B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 First line therapy in chronic hepatitis B: pegylated interferon alpha versus oral nucleos(t)ide analogues 순천향대학교의과대학내과학교실 김영석 The goal of therapy for hepatitis B is to enhance quality of life and survival by preventing progression of the liver disease to cirrhosis, end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma through sustained suppression of HBV replication and accompanying reduction in the histologic activity of chronic hepatitis. There is a guideline for management of chronic hepatitis B (CHB) in Korea already. However recently, treatment guidelines of CHB in the other country have been revised and updated because of the new approved drug, better understanding of therapeutic response, resistance of antiviral agents and emergence of more sensitive diagnostic assays for the detection of HBV DNA. Interferon alfa-2b, lamivudine, adefovir, entecavir, peginterferon alfa-2a, telbivudine, clevudine and tenofovir are available or will be available as therapeutic agent for chronic hepatitis B in Korea and have certain advantages and disadvantages. Therefore, we have to choose the proper one or combination in all these agents in view of the efficacy, safety, rate of resistance, route of administration and cost. (Korean J Hepatology 2011). Key words: Hepatitis B virus, Treatment, Interferon alpha, Nucleoside/Nucleotide analogue 서 론 만성 B형간염 (chronic hepatitis B, CHB) 치료제는크게경구항바이러스제와인터페론으로분류할수있다. 현재국내에서시판되는경구항바이러스제로는 L-nucleoside 유사체계열인라미부딘, 클레부딘, 텔비부딘, deoxygunosine 유사체계열인엔테카비어, acyclic nucleoside phosphonate 계열인아데포비어가 있으며곧국내출시예정인테노포비어도아데포비어와같은계열이다 (Table 1). 1 인터페론은경구항 바이러스제에비해치료기간이정해져있고치료에성공하면효과가오래지속되며, 약제내성발현이없고, HBsAg 혈청소실을기대할수있으나, 상대적으로치료비용이비싸고, 주사를맞아야하며부작용때문에환자순응도가낮은단점이있다. 어느시점에어떤약제를우선적으로선택할지결정하기위해서는각약제의장단점, 항바이러스능, 38
