다고 보고하였다 최근 등 은 명을 대상으로 한 코호트연구에서 혈액 내 납농도 이상에서 위험률이 신뢰구간 인 것으로 보고하였다 Arsenic 비소는 지구상에 자연적으로 존재하는 중금속물질이다 일반적으로는 정도의 농도로 존재하며 화산 활동 시나 유황 퇴적물에서 높은 농도로 발견되지만 실제로 비소의 주요한 배출요인은 채광 제련 제초제 목재 보존재 석탄 연소 쓰레기 소각 등이며 중국과 칠레가 주된 생산지로서 전 세계 총량의 에 이른다 비소의 건강유해효과는 아동의 중추신경계 인지발달뿐만 아니라 호흡기 위장관 혈액 간 신장 신경 면역계에 널리 나타난다 비소노출에 대한 연구는 대부분 아시아에서 이루어졌으며 그간 발표된 개의 주요 선행논문을 종합하면 비소는 세의 아동청소년에서 총점과 기억력에서 유해효과를 나타내었다 세 명을 대상으로 한 멕시코 횡단연구에서 뇨와 음수에서 증가된 비소노출이 총점의 감소와 연관성이 있음을 보고하였다 파키스탄과 중국의 연구에서도 비슷한 결과로 나타났으며 등 은 방글라데시 아동 명을 대상으로 세와 세에 종적 평가를 시행하였는데 높은 혈중 비소농도의 아동들은 특히 세경에 총점 언어 이해 작업기억 능력의 감소가 나타났다 같은 지역에서 명의 세 아동을 대상으로 한 횡적연구에서도 뇨 혈액 손톱 등에서 노출된 비소와 운동기능의 저하가 연관성이 있음을 보고하였다 중국에서 등 도 식수의 고농도 비소와 세 아동에서 기억 및 집중력 저하가 나타났음을 보고하였고 멕시코에서 세 아동 명을 대상으로 한 연구에서 뇨 비소농도와 숫자외우기 글자 배열하기 시각적 찾기 등의 문제와 연관성을 보고하였으며 특히 유기 비소에서 무기 비소에 비해 연관성이 높았다 인도에서 세 된 아동 명을 대상으로 한 횡적연구에서는 뇨 무기 비소와 어휘검사 개체 결합 검사 그림이해 검사 등에서 저하된 소견을 나타내었다 임신 중인 산모를 대상으로 한 대규모의 산전 비소노출연구에서는 개월 신생아의 신경발달과 연관성이 나타나지 않았다 선행연구결과를 종합하면 비소노출은 언어적 지능영역에서는 숫자외우기 동작성 지능영역에서는 기호쓰기에서 특징적인 저하를 나타내었고 아동의 비소 272

HJ Kwon, et al. 농도가 일반적인 농도에 비해 증가되면 총점이 점 감소하며 동작성 지능은 점 감소하였다 그렇지만 언어성 지능은 유의한 차이가 없었다 비소노출연구는 주로 방글라데시 인도 중국 등 아시아에서 대부분의 연구가 수행되었으나 국내에서는 수행되지 않았다 향후 국내에서도 비소노출 영향연구가 필요할 것으로 생각된다 Cadmium 카드뮴은 정도의 농도로 자연 중에는 매우 드물게 존재하며 대체로 아연 납 구리 등과 결합되어서 발견된다 그러나 독성물질과 질병 등록기관 의 보고에 의하면 카드뮴은 인체에 유해한 영향을 주는 자연물질 중에서 번째에 해당하며 금속물질 중에서는 납 수은에 이어 번째로 유해한 물질이다 카드뮴 생산의 이상은 니켈 카드뮴 배터리이며 그 외에 플라스틱 염색 세라믹 유리 공예품에 사용된다 카드뮴이 가장 많이 생산되는 나라는 중국과 한국이며 전 세계 총생산량의 에 이른다 아동에서 카드뮴 노출의 주된 경로는 음식 흡연 집안 분진 등이며 동물실험과 역학연구에서 카드뮴은 폐 신장 간 소화기 골격계 고환 등에 유해효과를 나타내는 것으로 보고되었다 등 은 명을 대상으로 한 전향적 코호트연구에서 출생 시 탯줄에서 고농도 카드뮴 노출과 세 아동의 총점 동작성 지능의 저하가 나타났다고 보고하였다 중국에서 등 은 세 명의 아동을 대상으로 한 횡적연구에서 모발에서 고농도의 카드뮴농도와 위축 행동 사회적 문제 집중력 문제 등과 연관성을 나타내었다고 보고하였다 그러나 등 과 등 의 임상연구에서는 카드뮴 농도와 증상의 연관성이 나타나지 않았다 카드뮴은 국내에서 생산량이 많고 노출에 대한 선행연구가 충분하지 않아 국내에서도 반드시 수행되어야 할 것으로 생각된다 Manganese 망간은 지구 표층의 구성에서 정도를 보이는 자연물질이며 물 음식 공기 중에 분포되어 있고 이를 과량 섭취 시에 아동의 행동이상을 나타낼 수 있다는 보고가 있었다 공기 중에서 고농도의 망간에 노출되면 이라고 부르는 추체외로 증후군을 보이게 되며 이는 보행 이상 