비만의치료 약물요법 저자송영천삼육대학교약학과교수약학정보원학술자문위원 개요 2013년미국의학협회 (AMA, American Medical Association) 에서는비만을의학적인치료를필요로하는질병으로선언하였다. 비록미국의학협회가처음결정한사항은아니었지만이는상당히큰미디어의주목을받았다. 이선언의목적중하나는비만및과체중환자의사정과관리에관한조치를취하도록하는것이었다. 비만을치료하기위하여생활습관의중재, 약물요법, 비만수술 (bariatric surgery) 의치료를제공하는편익에대한충분한근거가있지만조사결과, 소수의임상전문가들만이이러한치료를제공하는것으로나타났다. 그이유로는행위나생활습관상담에관한불충분한수련, 비만치료약물의안전성에대한과잉고려와비만수술의적응증과성과에대한이해부족등을들수있다. 또한비만의역설이기는하나대사적으로건강한비만과같이모든환자를 BMI(Body Mass Index) 만으로평가하여치료를필요로하는비만으로간주할수는없기때문이다. 키워드 비만, 과체중, Phentermine, Orlistat, Lorcaserin, PHEN/TPM ER 1. 비만치료를위한의학적개념의사용 비만을만성질환으로고려하는것은체중관리에대해단계적으로치료강화를시도하는개념을골격으로하도록해야한다. 비만을치료하기위해서는우선적으로환자의생활습관을중재하며, 이러한방법만으로체중및건강목표에도달할수없고약물요법적응증에해당되는경우에는부가적인약물요법을고려해야한다. 세번째단계로수술적치료를고려할수있는데, 이는아주심각한비만으로적응증이해당되는환자들에게적용할수있다. 이와같이비만치료에의학적개념을사용함으로써편익과위험에따라치료의강도를단계적으로증가시키는것이비만치료의효과를증대시킬것으로기대된다. 2. 비만치료지침 체중감소프로그램대상자가아니거나 ( 심각한정신질환이있는환자 ) 체중감소를원치않는과체중또는 비만인환자들은더이상체중증가를피하기위해상담을받아야한다. 또한임신시점에과체중이거나비 만인여성은임신기간중총체중이많이증가하지않도록주의하여야한다. 1
(1) 치료목표 1 체중증가를예방한다. 2 체중을감소시킨다. 초기목표는 6개월의권고기간동안기저체중대비 10% 체중을감량하도록한다. 3 장기간저체중을유지한다. (2) 비약물요법 1 총칼로리뿐만아니라지방감소를포함하는개별로계획된식이를섭취한다. 2 신체활동을증가시킨다. 신체활동은중간정도의강도로매일 30분을목표로하여점차증가시켜야한다. 3 체중감소에대하여개개인의장벽을극복할수있도록도와주는행위요법을시행한다. (3) 약물요법 고혈압, 당뇨병, 지질이상과같은다른위험요소를가지고있고, 6개월동안의비약물요법으로체중이감소되지않았거나혹은체중감소상태를유지하지못하는경우에약물요법을실시한다. 또한환자 BMI 수치가 30kg/m 2 이상또는다른위험인자가있는 27kg/m 2 이상인환자들은식이요법과신체운동, 행위요법과함께약물요법을병행하여시작하도록한다. (4) 수술 BMI 수치가 40kg/m 2 이상또는비만관련질환을동반하면서 35kg/m 2 이상인임상적으로심각한비만환자가다른치료방법에실패한경우에는체중감소수술을고려해볼수있다. 수술후에는생애의료감시 (lifelong surveillance) 가필수적이다. 3. 비약물요법 비만치료의기본은환자가보다건강한식이요법과신체활동을통해순에너지를소실시킬수있도록환자를도와주는것이다. 초기목표는치료초기 6개월간에걸쳐 5~10% 의체중감소가될수있도록하는것이다. 칼로리감소가체중감소를하는데가장중요한요소인반면, 신체활동의증가혹은유지는감소된체중을유지하는데특히중요하다. 체중감소는총칼로리섭취감소에주로의존하는것이지탄수화물과지방, 단백질의식이비율에의존하는것이아니다. 거대영양소 ( 예 : 탄수화물과지방, 단백질비율 ) 는궁극적으로환자의미각선호와조리방법, 문화에의해결정된다. 또한식이처방은환자의대사 profile이나위험요소에따라다양하다. 환자의기저질환역시식이조성을추천하는데있어서중요한요소이다. 식사대용제는제한된칼로리내에서맛과영양을가지고음식과스낵을대체할수있도록고안된것이다. 식사대체전략은환자들이체중감소가입증된시판체중감량프로그램중에서선택하면된다. 2