김영석 B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 Table 1. Approved antiviral therapies in patients with chronic hepatitis B 약제상품명 FDA approval Interferon alpha (IFN-α) Lamivudine Adefovir dipivoxil ** Pegylated interferon alpha Entecavir *** Clevudine * Telbivudine * Tenofovir ** Intron-A R Zeffix R Hepsera R Pegasys R (2a), Pegintron R (2b) Baraclude R Levovir R Sebivo R, Tyzeka R Viread R * L-nucleoside analogue, ** Acyclic phosphonate, *** deoxyguanosine analogue. 1991 1998 2002 2005 2005 2006/KFDA 2006 2008 안전성, 내성발현율, 비용 - 효과, 임신계획여부등을종합적으로고려해야한다. 본고에서는 B형간염의치료에이용되는다양한약제의특징과효과에대해기술하였으며치료개시시점과치료종결에대해서논의하겠다. 만성 B 형간염 (chronic hepatitis B) 의진단기준 만성 B형간염은 B형간염바이러스의지속적인감염으로인하여간에만성적인괴사염증이있는경우로정의되며 6개월이상 HBsAg이양성이면서 aminotransferase의지속적혹은간헐적상승이있고혈청내 B형간염바이러스 DNA (hepatitis B virus DNA, HBV DNA) 가상승된 (HBeAg 양성만성간염 20,000 IU/mL, HBeAg 음성만성간염 2,000 IU/mL) 상태로간조직검사를선별적으로시행하여염증괴사소견을확인하기도한다. 투약개시시점및치료대상 HBV DNA가높더라도alanine aminotransferase (ALT) 가정상이면일반적으로간섬유화가심하지않고항바이러스제치료반응이좋지않으므로 2 면역관용기에해당하는증식 B형간염바이러스보유자는치료를시작하기보다는경과관찰을하며여러기관의가이드라인에서도 ALT가정상상한치의 2배이상이어야치료를개시하도록한다. 3-6 하지만아미노트랜스퍼라제가 20 IU/L를넘으면간질환으로인한사망이증가하고, 7 ALT가정상의 1배-2배정도에서도섬유화가진행된경우가많으며, 8 HBV DNA가높으면 ALT가정상이라도섬유화소견을보일수있다는 9 결과등을종합할때치료개시기준점을낮출필요가있다. Keeffe 등이 10 제안한만성 B형간염치료알고리즘에의하면 ALT가남자에서는 30 IU/mL, 여자에서는 19 IU/mL 이상인경우치료를개시하도록권고하고있다. HBV DNA도치료개시의중요한기준으로 2008년미국치료알고리즘에서는 10 ALT치보다는 HBV 39
2011 년대한간학회추계 Single Topic Symposium DNA에초점을맞추어치료를시작한다. 일반적으로 HBeAg 양성만성 B형간염에서는 20,000 IU/mL 이상, HBeAg 음성만성 B형간염에서는 2,000 IU/mL 이상인경우에치료를개시한다. 단, HBeAg 양성만성간염은 HBeAg 혈청전환가능성이있고 AST, ALT가일시적인증가후정상으로안정되는경우도있으므로 3-6개월경과관찰후치료여부를고려할수있다. 치료적응시점으로 HBV DNA를 10 5 copies/ml 이상으로한것은임의로정한것으로이보다낮은HBV DNA 수치에서도간질환의진행을보일수있으며간경변증이나 HBeAg 음성만성간염의경우에흔하다. 따라서간경변증과 HBeAg 음성간염에서는치료개시기준을낮추게되었다. 또한간경변증이있는환자는아미노전이효소가높지않은경우가많고정상인경우도흔하므로 AST나 ALT를치료의기준으로삼는것은부적절하다. 따라서대상간경변증에서는 HBeAg의존재여부에상관없이 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면항바이러스제투여를시작하고비대상간경변증에서는 AST 또는 ALT 수치와관계없이 HBV DNA가검출되면신속하게항바이러스치료를시작하며간이식을고려한다. 특히나이가들수록간질환이없는정상인의 ALT가낮아지는경향을보이고 11 ALT가지속적으로정상이어도상당수에서섬유화가관찰되며, 면역관용기를지났을것으로생각되는 35-40세이상인환자에서는이러한섬유화가더욱빈발하다는점을 12 볼때 ALT와 HBV DNA 만으로치료개시시점을정하는것은부족하다. 따라서 35세-40세이상에서는 ALT가정상의 2배미만이어도간조직검사에서중등도이상의염증괴사소견혹은문맥주변부섬유화이상의단계를보이면치료를권장한다. 간조직검사는염증과섬유화의정도판정, 다른간질환의동반여부확인, 예후예측에도움이되나치료개시시점을정하기위해간조직검사를시행하는것은일반적으로권고되지않는다. 