운동완만 - 경직 글씨를 작게 씀 긴장된 얼굴 언어 문제 근진전 등의 행동증상이 나타난다 한편 낮은 망간농도에서도 심리적 문제뿐만 아니라 운동 인지기능에 영향을 미칠 수 있는 것으로 보고되었다 브라질에서 명의 아동을 대상으로 한 환자대조군연구 에서는 높은 망간 농도와 부주의 복합형 와 연관성이 있음을 보고하였다 그러나 이 연구에서는 대조군의 교란변인을 통제하지 않았다 세 명의 아동을 대상으로 한 캐나다 횡단연구 에서는 연령 나이 수입의 교란변인을 통제한 이후에도 모발과 식수에서 측정한 고농도 망간과 코너스척도의 과잉행동 점수가 연관성이 있음을 보고하였다 미국에서 세 아동 명에 대한 횡적연구 및 추후 코호트연구에서 치아의 망간 및 납농도 노출이 및 파탄성 장애와 연관성이 있음을 보고하였다 아랍에미리트에서 세 아동 명의 및 명의 대조군을 대상으로 한 연구에서도 혈액 내 망간과 의 연관성을 보고하였다 방글라데시에서 세 명을 대상으로 한 횡적연구에서는 식수 고농도 망간과 총 점수 내재화 및 외현화 점수 그리고 혈액 고농도 망간과 연관성을 보고하였다 국내연구에서 등 은 세 아동 명을 대상으로 한 횡적연구에서 혈액 망간농도와 지능 총점 및 언어성 지능 문제와 연관성이 있음을 보고하였다 Tobacco 임신 중인 모성의 흡연이 태아의 산전 및 산후 발달에 영향을 미치며 태아 위험률을 높이고 이후 소아청소년기의 인지 행동발달에 영향을 주는 것으로 나타났다 동물실험에서는 산전 흡연에 선행 노출된 경우에서 저체중이 나타남을 일관적으로 보고하고 있는데 저체중은 위험요인의 하나로 잘 알려져 있다 또한 동물실험연구에서 산전에 니코틴에 노출되면 인지기능저하를 초래하는 것으로 보고되었다 흡연은 정상적인 태반기능을 저해하며 자궁 혈류를 감소시키고 이는 태아의 양분과 산소를 감소시킴으로써 저산소증 허혈 영양부족을 초래하며 자궁 내 태아 성장지연을 초래할 수 있다 담배의 일산화탄소와 타르 물질은 직접적으로 태아의 뇌에 영향을 미친다 니코틴은 아세틸콜린의 니코틴 수용체에 직접적으로 작용하며 태아 뇌의 니코틴에 작용하여 세포 증식과 분화에 이상을 초래할 수 있다 또한 산전에 니코틴의 노출은 이후 도파민과 노르아드레날린 시스템의 반응감소를 나타내거나 저활성을 나타내었다 산전에 니코틴 투여는 이후 니코틴에 의한 노르아드레날린의 유도반응을 약화시켰으며 이러한 결과는 에서 카테콜아민의 이상상태를 나타내고 있는 것과 부합되는 결과이다 또한 니코틴은 도파민 체계에 영향을 미치고 쥐 실험에서 지속적인 니코틴의 산전노출은 뇌 해마의 구조를 손상시켰다 등 은 핀란드 출생 코호트연구에서 임신 중 흡연 노출은 여러 가지 교란요인을 교정한 이후에도 세 아동의 과다행동에서 배의 오즈비 신뢰구간 를 나타내었 http://www.jkacap.org 273

Environmental Factors of ADHD 다고 보고하였다 한편 모성 흡연과 가 연관이 없었다는 결과도 있었는데 등 은 모성 흡연과 소아청소년 정신질환의 연관성이 나타나지 않았다고 보고하였다 년 이후 년 동안 흡연과 의 연관성에 대한 개의 주요 논문보고가 있었는데 이러한 결과를 종합해 보면 흡연자에서 비흡연자에 비해 혹은 증상의 위험룰이 배 높았다 여러 연구에서 흡연과 진단기준 혹은 임상적으로 가장 많이 쓰이는 척도상 증상과 연관성을 보고하였으며 일부에서는 과잉행동 충동성 공격행동 주의력 문제 외향적 문제 등과 연관성이 있었다는 보고들이 있었다 어떤 연구들에서는 산전노출과 산후 노출이 독립적인 영향을 미쳤다는 보고들이 있었지만 대부분의 연구에서는 산전노출과 산후 노출이 서로 연관되었다고 본다 니코틴은 수유를 통해서 아이에게 전달되므로 출산 후 수개월간 모의 흡연은 환경적인 간접흡연보다 영향이 더욱 크다 명을 대상으로 산전 면담을 시행한 미국 코호트연구에서 산전 및 산후 흡연 노출이 세 아동의 충동성 및 또래문제와 연관성을 나타내었고 산후 흡연 노출이 세 아동의 주의력문제와 연관성이 있었다고 보고하였다 그러나 세 명을 대상으로 한 미국 횡단연구에서는 산전 흡연 노출이 아동의 위험률을 배 높이지만 신뢰구간 산후 흡연 노출은 와 유의한 연관성이 나타나지 않았다고 