11-우선희

대한응급의학회지제 17 권제 3 호 Volume 17, Number 3, June, 2006 증 례 메트헤모글로빈혈증을보인치명적 Propanil 제초제중독 1 례 가톨릭대학교의과대학응급의학교실 우선희 소병학 최경호 박규남 이원재 Fatal Propanil Pesticide Poisoning Presenting with Methemoglobinemia 서 론 Seon Hee Woo, M.D., Byung Hak So, M.D., Kyoung Ho Choi, M.D., Kyu Nam Park, M.D., Won Jae Lee, M.D. Acute propanil pesticide poisoning is rare and propanil is known to have a low toxicity. Propanil metabolite induces the conversion of Fe 2+ in hemoglobin to Fe 3+, forming methemoglobin. Patients with low methb levels are asymptomatic, but severe methemoglobinemia produces headache, dizziness, decreased consciousness, convulsion, and death. Thus, delayed diagnosis in patients with severe methemoglobinemia can be lethal. We describe the case of a 60yearold man who died of acute propanil pesticide poisoning. He presented with severe methemoglobinemia. Early methylene blue therapy is recommended for propanil pesticide poisoning patients with symptoms and signs of methemoglobinemia. Key Words: Propanil, Poisoning, Methemoglobinemia, Methylene blue Department of Emergency Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea 책임저자 : 소병학경기도수원시팔달구지동 936 성빈센트병원응급의학교실 Tel: 031) 2497362, Fax: 031) 2534126 Email: sohak@catholic.ac.kr 접수일 : 2006년 1월 30일, 1차교정일 : 2006년 2월 2일게재승인일 : 2006년 4월 26일 Propanil은 anilide 계열의제초제로 WHO 3급이며인체에대한독성은약한것으로알려져있고, 급성중독환자는증상이없거나, 어지럼증, 두통, 기면등경미한증상을보여보고가드물다 1). 그러나 propanil은밭잡초약의성분으로널리이용되며, 급성중독환자의인체에서 3,4 dichloroanilide salt로대사되어혈색소의 Fe 2+ 를 Fe 3+ 로산화시켜메트헤모글로빈을형성한다 1). 혈중메트헤모글로빈이낮은경우청색증을보여도무증상으로나타나는경우가많으며, 경미한증상으로두통, 기면, 어지럼증등을호소하거나, 심한경우의식저하, 발작, 사망등치명적인임상양상을보일수있다 1). Eddleston 등 1) 은중증 propanil 중독으로내원한환자 16 명을보고하였으며이중 14 명에서메틸렌블루를투여하였는데, 9명이호흡부전과심폐정지로사망했음을보고하였다. 이처럼 propanil 중독은치명적인임상양상이가능하지만, 세계적으로독성학교과서및문헌에서 propanil 중독에관한연구는아직부족한실정이다. 이에저자들은심한메트헤모글로빈혈증을동반한급성 propanil 중독으로사망한 1례를경험하였기에보고하는바이다. 증례환자는 60 세남자로우울증과당뇨로치료받은과거력있었으며본원내원 3일전밭잡초약샛별유제 ( 성분 : propanil 25%, pendimethalin 25%, 계면활성보조제 50%) 를약 500 ml 음독후타기관에서응급처치및집중치료중의식저하와청색증을보여전원되었다. 환자는음독후 40 분만에타기관에도착하여위세척을하였으며, 타기관내원당시생체징후는혈압 140/80 mmhg, 맥박 104 회 / 분, 호흡수 20 회 / 분, 체온 36.5 였다. 의식은기면상태였고, 초기동맥혈가스검사는산소 투여 없이 ph 7.40, pco 2 35.1 mmhg, po 2 86.8 mmhg, HCO 3 21.5 mmol/l, 산소포화도 90% 였다. 일반혈액검 268