가장최근에발표된 2009년 EASL 가이드라인에서는 13 HBeAg 유무에상관없이 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이상이면서혈중 ALT가정상상한치이상인경우또는조직검사에서중등도이상의염증과섬유화가보이는경우를치료대상으로정하였다. 대상간경변증환자는 HBV DNA가검출되면 ALT가정상이고HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하라하더라도치료를시작하도록권고하였다. 이와같이항바이러스제치료의적응증이되는혈청 HBV DNA와 ALT의기준치가더욱낮아지는경향임에도불구하고 3-6,10,13 현재우리나라에서는만성 B형간염의경우에 AST 또는 ALT가 80 IU/mL 이상이고 HBV DNA가 10 5 copies/ml (HBeAg 양성 ) 또는 10 4 copies/ml (HBeAg 음성 ) 이상이되어야보험급여기준에해당하며, 간경변증에서는 HBeAg 존재여부와상관없이 HBV DNA가 10 4 copies/ml 이상이며 AST 또는 ALT가정상상한치이상이되어야보험급여적용을받는다 (Table 2, 3). 치료약제의특징과효과 1. 라미부딘 (Lamivudine, Zeffix R ) 최초의경구항바이러스제로오랜치료경험을갖고있으며만성 B 형간염의치료에획기적인전기 40
김영석 B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 Table 2. Comparison of treatment guideline for chronic hepatitis B guideline HBeAg (+) CHB HBeAg (-) CHB HBV DNA (IU/mL) ALT or biopsy HBV DNA (IU/mL) ALT or biopsy KASL 3 20,000 AST or ALT 2 ULN or Biopsy (+) 2,000 AST or ALT 2 ULN or Biopsy (+) APASL 4 20,000 >2 ULN or Biopsy (+) 2,000 >2 ULN or Biopsy (+) US algorithm 10 20,000 >ULN or Biopsy (+) 2,000 >ULN or Biopsy (+) AASLD 5,6 >20,000 >2 ULN or Biopsy (+) 20,000 >2 ULN or Biopsy (+) EASL 13 2,000 >ULN or Biopsy (+) 20,00 >ULN or Biopsy (+) HIRA 20,000 AST or ALT 80 2,000 AST or ALT 80 CHB, chronic hepatitis B; HBV DNA, hepatitis B virus deoxyribonucleic acid; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; ULN, upper limit of normal; (+), positive; HIRA, health insurance review & assessment service of Korea Table 3. Comparison of treatment guideline for liver cirrhosis associated with chronic hepatitis B guideline Compensated LC Decompensated LC HBV DNA (IU/mL) ALT or biopsy HBV DNA (IU/mL) ALT or biopsy KASL 3 2,000 AST or ALT 1 ULN (+) any level APASL 4 >2,000 not mentioned (+) any level US algorithm 10 2,000 any level (+) any level AASLD 5,6 >2,000 any level (+) any level <2,000 >ULN (+) any level EASL 13 (+) any level (+) any level HIRA 2,000 AST or ALT 80 2,000 AST or ALT 80 LC, liver cirrhosis HBV DNA, hepatitis B virus deoxyribonucleic acid; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; ULN, upper limit of normal; (+), detectable; HIRA, health insurance review & assessment service of Korea. 