칼로리섭취에추가적으로칼로리소비또한권장받아야한다. 신체활동과운동에는차이가있다. 신체활동은일상생활의걷기, 계단오르기, 정원가꾸기등과같이에너지소비를증가하는특정신체움직임으로구성되는반면, 운동은체력을개선시키거나유지시키도록계획화된구조적, 반복적인신체의움직임이다. 체중감소상담은치료의요소로서모든측면을촉진시켜야한다. 생활습관개선이심폐능력과체중감소를개선하는데구조화된운동프로그램만큼효과적이라는연구결과도있었다. 생활습관개선의가장유용한목표달성전략은자가-모니터링이다. 환자들은자신의음식섭취, 신체운동, 체중등을치료기간동안추적해야한다. 칼로리와다른영양목표와관련된식이섭취의실시간자료를포함하는추적의편익은식이의반성과계획을가능하게하고, 자제할수있게하며, 치료제공자들과정보를공유할수있게한다. 마지막으로생활습관개선은비만과심혈관질환환자들에대한포괄적인시도의한요소로인식되는것이중요하다. 재발성심혈관질환의 2차적인예방에관한혈당, 혈압, 지질수치의조절과동시에복용중인약물관리를적정하게한다. Fig 1. 체중관리에관한치료의 3 단계강화전략 (Ref. Kushner RF. Weight loss strategies for Treatment of Obesity. Progress in Cardiovascular Diseases (2013)) 4. 약물요법 FDA 의최근지침에따르면약물요법은 BMI 수치가 30kg/m 2 이상또는다른위험인자 ( 고혈압, 당뇨병등 ) 가있는 27kg/m 2 이상인환자에게승인되었다. 체중감소를촉진하는약물을사용하는타당성에도불구하고 3
비만인사람들의 3% 미만에서만처방약을사용하고있다. 이와같이처방률이낮은이유는비만치료약물의안전성에대한과도한우려와교육의부재및사용가능한약물종류의부족, 비만에관한왜곡된태도때문인데, 특히안전성에관해서는몇가지비만치료약물들이시장에서퇴출된사례가보고된바있다 [FDA에서 1997년 fenfluramine. dexfenfluramine, 2000년 phenylpropanolamine(ppa), 2010년 sibutramine, 유럽의약품평가위원회에서 2009년 rimonabant]. 그러나 2012년에는 FDA에서긍정적인편익대위험비를보인 2개의새로운약물이비만환자들을위한약물치료학적대안으로승인되었다. 비만치료약물은크게식욕억제제 (appetite suppressant 또는 anorexiant) 와지질분해효소저해제로구분 할수있다. 이중식욕억제제는중추신경계시상하부에있는 monoamine 수용체시스템을목표로한다. (1) 2012 년이전에승인된약물 가. 식욕억제제 1 Noradrenergic agents Noradrenaline 재흡수를억제하여장기간작용을유지함으로써 adrenaline 작용을증강시킨다. 1930년대 amphetamine이처음식욕억제제로소개되었으나탐닉성과희열감 (euphoria) 의부작용이있었다. 이후 Amphetamine의 beta-phenylethylamine 구조의측쇄변경을통해모핵의식욕억제효과는남기고흥분과팀닉효과는감소시킨약물들이등장하였으며, 시장에출시된비만치료용중추신경작용 adrenergic 약제는다음화합물들이가장보편적으로사용되어오고있다. Phentermine (Adipex R ) Benzphetamine Phendimetrazine (Furing R ) Diethylpropion, Mazindol (Mazanol R, Sanorex R ) Phenylpropanolamine 이들약물들은미국마약수사국 (DEA, Drug Enforcement Agency) 에의해규제약물로지정되었다. 식욕억제제들가운데 phentermine이가장일반적으로처방되는약물이다. 2002년비만조절을위해사용된 phentermine의효능에관한연구에서는 6개의무작위대조군연구리뷰를통해환자들이 2~24주의치료기간동안위약과비교하여 0.6~6kg의부가적인체중감량을보인다는것이확인되었다. 또한 Munro 등의연구에의하면 36주간간헐적이거나지속적인 phentermine 활성약물을투여한군에서평균적으로초기체중에비해 20.5% 감소한것으로나타나, 6% 의감소를보인위약군에비하여효과적인것으로입증되었다. Amphetamine 유도식욕억제제의가장일반적인부작용은불안, 불면, 구갈, 변비, 혈압상승, 심박수증가이다. 2 Serotoninergic agents Serotonin 분비를증가시키거나재흡수를억제하거나또는이두가지작용을함께나타내기도한 다. 과거에비만치료목적으로개발된제제는부작용으로사용이중지되었으며, fluoxetine 과같은 4
