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2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Session IV: Cholestasis: Joint Symposium with Hepatology 핵수용체와담즙정체 동국대학교의과대학내과학교실 서정일 서 론 1. 담즙산생성과대사 간에서생성된담즙은간세포막의수송단백질을통하여담도로배출되어장에서지방소화를돕는작용을한다. 담즙흐름이원할치않는담즙정체가일어나면, 담즙을구성하고있는담즙산이간내에축적되어간손상을일으킨다. 최근핵수용체 (nuclear receptor) 가담즙산대사와수송을조절하는중요한전사인자로밝혀짐에따라핵수용체를목표로하는담즙정체치료제개발에관심이높아지고있다. 따라서담즙정체에관여하는여러가지핵수용체와치료전망에관하여알아보고자한다. 간세포에서콜레스테롤로부터 CYP7A1과 CYP8B1 효소에의해생성된일차담즙산은모세담관막 (canalicular membrane) 에존재하는수송단백질인 BSEP (bile salt export pump), MRP2 (multidrug-resistanceassociated protein 2) 및 MDR (multidrug-resistance protein 3) 을통해담도로빠져나간다. 장내세균에의해일차담즙산은이차담즙산으로바뀌어소장에서대부분재흡수되어장간순환을통해유동세포막 (sinusoidal membrane) 에있는수송단백질인 NTCP (Na-taurocholate-cotransporting polypeptide) 와 OATP (organic anion-transporting polypeptide) 를통 Fig. 1. Bile acid homeostasis. 70

서정일 : 핵수용체와담즙정체 71 해다시간세포내로들어온다. 간세포내 CYP3A4 효소에의한수산화반응과 UGT1A1과 SULT 효소에의한포합반응을통해해독되어다시수송단백질을통해순환하게된다 (Fig. 1). 담즙산생성과대사과정을 4단계즉, Phase 0 ( 간세포내로유입 ), Phase 1 ( 수산화반응 ), Phase 2 ( 포합반응 ) 및 Phase 3 ( 간세포밖으로배출 ) 로구분한다. Phase 1과 Phase 2는효소에의한해독과정을나타내고 Phase 0와 Phase 3는수송단백질에의한유입및배출과정을의미한다. 핵수용체 (Nuclear receptor) 핵수용체는리간드에의해활성화되어유전자조절부위에결합하여전사를일으키는전사조절단백질이다. 지금까지 150개이상의핵수용체가밝혀졌고인간에서는 48개의핵수용체가확인되었다. 1 1999년핵수용체학명위원회 (Nuclear Receptors Nomenclature Committee) 에서 cytochrome P450 분류법을근거로하여 6개의 subfamily (1 6) 와별도로 subfamily 0으로분류하였다 (Table 1). 2 핵수용체에의한담즙산대사조절담즙산생성및대사에서 Phase 0, 1, 2 및 3 반응에관여하는여러가지효소와수송단백질발현이, PXR 및 CAR을비롯한 SHP, HNF4α, PPAR α, PPARγ, LRH1, RARα, LXRα, VDR 및 GR 핵수용체에의해조절되는것으로밝혀졌다 (Table 1). 3-6 담즙산과합성약물인 GW4064와 6-ECDCA가잘알려진 리간드이다. 결핵약제인 rifampicin 이 PXR의대표적인리간드이고, 그외유럽에서오랫동안신경안정제로사용되어온 St John's wort 의주요성분인 hyperforin과 AIDS 치료약제인 ritonavir 및담즙산역시 PXR 리간드이다. CAR 리간드로 phenobarbital이대표적이고 Yin Chin, dimethylesculetin, CITCO, TCPOBOP 등이잘알려진 CAR 리간드이다 (Table 2). Table 1. Human nuclear receptor classification Subfamily 1 Subfamily 2 Subfamily 3 Subfamily 4 Subfamily 5 Subfamily 6 Subfamily 0 1A1 TRα 2A1 HNF4α 3A1 ERα 4A1 NGFIBα 5A1 SF-1α 6A1 GCNF NROB1 DAX 1A2 TRβ 2A2 HNF4γ 3A2 ERβ 4A2 NGFIBβ 5A2 LRH-1 NROB2 SHP 1B1 RARα 2B1 RXRα 3B1 ERRα 4A3 NGFIBγ 1B2 RARβ 2B2 RXRβ 3B2 ERRβ 1B3 RARγ 2B3 RXRγ 3B3 ERRγ 1C1 PPARα 2C1 TR2 3C1 GR 1C2 PPARδ 2C2 TR4 3C2 MR 1C3 PPARγ 2E1 TL4 3C3 PR 1D1 REV-ERBα 2E3 PNR 3C4 AR 1D2 REV-ERBβ 2F1 COUP-TF1 1F1 RORα 2F2 COUP-TF2 1F2 RORβ 2F6 COUP-TF3 1F6 RORγ 1H2 LXRα 1H3 LXRβ 1H4 1I1 VDR 1I2 PXR 1I3 CAR