를마련한약제이지만 1년간치료할때 23%, 5년간치료할때 65% 로유전자형내성이발현되며 14 이로인해기존의치료효과는반감된다. 15 가장흔한변이는 rtm204v/i 단독혹은 rtm204v/i 변이가 L180M 변이와같이나타나는것이다. 내성이출현하면대부분 HBV DNA 상승및 ALT 악화가나타나기시작하여간염의악화및비대상간경변증으로진행된다. 16 대상간경변증환자에서장기간라미부딘을투여하면위약군에비해간경변증의합병증및간암의발생을줄이고 17 비대상간경변증환자에라미부딘을 6개월이상투여하면간이식의필요성이감소되며이식까지의기간을연장할수있으나치료효과가나타나는데 3-6개월이소요되므로간기능이매우악화된상태에서는효과를보기어렵다. 18 이러한이유들로인해최근에는단기간의치료를계획한경우이외에는라미부딘을단독초치료약 41
2011 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 제로추천하지않는다. 2. 텔비부딘 (Telbivudine, Sebivo R ) 텔비부딘은 thymidine의 L-nucleoside 유사체 (β-l-2`-thymine) 로 HBV에특이적인항바이러스효과를보이는 pyrimidine nucleoside 유사체이다. 19 텔비부딘은라미부딘보다바이러스억제능력이강하고내성발현율이낮게보고되었다. 20 HBeAg 양성및음성군에서각각 5.0%, 2.2%, 2년에 25.1%, 10.8% 의내성보고가있으며, 21 라미부딘내성과같은 M204I의내성이주로보고되어라미부딘과의교차내성이우려된다. 22 치료전 HBV DNA가낮고 (HBeAg 양성, <10 9 copies/ml; HBeAg 음성, <10 7 copies/ml) ALT가정상상한치의 2배이상인환자에서텔비부딘을 24주간투여후HBV DNA가검출되지않으면 (<300 copies/ml) 2년째에 HBV DNA가지속적으로검출되지않는비율이높고내성발현율이낮으므로 21,23 치료대상에따라텔비부딘으로장기치료를고려할수있다. 라미부딘에비해부작용발생의유의한차이는없으나크레아티닌키나제 (creatinine kinase, CK) 상승이 2-13% 에서발생한다. 대부분비특이적인상승이지만텔비부딘사용시 CK 모니터링을권장한다. 21 임산부약물카테고리 B에해당하므로항바이러스제투여가필요한산모에서우선적으로고려된다. 24 라미부딘과텔비부딘의병합요법이텔비부딘단독요법에대해우월한증거는없다. 20 3. 클레부딘 (Clevudine, Levovir R ) 클레부딘은 pyrimidine nucleoside 유사체로 24주치료후 HBeAg 양성은 59%, HBeAg 음성은 92% 에서 HBV DNA가억제 (<300 copies/ml) 되며, 약제중단후에도항바이러스효과가일정기간지속되는특성이있다. 25,26 또한 48주간클레부딘을투여하였을때만성간염군과간경변증군간에바이러스반응 (HBV DNA<1,000 copies/ml) 과생화학적반응의의미있는차이가없으며부작용발생빈도의차이도없었다. 27 장기치료에대한연구가부족한상황으로라미부딘과같은계열이므로내성변이가유사하며교차내성이가능하다. 클레부딘의투여기간이길어짐에따라근병증 (myopathy) 이발생하나 28 정확한발생빈도는분명하지않다. 근위부근력저하가특징으로약제에의해근육내미토콘드리아 DNA 손상이원인으로생각되며약제중단시증상은호전된다. 29 4. 아데포비어디피복실 (Adefovir dipivoxyl, Hepsera R ) 아데포비어디피복실은아데포비어의전구약제로야생형은물론라미부딘내성 HBV의증식을효과적으로억제하지만 15 다른약제에비해항바이러스능이약하다. HBeAg 양성간염환자에서아데포비어를 48주간투여하면 ALT 정상화율이 48%, HBV DNA 감소가 3.5 log10 copies/ml, 조직소견의호전은 53%, HBeAg 혈청전환은 12% 에서나타나위약군에비해의미 42