약물은비만증보다는항우울제로개발되었으나부작용으로식욕억제와체중감소가있어비만치료 약물로사용되기도한다. Dexfenfluramine ( 중단 ) Fenfluramine ( 중단 ) Fluoxetine (Prozac R ) 3 Noradrenergic & Serotoninergic agent 신경접합부에서분비된 norepinephrine과 serotonin의재흡수를억제하며 dopamine 재흡수도일부억제하는기능이있어시상하부에서이들농도를증가시킴으로써식욕을억제하여포만감을증가시킨다. 대표적인약물로는 sibutramine(reductil R, Meridia R ) 이있으나, 1만여명을대상으로실시한 SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcomes Trial) 임상연구결과체중감량효과에비해심장마비, 뇌졸중, 사망위험을일으킬비율 ( 약 16%) 이위약그룹보다높은것으로보고되어 2010년 FDA에서퇴출시켰다. 나. 지질분해효소저해제 Orlistat는 1999년 FDA에서비만관리를위해지질분해효소저해제 (lipase inhibitor) 로승인된첫번째약물로서칼로리저감식이와함께사용할때체중감소상태를유지할수있다. 이약물은안전성 profile에기초하여 2007년미국에서처방용량의절반이 OTC로승인되었다. 이약물은곰팡이인 Streptomyces toxytricini 에의해만들어진지질분해효소저해제인천연 lipostatin 의합성수소화유도체이다. 중성지방과유사한구조를가지고있어장내에서 carboxylester lipase 와 phospholipase A 2 의강력하고느린가역적저해제로작용한다. Orlistat 는위장관으로부터흡수가매우적으며 (1%>), 주로변으로배설된다. 이약물은식이지 방이장내에서흡수될수있는유리지방산과 monoacylglycerol 형태로가수분해되는것을방해하 여지방의소화와흡수를저해한다. Orlistat에관한다기관무작위위약대조이중맹검연구결과를살펴보면, orlistat를복용하고 1~2년이경과한이후위약군에비해평균체중이 2.7~3.19kg 정도더크게감소한것으로확인되었다. Orlistat군과위약군을비교하였을때, 체중이 5% 이상감소한경우는각각 55% vs. 33% 였고, 10% 이상감소한경우는각각 34% vs. 16% 로나타났다. Orlistat는위장관에서최소한으로흡수되기때문에전신부작용은거의없다. 기름기를동반한방귀, 절박성대변, 지방변, 배변증가등의위장관관련부작용은 orlistat 복용환자의 10% 에서보고되었다. 이러한부작용은일반적으로초기에경험하고식이지방조절로사라지게되며, 임상연구에서도피험자가탈락할정도의다른심각한부작용보고는없었다. Orlistat 는지방배설에따른지용성비타민의흡수를억제할수있으므로종합비타민제와는 2 시 5
간이상의간격을두고복용한다. 또한비타민 K 흡수를방해하여 warfarin 의항응고작용을항진 시킬수있으며, 지질친화성이높은 amiodarone 의흡수를감소시킬수있다. 이외다른약물들과의 약물상호작용은비교적적은편이다. (2) 2012 년승인된약물 2012 년 FDA 에의해다음의 2 가지약물이비만증에승인되었다. 1 Lorcaserin Lorcaserin은선택적 5-HT 2C 수용체길항체로서 5-HT 2A에비해서는 15배, 5-HT 2B에비해서는 100배선택적으로작용한다. 이전에출시되었다퇴출된두약제 (fenfluramine, dexfenfluramine) 에서보였던약물유발성심장 valve 장애는심장 valve 간질세포의 5-HT 2B 수용체활성화에의한것인데, lorcaserin은상대적으로이들수용체에대한선택성이작기때문에안전성에있어서중요한의미가있다. Lorcaserin은 POMC(Pro-opiomelanocortin) 시스템을통해식욕억제경로를활성화하여섭식을감소시키는것으로생각되며, 부작용으로는두통, 현기증, 오심등이나타날수있다. 2 Phentermine-Topiramate extended release(phen/tpm ER) 본약물은 Qnexa R 또는 Qsymia R 라는이름으로시판된제품으로 catecholamine 방출제인 phentermine(15mg) 과항경련제인 topiramate(100mg) 의복합제이다. Topiramate는최근에항경련제와편두통예방요법제로 FDA에서승인받았으며, Topamax R 라는이름으로판매되고있다. 체중감소는경련환자를대상으로한임상연구에서이약물의의도하지않았던부작용으로확인되었던사항이다. 체중감소기전은확실치않으나, GABA 수용체변화와 carbonic anhydrase의억제, 섭식을감소시키는 glutamate의길항작용에의한것으로추정된다. Topiramate는비만환자를대상으로한이중맹검위약대조임상연구에서유의한체중감소가증명되었다. 하지만이러한효과에도불구하고비만치료약물로서의추가적인개발은인지손상과지각이상등의부작용으로인해중단되었다. 그러나 PHEN/TPM ER은복합제형으로낮은용량을사용함으로써단독약물보다효과는우수하면서두약물의부작용을감소시킬수있도록개발되었다. 가장빈번한부작용은지각이상, 구갈, 변비, 미각장애, 불면증이며, topiramate 로인해선천성구순열 (cleft lip) 이발생할수있기때문에임신부또는임신가능여성에게는사용시주의를요한다. Drug Initial dose Usual dose Comments 체중감소로승인된약물 Orlistat 120mg tid 120mg tid 장기체중관리용으로승인된유일한 Phentermine 15~30mg qd 30mg qd Diethylpropion 12.5mg bid, tid 25mg tid Mazindol 0.5mg bid 1mg tid /1mg qd Table 1. 체중감소효과가있다고알려진약물들 약제이다. Monoamine oxidase inhibitor. Hypertensive crisis 를모니터해야한 6