우선희외 : 메트헤모글로빈혈증을보인치명적 Propanil 제초제중독 1 례 / 269 사는백혈구 11,900 개 /mm 3, 혈색소 16.4 g/dl, 적혈구용적율 48.9%, 혈소판 151,000 개 /mm 3 였고, 생화학검사에서 AST/ALT 18/23 IU/L, 총빌리루빈 0.7 mg/dl, Na/K/Cl 135/3.5/98 meq/l, BUN/Cr 20.6/1.2 mg/dl 였고, 요분석검사는확인할수없었다. 심전도는완전우각차단과 103 회 / 분의동성빈맥이관찰되었지만완전우각차단은과거심전도와비교해동일한소견이었다. 타기관에서내원제 2일에안면및양측발에청색증이관찰되었으며, 추적관찰한동맥혈가스검사는산소 투여없이 ph 7.40, pco 2 36.6 mmhg, po 2 51.2 mmhg, HCO 3 22.1 mmol/l, 산소포화도 86.6% 였고, 심초음파를시행하였으나약간의대동맥판역류만관찰되었다. 내원제 3일에맥박산소포화도가 70~75% 와 90% 이상의소견을간헐적으로반복하고, 내원제 4일에의식이혼수에이르며호흡이약해지고 FiO 2 0.36에서동맥혈가스검사가 ph 7.39, pco 2 32.3 mmhg, po 2 47.9 mmhg, HCO 3 19.3 mmol/l, 산소포화도 84% 이며생화학검사에서 BUN/Cr 21.7/1.9 mg/dl로증가하여본원으로전원되었다. 본원응급의료센터내원당시환자의생체징후는혈압 90/50 mmhg, 맥박 164 회 / 분, 체온 39.3, 의식은혼수상태였으며, 전신에청색증을보였고맥박산소포화도 92%, FiO 2 1.0 에서초기동맥혈가스검사소견은 ph 7.43, pco 2 29.6 mmhg, po 2 249.4 mmhg, HCO 3 19.6 mmol/l, 산소포화도 99.6% 로측정되었다. 일반혈액검사는백혈구 13,910 개 /mm 3, 혈색소 14.6 g/dl, 적혈구용적율 37.1%, 혈소판 178,000 개 /mm 3 였고, 혈액응고검사에서 PT INR 1.19, aptt 29.1초였다. 생화학검사에서혈당수치 271 mg/dl. AST/ALT 24/10 IU/L, 총빌리루빈 / 직접빌리루빈 1.6/0.4 mg/dl, Na/K/Cl 148/5.5/116 meq/l, BUN/Cr 23.2/1.2 mg/dl, LDH 699 IU/L, CK 104 IU/L CKMB 3.1 ng/ml였다. 요분석검사에서 ph 5.5, 단백 1+, 당 4+, 잠혈 2+, 백혈구고배율시야당 1~4 개, 적혈구고배율시야당다수가관찰되었다. 환자는기관삽관하여인공호흡기장착후에도전신의청색증소견이지속되었으며흉부방사선소견상이상소견은보이지않았으며심전도는완전우각차단과 160 회 / 분의동성빈맥소견을보였다. 내원약 1시간후추적관찰한맥박산소포화도는 80%, 동맥혈가스검사는 FiO 2 0.6에서 ph 7.43, pco 2 28.4 mmhg, po 2 278.7 mmhg, HCO 3 18.7 mmol/l, 산소포화도 99.7% 였다. 환자는본원내원 2시간후중환자집중치료실로옮겨져인공호흡기장착후산소투여하며추적관찰하였으나, 동맥혈가스검사소견에비해맥박산소포화도는지속적으로낮게측정되었고, 전신의청색증호전없어본원내원 10 시간후측정한혈중메트헤모글로빈농도는 4배희석수치가 50% 였다. 환자는 propanil 중독으로인한급성메트헤모 글로빈혈증으로생각되어적극적인인공호흡기치료와해독제로내원 12 시간후부터간헐적으로메틸렌블루 150 mg( 약 1.5 mg/kg) 을정주하여총 900 mg( 약 13 mg/kg) 을사용하였다. 750 mg을정주한 15시간후추적검사한 메트헤모글로빈은 4.1% 로감소소견보였으나, 의식은계속혼수상태였고전신에청색증소견을보였다. 환자는본원내원제 3일, 음독제 6일에점차서맥및저혈압을보이며소변배출량이감소하였다. 혈압상승제를투여하였으나반응이없었고심정지가발생하여심폐소생술을시행하였으나사망하였다. 고찰 메트헤모글로빈혈증은혈색소의구조이상및환원효소의결핍으로인한유전적인원인이있거나, aniline, dapsone, sulfonamide, metoclopropamide 등의약물이나화학물질에의해야기될수있다 2,3). 