김영석 B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 있는차이가있으며 30 5년간 10 mg의아데포비어를투여한결과 HBeAg의누적혈청소실율및전환율이각각 58% 와 48% 로보고되었다. 31 아데포비어를투여받은 HBeAg 음성간염환자에서 HBV DNA 감소 (<1000 IU/mL), ALT 정상화, 간섬유화호전이각각 67%, 69%, 73% 에서보고되었다. 32 아데포비어로초치료를받은 HBeAg 양성환자의 20%, 31 HBeAg 음성환자의 29% 에서 32 5년누적내성이발생하였다. 라미부딘과교차내성이없어라미부딘내성환자에서구원요법으로추천되는약제이지만라미부딘내성의구제요법으로아데포비어단독치료를하면초치료제로아데포비어를투여한경우보다아데포비어내성발현율이높았다. 33 따라서라미부딘내성의구원요법으로는아데포비어단독요법보다는아데포비어병합요법이더권장된다. 34 1년이상아데포비어를투여한환자에서는혈청크레아티닌을 3개월간격으로확인하며신독성약제투여자, 신기능저하자, 비대상간경변증환자등에서는좀더자주검사하여야한다. 초치료약제로라미부딘과아데포비어를병합하였을때라미부딘단독군에비해항바이러스효과가향상되었고라미부딘내성발현율도적었으나 (15% vs. 43%) 완전억제는시키지못하였다. 35 5. 엔테카비어 (Entecavir, Baraclude R ) 엔테카비어는 deoxyguanosine 유사체로서야생형바이러스에대해라미부딘이나아데포비어와비교하여배양액에서약 100배이상의강력한 HBV 억제효과가있다. 3,36 HBeAg 양성만성간염에서라미부딘과엔테카비어투여군을비교한결과 HBV DNA 미검출율, ALT 정상화율이엔테카비어군에서우월하였으며 37 아데포비어와의비교연구에있어서도 HBV DNA 미검출율과 HBV DNA 감소량이엔테카비어군에서우월하였다. 38 또한 HBeAg 음성만성간염에서도엔테카비어군에서 HBV DNA 미검출율이라미부딘투여군에비해우월하였다. 36 엔테카비어를간경변증을포함하여섬유화가진행된 B형간염환자에서 48주간투여하면 50% 이상에서섬유화정도가개선되었으며라미부딘내성환자에서도 43% 에서개선이확인되었다. 39 비대상간경변증환자에서무작위로선정하여엔테카비어와아데포비어를 96주간투여한결과 24주및 48주의혈청 HBV DNA 미검출율이엔테카비어군에서우월하였고양군모두 2/3의환자에서 Child 점수가호전되었다. 40 또한엔터카비어로비대상간경변증환자를초치료하면 Child 점수가호전되고무이식 1년생존율도우수하였다. 41 약제의안전성의확인을위해비대상간경변증환자에서테노포비어, 테노포비어 / 엠트리시타빈, 엔테카비어를무작위이중맹검으로투여한연구에서혈청크레아티닌상승이나조기치료중단율의차이는없었다. 42 초기동물실험에서인간에서사용하는용량의 30-40배용량에서종양발생이있었다는보고가있었으나, 아직인간에서의종양발생보고는없다. 강력한항바이러스능과낮은약제내성이장점이고라미부딘내성 HBV의경우엔테카비어에대한내성도증가하나자세한내용은내성치료에서다룰것이므로생략하겠다. 43
2011 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 6. 테노포비어 (Tenofovir, Viread R ) 테노포비어 (tenofovir disoproxil fumarate) 는구조적으로아데포비어와유사한 acyclic nucleoside 유사체로 HIV 및 HBV 치료제로공인된약제이다. 43 HBeAg 양성만성간염환자에서 48주간테노포비어와아데포비어를투여하면테노포비어군에서더우수한항바이러스효과 (HBV DNA<400 copies/ml; 76% vs. 13%) 와더높은 ALT 정상화율을보였고테노포비어투여군에서만 HBsAg 소실을볼수있었다. 43 또한 HBeAg 음성만성간염에서도더우수한항바이러스효과 (HBV DNA<400 copies/ml; 93% vs. 63%) 가확인되었다. 43 신독성이낮지만신장으로대사되므로신기능이상이있으면테노포비어의약물농도가상승할수있다. 따라서테노포비어치료전신기능을판정하고이후 1-3개월간격으로추적관찰하여야한다. HIV-1 환자에투약한후 Fanconi 증후군과신부전발생등이보고되었으나 44 만성 B형간염환자에서는보고된바없다. 45 텔비부딘과함께임산부약물카테고리 B에해당하므로항바이러스제투여가필요한산모에서우선적으로고려한다. 야생형 HBV 뿐아니라라미부딘및아데포비어내성에모두효과적이며 46,47 국내에도곧시판예정인약제로내성과관계된상세한내용은내성치료부분에서언급될것이다. 7. 