보고하였다 또한 모 흡연력을 가진 명의 아동과 명의 대조군을 대상으로 한 연구에서도 임신 중 혹은 산후 흡연과 의 연관성을 보고하였다 최근에 임신 주와 세에 각각 만 명을 평가한 스웨덴 대규모 인구기반 코호트연구 에 따르면 임신 중 태아 흡연 노출과 위험성이 양적 연관성을 나타낸다고 보고하였다 즉 임신 중에 일일 개피 이상을 흡연한 모에서 노출된 아이가 세에 가 나타날 수 있는 위험률은 배 신뢰구간 높았지만 동일한 위험군에서 두 번째 아이의 경우에서는 의 위험률을 나타내었으며 신뢰구간 가족 내 정신병력 유전요인 등의 교란요인을 보정하면 유의한 연관성이 없었다 국내연구에서는 등 이 명의 아동을 대상으로 한 횡단연구에서 임신 중 모 흡연 노출 시에는 신뢰구간 임신 중 부 흡연 노출 시에는 신뢰구간 의 위험률을 나타내었다 사한 양상을 나타낸다 산전 알코올 노출은 뇌구조에 전반적으로 영향을 미치며 특히 소뇌에 주된 영향을 나타내며 뇌 성장 가속화기에 알코올에 노출되면 소뇌와 퍼킨지 세포 소실을 초래하는 것으로 보고되었다 그 외에도 알코올이 뇌에 미치는 영향에 대한 광범위한 연구가 있었다 동물연구에서 알코올을 투여한 쥐에서 세포자살 신경퇴행이 증가하였고 기능성 뇌자기공명영상에서 산전에 알코올에 노출된 경우 배외측 전전두엽의 기능인 작업기억 능력의 어려움이 나타났으며 한 번의 폭음으로도 신경독성 효과를 나타내는 것으로 보고되었다 등 은 명의 일란성 쌍생아와 명의 이란성 쌍생아에 대한 미국연구에서 부모의 알코올중독이 자녀의 위험요인을 증가시킨다고 보고하였다 부 알코올남용과 그 자녀의 연관성은 오즈비 신뢰구간 모 알코올남용과 그자녀의 연관성은 오즈비 신뢰구간 로 나타났으며 이 연구에서 모 흡연은 의 위험률을 증가시키지 않았다 한편 태아의 알코올 노출이 학동기 아동에서 집중력 문제와 연관성이 없었다는 결과도 있었다 쌍의 부모 아동을 대상으로 한 환자대조군연구에서는 산전 음주노출이 의 외현화 문제 공격성 주의력 문제 비행행동과 연관성을 나타내었다 그러나 명의 아동 및 청소년을 대상으로 한 코호트연구에서는 알코올중독 가족력 임신 중 흡연력 모의 현재 음주 부모 정신병리 등을 보정한 이후에는 산전 음주노출과 의 연관성이 나타나지 않았다 캐나다 횡단연구에서도 산전 음주노출이 아동의 과잉행동 증상과 연관성을 나타나지 않았다 한편 세 명을 대상으로 한 코호트연구에서는 낮은 농도의 음주 노출에도 의 높은 외향화 문제점수와 공격행동점수가 나타났으며 중등도 고농도의 음주노출에는 비행행동 총 문제행동의 연관성이 나타났다 또한 명에 대한 환자대조군연구에서 임신 중에 음주에 노출된 태아 알코올 증후군 집단의 가 로 나타났다고 보고하였다 그 외에도 음주가 각각 의 외현화 문제 공격성 비행행동 와 연관성이 있었다는 보고가 있었지만 일관적이지 않았다 국내연구에서는 등 이 명의 아동을 대상으로 한 횡단연구에서 임신 중 모 음주 노출 시에 신뢰구간 의 위험률을 보고하였다 Alcohol 임신 중 음주는 정신지체 비정상적인 안면 이상 작은 머리 등의 특징을 나타내는 태아 알코올 증후군을 유발하는 것으로 알려져 있다 와 태아 알코올 증후군은 서로 다른 질환이지만 태아 알코올 증후군의 행동 증상은 와 유 논의및결론 환경요인은 그간 소아정신과 영역에서 비교적 연구가 많이 이루어지지 않은 분야이다 에 영향을 미칠 수 있는 많은 유해환경물질 및 환경요인들이 존재하고 있고 또한 요인과 274

HJ Kwon, et al. 유전과의 상호작용 및 요인 간의 상호작용 등이 나타나므로 이 러한 경우의 수는 더욱 많아질 것이다 본 연구에서는 에 영향을 미칠 수 있는 유해환경인자에 대해 선행연구를 중 심으로 기술하였다 그간 선행연구에서 주로 보고하였던 개 의 물질에 대해서 정리하였으나 그 외에도 여러 가지 환경적 요인이 추가적으로 보고될 것이며 유전적 요인과 환경적 요인 이 복합되거나 환경적 요인들 간에 복합되어 있을 것으로 추 정된다 한편 하나의 유해물질이 여러 신체 기관에 영향을 나 타낼 수 있을 것이며 여러 가지 질환을 초래할 수 있을 것이다 반대로 여러 가지 물질이 복합적으로 상호작용하여 를 유발할 수도 있을 것이다 어떤 