국내에서 dapsone 중독에의한메트헤모글로빈혈증의보고는많으나, propanil 중독에의한임상양상및메트헤모글로빈혈증에대한보고는드물다 4). 본증례의환자가음독한샛별유제는 propanil과 pendimethalin의혼합제초제였다. Propanil은 anilide계열의제초제로 3,4dichloroanilide salt로대사되어혈색소의 Fe 2+ 를Fe 3+ 로산화시켜메트헤모글로빈을형성한다 1). 메트헤모글로빈은산소와의결합부전과혈색소의산소운반능력저하로조직의저산소증을야기한다. Propanil 중독증상은경미하다고생각되어져세계적으로문헌의보고는많지않으며, 스리랑카 6 예, 쿠바 3 예, 일본 2 예및 Eddleston 등의 16 명의환자의임상양상이보고되었다 1,58). 스리랑카의 6 예중 2 예가사망하였으며, Eddleston 등이보고한중증 propanil 중독환자의 16 예중 2 예에서메틸렌블루정주하였고, 11예에서는메틸렌블루경구투여하였고, 1예에서는정주및경구혼합투여하였으나, 9예가사망하는치명적인임상양상을보였다 1,5,6). 국내에서는정등 9) 이 propanil 중독후메트헤모글로빈혈증을보여활성탄을이용한혈액관류로치료한예를발표한바있다. Propanil 중독은음독에관한문진과혈중메트헤모글로빈의측정, 청색증, 의식저하, 호흡곤란등의임상양상을조합하여의심할수있다. 혈중메트헤모글로빈이 20% 이하인경우청색증을보여도무증상으로나타날수있으며, 20% 이상인경우두통, 기면, 어지럼증등경미한증상을호소하거나, 심한경우의식저하, 발작, 사망등을보인다 1). 또한 propanil 중독으로용혈성빈혈을야기할수있어, McMillan 등 10) 은쥐를이용한실험에서 propanil중독으로인한메트헤모글로빈혈증및직업적으로노출된환자에서 propanil 중독자체로인한용혈성빈혈의악화가능

270 / 대한응급의학회지 : 제 17 권제 3 호 2006 성을강조하였다. Pendimethalin은 dinitroaniline 계제초제이며중독시경미하게는오심, 구토, 복통등의소화기증상및인후통등의임상양상을야기할수있으며, 심하면의식의변화, 호흡부전, 혼수등이나타날수있으나, 그대사물질은포유류에서생화학적반응을유발하지않으며메트헤모글로빈혈증의발생과연관이없는것으로알려져있어본증례에서메트헤모글로빈혈증을보이는임상양상은 propanil 중독에의해유발된것으로사료된다 11). 또한심등 12) 은 pendimethalin이주성분인스톰프 급성중독에서메트헤모글로빈혈증이발생한 5 예를보고하였으나, 해외논문에서 pendimethalin이메트헤모글로빈혈증을유발한보고는없었고미국에서판매되는 pendimethalin 제초제들 (Helena, Prozine, Stomp ) 의제품설명서에도 pendimethalin은메트헤모글로빈혈증과연관이없다고언급되어있어심등 12) 이보고한증례에서발생된메트헤모글로빈혈증은 pendimethalin에의한것이아니라스톰프 에포함된다른첨가물이유발한것으로생각할수있었다. 급성 propanil 중독으로야기된메트헤모글로빈혈증의치료로는위세척, 활성탄투여, 메틸렌블루등이있다 1). Propanil 중독으로야기된메트헤모글로빈혈증에서활성탄의반복투여의효과에대한보고는없지만, propanil의화학분자량이 218.1이며, dapsone 중독으로야기된메트헤모글로빈혈증에서활성탄의반복투여로반감기를감소시킨다고보고된바있어유용할것으로생각된다 1,13,14). 메트헤모글로빈혈증의일차치료제는메틸렌블루이며통상적으로 1% 메틸렌블루를 1~2 mg/kg 정주하거나 65~130 mg 경구투여를 4시간마다시행한다. dapsone 중독환자에서 0.05% 메틸렌블루를 0.1 mg/kg/h 또는 3~7 mg/h 의속도로주입한보고가있지만아직적절히연구가되어있는상태는아니다 15). 메틸렌블루를투여하면 NADPH 메트헤모글로빈환원효소에의한억제작용으로메트헤모글로빈이헤모글로빈으로환원되어해독제로작용된다 3,16). 초기에메틸렌블루정주에반응이없는경우메틸렌블루를반복투여할수있으며반복적인메틸렌블루치료와과용량을이용할경우메틸렌블루가산화제로작용되어용혈성빈혈및메트헤모글로빈혈증을야기할수있다 16,17). 메틸렌블루에의한메트헤모글로빈혈증유발은그정도가매우다양하여개에서 20 mg/kg 정주한실험과쥐에게 65 mg/kg 복강주입한실험에서메트헤모글로빈혈증을유발하지못한보고도있다 15). 