인터페론알파와페그인터페론알파 (Peginterferon alpha, Pegasys R, Pegintron R ) 페그인터페론알파는기존의인터페론알파에 polyethylene glycol (PEG) 분자가결합된것으로반감기가길어투여횟수가주 1회로편리하고치료효과는기존의인터페론알파에비해우월하다. 현재두종류의페그인터페론알파가사용되고있는데 40 kda의 PEG가결합된페그인터페론알파2a (Pegasys R ) 는 180 μg의용량으로, 12 kda의peg가결합된페그인터페론알파 2b (Pegintron R ) 는 1.5 μg/kg 용량으로주 1회사용한다. 3,48 페그인터페론알파 2a의단독또는라미부딘과병용투여시라미부딘단독사용시보다 HBeAg 양성및음성군모두에서 HBV DNA 감소, HBeAg 혈청전환, HBsAg 혈청전환등에서모두우월한성적을보였다. 49,50 그러나라미부딘과페그인터페론병합요법의효과가페그인터페론단독에비해우월하지는않았다. 약물을투여하고 12주째 HBV DNA가 20,000 IU/mL 이하로감소하면 HBeAg 양성간염에서는 HBeAg 혈청전환이 50% 에서나타나며 HBeAg 음성간염에서지속반응도 50% 에서볼수있다. 51,52 대상간경변증환자를포함한만성 B형간염환자에서페그인터페론을라미부딘과병합하거나단독으로투여한결과간경변증이없는경우보다간경변증이있을때, HBeAg 혈청전환과 HBV DNA 감소율 (35% vs. 14%, P=0.02) 과 HBsAg 소실율 (13% vs. 5%, P=0.13) 이높았으나간염의급성악화가심하여 (33% vs. 12%, P=0.008) 약제용량을감소하거나치료를중단한경우가많았다. 53 낮은용량의인터페론으로도비대상간경변증환자는세균감염과간부전등이나타날수있으므로 44
김영석 B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 금기이며 54 임산부, 자가면역성질환, 치료에반응하지않는심한우울증및정신병 (psychosis) 환자에서도금기이다. 3,13,48 초치료약제의선택 2007년대한간학회가이드라인에 3 따르면대상간경변증과만성간염에서는 HBeAg 양성여부에상관없이인터페론알파, 페그인터페론알파, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비어, 클레부딘, 텔비부딘중하나를사용할수있다. 간경변증과같은진행간질환 (advanced liver disease) 에서인터페론알파및페그인터페론알파치료시약 20-40% 의환자에서간염의급성악화를유발하여간부전이발생할수있으므로비대상간경변증에서인터페론알파및페그인터페론알파는금기이며간기능이좋은대상간경변증에서도간기능의급격한악화에주의하며신중하게투여하여야한다. 54 2009년미국간학회의가이드라인에서는 5,6 항바이러스능이강하고내성의발생이적은약제의투여를우선고려하도록권장하고있으며아데포비어는투약 1년후높은내성발생률과약한항바이러스능때문에, 라미부딘과텔비부딘은높은약제내성때문에선호하지않는다.(not preferred) 2009년 EASL에서도 13 2009년미국간학회가이드라인에서와같은이유로초치료단독약제로엔테카비어와테노포비어를우선제시하였으며항바이러스제중라미부딘계열은 24주, 엔테카비어와테노포비어는 48주투여후혈청 HBV DNA가계속양성이면약제를변경할것을권장하는 "roadmap" 개념을 55 도입하였다. 이와같은최근의가이드라인을정리해볼때대상간경변증을포함한만성 B형간염에서투여할수있는약제는 2종의인터페론과 5종의경구항바이러스제가있으며사용의편리성, 강력한항바이러스능과낮은내성발현율을고려하여페그인터페론, 엔테카비어, 테노포비어중하나의단독투여를권장하고있다. 페그인터페론알파는좋은치료반응을기대할수있는예측인자를가진환자와한정된치료기간이요구되는경우, 특히임신계획이있는여자에서초치료제로우선고려해볼수있다. 그러나비대상간경변증에서는인터페론제제를투여하면간부전위험성이있으므로금기이고, 강력한항바이러스효과와낮은내성발현율을고려하여엔테카비어또는테노포비어단독투여가추천되나장기효과와안전성의데이터는부족하다. 초치료로인터페론과경구항바이러스제또는 2가지이상의경구항바이러스제를병합투여하는것이단독치료에비해우수한치료반응을보이지않았다. 20,35,49 그러나장기간의감염, HBV DNA가매우높은경우, 내성바이러스가존재하는경우와내성바이러스가출현하면사망을초래할수있는간경변증환자나간이식후환자에서는초치료부터병합치료를하면더좋은성적을기대할수있으리라생각된다. 56 비대상간경변증에서초치료약제로라미부딘이나텔비부딘을투여해야하는경우에는내성발현을억제하기위해다른계열의약제인아데포비어나테노포비어를병합하여치료할수있다. 5,6,13 그러나엔테카비어또는테노포비어를초치료약제로사용하는경우에는다른약제를병합하는것이더우 45