Drug Initial dose Usual dose Comments 다. Phendimetrazine 17.5mg bid, tid 35mg bid, tid 210mg/d를초과하지않는다. 2012 년승인된약물 Lorcaserin 10mg bid 10mg bid 12 주까지의반응을평가하여 5% 체 PHEN/TPM ER 3. 7 5 m g / 2 3 m g qd 14days 중감량이없을시약물복용을중단한 다. 12주까지 7.5mg/46mg qd로증량한후, 3% 의체중감소 가없을경우에는중단혹은 15mg/92mg 까지증량한다. 이 용량에서 5% 체중감소가 중단한다. 체중감소로승인되지않은약물 Fluoxetine 10~20mg qd 60mg/d(bulimia Bupropion 100mg bid/ nervosa) 300mg/d 항우울제 항우울제 150mg SR qd Topiramate 25mg qd 항경련제 Zonisamide 100mg/d 이하 항경련제 없을경우에는약물복용을 5. 결론 비만은주로고객맞춤형치료가필요한질병이다. 즉, 전형적으로개별환자들이가장편안하고, 환자들의경제상황에적합하며, 타당해야한다. 또한본고의주관심사인비만의약물요법에있어서고려해야할사항은역시그약물들이가지는다양한부작용이다. 비만치료약물의주요부작용은약물중독과자살충동, 기분장애, 심장질환위험증가이다. 따라서식욕억제제의경우는미국에서는규제약물로관리하고있는것이있으며, phendimetrazine은 DEA class III, diethylpropion, mazindol, phentermine 은 DEA class IV로분류된다. class III의약물은상대적으로중독및의존성이높은위험한약물로취급되고있다. 또한최근까지사용되던 sibutramine(reductil R ) 과 remonabant(acomplia R ) 가자살충동, 우울증, 심혈관문제등으로퇴출되었고, 시판되고있는약물들도잠재적위험성을가지고있다. 그러나이러한이유들로인하여안전성을지나치게우려하여약물이주는편익을감소시키고있는것도사실이다. 또한비만치료에있어서중요한점은약물사용만으로는비만과관련된문제를모두해결할수있는것이아니라는것이다. 식이요법, 운동, 행동수정과같은생활형태의변화가우선이며동반질환과약물사용상편익과부작용을고려한약물선택이필요하다는점을고려해야하겠다. 7
약사 Point 1. 비만치료약물로승인된약물은 phentermine, orlistat, lorcaserin, PHEN/TPM ER 등이있다. 2. 비만치료약물중장기적으로사용이승인된약제로는 orlistat가있다. 3. 가장최근에 FDA 사용승인이된비만치료약물로는 lorcaserin, phentermine/topiramate ER이있다. 참고문헌 1. Robert F.Kushner Weight loss strategies for treatment of obesity. Progress in cardiovascular Disease http://dx.do.org/10.1016/j.pcad.2013.09.005 2. Kyoung Kon Kim Pharmacotherapy for obesity J.Kor.Med.Assoc 2011 April;54(4);409-418 3. Lexicomp Online DB http://online.lexi.com/lco/action/doc/retrieve/docid/multinat_f/4667311 4. Elaine W. Obesity: A Focus on Pharmacotherapy JNP 2013 June;9(6);387-395 5. 이용화비만치료제개발동향기술뉴스브리프 KISTI 6. Francheska Colon-Gonzalez et. al Obesity pharmacotherapy: What is next? Molecular Aspect of Medicine http://dx.do.org/10.1016/j.mam.2012.10.005 8