또한다량의메틸렌블루는호흡곤란, 빈맥, 흉통, 구강과상복부의통증, 피부의변색, 감각이상, 안절부절증, 떨림, 구역, 구토, 배뇨곤란, 흥분을유발할수있어경험적으로 7 mg/kg을넘지않도록사용하고있다 15). 임상양상의호전여부는청색증의완화로판단할수도있지만, 메틸렌블루를반복투여하면피부가지속적으로파랗게착색되어피부색으로파악하기는 힘들기때문에혈중메트헤모글로빈농도에의존해야한다 17). 본증례에서환자의피부색은변화가없었지만혈중메트헤모글로빈농도가감소한것으로보아메틸렌블루에반응한것으로판단했다. 또한, 메틸렌블루는설프헤모글로빈혈증환자나유전적으로 glucose6phosphate dehydrogenase (G6PD) 가결핍된환자에서는효과를보이지않아메틸렌블루치료에반응이없는경우에는이들과감별이필요하다 18). 메트헤모글로빈혈증을유발하는약제는대부분어느정도설프헤모글로빈혈증을유발하고메트헤모글로빈보다더낮은농도에서더심한청색증을보이며일부구형 cooxymetry는설프헤모글로빈을메트헤모글로빈으로측정하기도한다 16). G6PD 결핍환자에게메틸렌블루를정주하면하인쯔소체용혈성빈혈을유발할수있으며역설적으로메트헤모글로빈혈증을발생시킬수있다 16). 본증례의환자는메틸렌블루치료후혈중메트헤모글로빈이감소하여설프헤모글로빈혈증이나 G6PD 결핍증은아닌것으로판단할수있었다. 검사실사정으로메틸렌블루정주 1시간후혈중메트헤모글로빈검사를반복적으로검사하지못해메틸렌블루는총 900 mg ( 약 13 mg/kg) 이정주되어통상사용량보다많았지만총 750 mg 정주하고 1시간후측정한혈중메트헤모글로빈이 4.1% 로감소하여메틸렌블루에의한메트헤모글로빈혈증은유발되지않은것으로판단하였다. 또한환자는점차혈색소의감소를보였는데지속적인수액공급에의한혈액희석과메틸렌블루에의한용혈성빈혈의가능성및 propanil 자체에의한용혈성빈혈을야기했을가능성이있으나, 환자의사망으로진단을위한검사까지이르지는못했다. 그밖에 Wright 등 19) 은시험관내실험에서 glutathione의전구물질인 Nacetylcysteine의투여로메트헤모글로빈의농도가감소한다고보고하였으나, 사람에서그효과에대해서는아직논란이많은상태이다. 일반적으로혈중메트헤모글로빈이 70% 이상이면사망에이를수있다고하며, 본증례에서환자는초기혈중메트헤모글로빈이 4배희석에 50% 정도로매우높았으며메틸렌블루치료후혈중메트헤모글로빈은감소하였으나의식의호전을관찰할수는없었고, 신경학적검사에서동공반사와각막반사가감소되어뇌손상이의심되었으며혈색소및혈소판의감소, 혈중크레아티닌, 총빌리루빈, creatine kinase, LDH, PT INR 및 aptt의상승을보이던중에 Eddleston 등의증례의경우처럼갑작스런심정지가발생하였다 1,20) (Table 1). 이는치료초기에활성탄을투여하지못했으며, 메트헤모글로빈혈증의발견이늦어치료가지연되어사망하였거나혹은치료중 propanil 중독에의한메트헤모글로빈혈증이외의발견되지못한다른합병증으로사망하였다고사료되었다. 아직까지 propanil 중독환자의임상양상및사망률, 치료에관한연구및증례보고는부족한상황으로향후 propanil의전향적인연구를

우선희외 : 메트헤모글로빈혈증을보인치명적 Propanil 제초제중독 1 례 / 271 Table 1. Serial laboratory findings PD 1 PD 2 PD 3 PD 4 PD 5 PD 6 ABGA FiO 2 0.21 0.21 0.36 1.00 0.80 0.60 ph 7.40 7.40 7.36 7.44 7.40 7.46 pco 2 (mmhg) 35.1 36.6 32.2 29.6 33.0 29.0 po 2 (mmhg) 86.8 51.2 83.8 249.4 288.7 100.0 HCO 3 (mmol/l) 21.5 22.1 17.6 19.6 19.5 20.2 O 2 Saturation (%) 90.0 86.6 96.0 99.6 99.7 98.0 Anion gap (mmol/l) 15.5 5.9 14.4 13.4 10.5 11.8 CBC Hb (g/dl) 16.4 15.8 15.4 14.6 12.0 10.1 WBC (/mm 3 ) 11,900 9,900 11,400 13,910 15,900 18,640 Platelet (/mm 3 ) 151,000 185,000 183,000 178,000 109,000 81,000 MetHb (%) High 4.1 Blood