유해물질은 일반적인 경우 에는 질병을 초래하지 않다가 취약한 유전자를 갖고 있는 사 람들에게만 질병을 초래할 수 있을 것이다 이렇게 복잡다단 한 과정의 어려움을 갖기 때문에 요인 하나하나뿐만 아니라 요인 간의 상호작용에 대해서도 세밀하고 주의 깊은 연구가 필 요할 것이다 유해환경요인에 대한 선행연구는 그간 대부분이 구미에서 연구된 결과들이며 대규모 코호트연구로서 엄청난 비용과 함께 정교한 연구계획과 접근이 필요하므로 국가적 차원의 지속적인 지원이 반드시 필요한 연구이다 또한 국가 마다 환경상황이 달라서 어떤 물질에 따라서는 유럽 북미와 달리 집중적인 관리를 해야 하는 경우도 있다 예를 들면 비 소노출의 경우에는 대부분이 아시아권에서 유의한 연구결과 를 나타내고 있다 또한 동일한 물질이라고 해도 인종에 따라 서 다른 결과를 나타낼 수 있다 인종마다 유전적인 층화가 다르며 인체의 대사체계가 다를 수 있기 때문이다 그러므로 구미에서 나타난 결과를 그대로 받아들이기보다는 국내에서 도 반드시 이러한 결과를 확인해야 한다 그간 국내에서 수행 한 연구들을 살펴보면 납 수은 프탈레이트 망간 등에 한정 되어 있었으며 이마저도 소규모의 연구였고 연관성에 대한 충 분한 결과를 확인할 수 없었다 향후에는 국내에서도 와 유해환경요인에 대한 범국가적인 코호트연구가 시작되고 이러한 체계적이고 복합적인 연구결과들이 점차적으로 수행 되기를 기대한다 중심단어 : 유해환경인자 환경 Acknowledgments This work was supported by a grant of the Korea Health Technology R&D Project through the Korea Health Industry Development Institute (KHIDI), funded by the Ministry of Health & Welfare, Republic of Korea (grant number: HI13C0747) and was supported by the National Research Foundation of Korea Grant funded by the Korean Government (NRF-2013R1A1A4A01007101). Conflicts of Interest The authors have no financial conflicts of interest. REFERENCES 1) Cho SC, Shin YO. Prevalence of disruptive behavior disorders. J Korean Acad Child Adolesc Psychiatry 1994;5:141-149. 2) Eaves LJ, Silberg JL, Meyer JM, Maes HH, Simonoff E, Pickles A, et al. Genetics and developmental psychopathology: 2. The main effects of genes and environment on behavioral problems in the virginia twin study of adolescent behavioral development. J Child Psychol Psychiatry 1997;38:965-980. 3) Faraone SV, Perlis RH, Doyle AE, Smoller JW, Goralnick JJ, Holmgren MA, et al. Molecular genetics of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 2005;57:1313-1323. 4) Jokanović M. Medical treatment of acute poisoning with organophosphorus and carbamate pesticides. Toxicol Lett 2009;190:107-115. 5) Timofeeva OA, Sanders D, Seemann K, Yang L, Hermanson D, Regenbogen S, et al. 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