2011 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 월하다는증거가없으므로권장되지않는다. 항바이러스치료중모니터링과치료반응의평가 B형간염의치료반응은인터페론과경구항바이러스제에따라다르다. 인터페론치료중 1차치료실패 (primary non-response) 는치료 3개월후에혈청 HBV DNA가최초의 1 log10 IU/mL 이하로감소하지않은경우이며바이러스반응 (virologic response) 은인터페론투여 24주후 HBV DNA가 2,000 IU/mL 이하로감소한경우를의미한다. 13 따라서 ALT 정상화, HBV DNA<2,000 IU/mL, HBeAg 혈청전환 (HBeAg 양성간염의경우 ) 을최적의치료반응으로판정하며 1차치료실패인경우에는경구항바이러스제로대체한다. 경구항바이러스제투여중 1차치료실패는약물투여 24주를기준으로 HBV DNA가최초의 2 log10 IU/mL 이하로감소하지않은경우를의미하며바이러스반응이란최초에양성이었던 HBV DNA가 real-time PCR 검사법으로검출되지않는것이다. 5,6 부분바이러스반응 (partial virologic response) 이란 1 차치료실패는아니지만 real time PCR 검사법으로혈청 HBV DNA가검출되는것으로라미부딘과텔비부딘은약물투여후 24주에측정하고엔테카비어, 아데포비어, 테노포비어의경우에는 48주에측정하여약물의교체를결정한다. 10 페그인터페론알파를투여하는동안매달 CBC와 ALT를검사한다. 혈청 HBV DNA는치료시작후 3 개월과 6개월에 1차치료실패여부와바이러스반응을확인하기위해시행한다. HBeAg과 anti-hb는치료시작후 6개월, 1년, 그리고치료종료 6개월후에측정하고치료종결후에도 6-12 개월동안관찰한다. 혈청 HBV DNA가검출되지않고 HBeAg 혈청전환 (HBeAg 양성간염의경우 ) 이된경우에는 HBsAg 을 6개월간격으로측정한다. 경구항바이러스제투여중간기능검사및혈청 HBV DNA는바이러스반응을확인하기위해서 1-3개월간격으로측정해야하며바이러스반응이나타나면 3-6개월마다검사한다. 3-6개월간격으로 HBeAg과 anti-hbe를검사하도록권장한다. 경구항바이러스제는대개신장으로배설되며특히아데포비어또는테노포비어를투여할때는정기적인신기능평가를해야한다 (Table 4) 치료종결 HBV 증식을억제하여염증을경감시키고섬유화를방지또는완화하여간경변증과간세포암종의발생을막아생존율을향상시키는것이 B형간염치료목적으로 HBsAg을소실시키는것이이상적이지만치료를하여도핵내 covalently closed circular DNA (cccdna) 가지속되므로혈청내에서 HBsAg이소실되는완전치료는실제로거의불가능하다. 임상에서는정상 ALT, 미검출수준의 HBV DNA와 HBeAg의혈청소실혹은전환 (HBeAg 양성간염의경우 ) 이실질적인목표가되며조직검사로염증과섬유화의 46
김영석 B 형간염의초치료 : 페그인터페론알파와경구항바이러스제 Table 4. Adjustment of adult dosage of nucelos(t)ide analogue in accordance with creatinine clearance 5,6 약제와 CCr (ml/minute) 권장용량 라미부딘 50 100 mg 매일 30-49 첫용량 100 mg 이후 50 mg 매일 15-29 첫용량 35 mg 이후 25 mg 매일 5-14 첫용량 35 mg 이후 15 mg 매일 <5 첫용량 35 mg 이후 10 mg 매일 아데포비어 50 10 mg 매일 20-49 10 mg 격일 10-19 10 mg 3일마다 혈액투석 10 mg, 매주, 투석후 엔테카비어 초치료 라미부딘저항 / 내성 50 0.5 mg 매일 1 mg 매일 30-49 0.25 mg 매일또는 0.5 mg 48시간마다 0.5 mg 매일또는 1 mg 48시간마다 10-29 0.15 mg 매일또는 0.5 mg 72시간마다 0.3 mg 매일또는 1 mg 72시간마다 <10, 혈액투석, * 복막투석 0.05 mg 