chemistry Na (mmol/l) 135 129 147 149 147 146 K (mmol/l) 3.5 3.6 4.6 5.5 4.5 4.3 Cl (mmol/l) 98 101 115 116 117 114 BUN 20.6 16.7 16.4 23.2 25.9 42.3 Creatinine (mg/dl) 1.2 1.4 2.3 1.2 1.1 3.0 Total bilirubin (mg/dl) 0.7 1.4 1.6 1.7 1.9 Glucose (mg/dl) 282 271 261 298 CK (IU/L) 104 1083 1864 LDH (IU/L) 699 1305 4380 PT INR 1.19 1.30 1.40 aptt (sec) 29.1 34.0 35.7 PD: postintoxication day, ABGA: arterial blood gas analysis, CBC: complete blood cell count, MetHb: methemoglobin, BUN: blood urea nitrogen, CK: creatine kinase, LDH: lactate dehydrogenase. 통해사망률및사망을야기하는기전, 효과적인치료방법등이강구되어야겠다. 아직까지얼마만큼의양의 propanil 음독이메트헤모글로빈혈증을야기할수있는지는알려지지않았다. 따라서 propanil 중독이의심되는경우위세척및활성탄투여후 24 시간내지 48 시간의집중모니터및관찰이필요하다. 또한 propanil 중독후급성메트헤모글로빈혈증을동반한치명적인임상양상을보일수있음을염두에두고의심되는임상양상을보이는경우조기에메틸렌블루정주를고려해야할것으로사료된다. 참고문헌 11. Eddleston M, Rajapakshe M, Roberts D, Reginald K, Rezvi Sheriff MH, Dissanayake W, et al. Severe propanil N(3,4dichlorophenyl) propanamide pesticide selfpoisoning. J Toxicol Clin Toxicol 2002;40:84754. 12. Margulies DR, Manookian CM. Methemoglobinemia as a cause of respiratory failure. J Trauma 2002;52:7967. 13. Dart RC, Mcguigan MA, Seifert SA, Yip L, Keyes DC, Hulbut KM, et al. Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wikins; 2004. p.907. 14. Kim SW, Goo HD, Chung SP, Jang SJ, Shim HS. The analysis of characteristics and prognosis of dapsone intoxication patients. J Korean Soc Emerg Med 1995;6:18491. 15. De Silva WA, Bodinayake CK. Propanil poisoning. Ceylon Med J 1997;42:814. 16. Wijekoon PN, Sivaramakrishna N, Nimalasuriya A. Acute haemolysis and renal failure in chlorinated hydrocarbon poisoning. Ceylon Med J 1974;19:378. 17. Yamazaki M, Terada M, Kuroki H, Honda K, Matoba R, Mitsukuni Y. Pesticide poisoning initially suspected as a natural death. J Forensic Sci 2001;46:16570. 18. Hori Y, Nakajima M, Fujisawa M, Shimada K, Hirota T, Yoshioka T. Simultaneous determination of propanil, carbaryl and 3,4dichloroaniline in human serum by HPLC with UV detector following solid phase extraction.

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