매일또는 0.5 mg 7일마다 0.1 mg 매일또는 1 mg 7일마다 텔비부딘 50 600 mg 매일 30-49 600 mg 48시간마다 <30 ( 투석필요없는상태 ) 600 mg 72시간마다 말기신질환 600 mg 96시간마다 * 테노포비어 50 300 mg 24시간마다 30-49 300 mg 48시간마다 10-29 300 mg 72-96시간마다 <10, 투석 300 mg 매주또는 after a total of approximately 12 hours of dialysis <10, 투석안하는환자 권장안됨 * 투석후투여. Adapted from Hepatology 2009;50:1-36. 호전을확인하기도한다. 하지만 ALT는 B형간염이외의다른원인에의해서도변화할수있어 ALT 만으로치료의종결을결정하기어려우며, 침습적이고판정오류를범하기쉬운간조직검사로치료종결을결정하는것도역시곤란하다. 자연경과를거치는과정이나 57 인터페론치료후 58 HBeAg의혈청전환또는소실이있으면합병증발 47
2011 년대한간학회추계 Single Topic Symposium 생이감소하여장기예후가좋다. HBeAg의혈청전환또는소실이중요한치료목표이기는하나 HBV DNA의감소가더욱중요한치료목표로민감도가높은 real-time PCR 검사법을이용하여측정한 HBV DNA가장기간미검출상태가되도록약제를투여한다. 외국의연구에의하면경구항바이러스치료의종료는통상HBeAg 혈청전환및 HBV DNA 음성화가 6-12개월지속된후하도록권고하고있으나국내환자의경우치료종료후재발이외국보다더흔해 2007년대한간학회치료가이드라인에서는 3 경구항바이러스제의투여기간은 HBeAg 양성만성 B형간염과대상간경변증에서는 HBeAg 혈청소실후최소한 1년이상하도록권고하며, HBeAg 음성만성간염과대상간경변증의경우에는장기간비증식상태를유지할수있을때까지또는 HBsAg이소실될때까지투여하도록권장하고있으므로치료종료시점이확실하지않다. HBeAg 음성만성간염에서혈청 HBV DNA가 6개월이상간격으로 3회이상 real time PCR 검사법으로검출되지않으면약물투여중단을고려해보기도하나종료후재발이흔해성급하게치료를종료하는것은바람직하지않다. 비대상간경변증에서는평생투여를권장한다. 경구항바이러스제의장기투여는효과적이며안전하다고알려져있으나내성발현과약제투여기간과는매우높은상관관계가있으므로이에대한연구가필요하다. HBsAg 혈청소실이이상적인지표라고앞에서기술하였으며최근에는 HBsAg 혈청역가를측정하여약물의치료반응을판정하는연구가활발한상태로향후이에대한결과가주목된다. 결 론 다양한항바이러스제, 진단법및모니터링방법의개발과발전으로인해만성 B형간염의치료효과와예후는비약적으로호전되었다. 하지만면역작용제인인터페론은치료에따른부작용이많고경구항바이러스제는장기투여에따른내성발현이가장심각한문제이다. 따라서환자의상태에따라가장적절한시점에가장효과적인약제로초치료를하여야만향후발생할수있는내성을줄이고간질환의진행을막을수있다. 참고문헌 1. Bartholomeusz A, Locarnini SA. Antiviral drug resistance: clinical consequences and molecular aspects. Semin Liver Dis 2006;26:162-170. 2. Andreani T, Serfaty L, Mohand D, Dernaika S, Wendum D, Chazouilleres O, et al. Chronic hepatitis B virus carriers in the immunotolerant phase of infection: histologic findings and outcome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:636-641. 3. Lee KS, Kim DJ. [Management of Chronic Hepatitis B]. Korean J Hepatol 2007;13:447-488. 4. Liaw YF, Leung N, Kao JH, Piratvisuth T, Gane E, Han KH, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 2008;2:263-283. 48
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