72 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Table 2. Nuclear receptors associated with regulated genes and ligands Nuclear receptor Target genes Ligands/activators BSEP, MRP2, OATP1B3, OSTα/β, I-BABP, SULT2A1, CYP3A, UGT2B4, UGT2B7, SHP PXR OATP2, MDR1, MRP2, MRP3, CYP3A4, SULT2A1, UGT1A1 CYP7A1 (indirectly) CAR MRP2, MRP3, MRP4, CYP2B, CYP3A, SULT2A1, UGT1A1 SHP NTCP, ASBT, OATP-C, CYP7A1, CYP8B1, CYP27A1 HNF4α CYP7A1, CYP8B1, CYP27A1, HNF1α, NTCP (indirectly) Bile acids(cdca, DCA, CA, LCA), synthetic: GW4064, 6-EDCA, fexaramine Rifampicin (human), bile acids, pregnenolone-16α-carbonitrile (PCN, rodent), RU486, ritonavir, phenobarbital, steroids, statins, dexamethasone, St John's wort, clotrimazole, bile acid precursors Yin Chin, CITCO (human), bilirubin, dimethoxycoumarin, 1,4-bis-[2-(3,5-ichlorpyidyloxy)] benzene (TCPOBOP), dimethylesculetin, phenobarbital No ligand, target Fatty acids? Fatty acyl-coenzyme A thioesters PPARα MDR2/3, ASBT, UGT2B4 Fatty acids, fibrates, statins, eicasaonoids, leukotriens, NSAIDs, WY-14643 PPARγ SHP Thiazolidinediones (glitazones) LRH1 MRP3, ASBT, CYP7A1, CYP8B1 Bile acids, Phospholipids RARα NTCP, ASBT, MRP2 Retinoids LXRα CYP7A1, CYP3A, SHP, LRH1, LXR Oxysterols, fatty acids, 6α-hydroxylated bile acids, TO1317 VDR CYP3A, SULT2A1, MRP3 1,25-dihydroxy vitamin D3, LCA GR NTCP, ASBT Glucocorticoids, potentially UDCA 담즙정체에서생리적적응반응과핵수용체담즙정체가발생하면담즙산과같은독성물질이간에축적되어간손상을일으키는데이에대한생리적적응반응이작동함으로서담즙정체로인한간손상을방어하고자한다. 즉, 담즙산의생성을억제하고 Phase 1, Phase 2 반응을촉진하여담즙산해독을원할히하게한다. 또한 Phase 0 반응을억제하여세포내로담즙산유입을감소시키고, 유동간세포막을통한 Phase 3 반응을촉진하여담즙산 을다시혈액으로거꾸로내보내고모세담관막을통한담즙배설을촉진시킨다. 모세담관막을통한담즙배설촉진은담즙정체초기에는어느정도이롭게작용할수있지만폐쇄성담즙정체인경우담도내압을증가시켜담도파열과간손상을더조장시킬우려가있다. 핵수용체는방어기전에관여하는효소와수송단백질발현을조절할뿐만아니라간섬유화를억제시키고심지어핵수용체들간의상호작용으로담즙정체에대한적응반응을강화시킨다 (Table 2). 하지만, 일련의방어기전은너무약하게작동되기때문에진행되는간손상을막기에부

서정일 : 핵수용체와담즙정체 73 족하다. 따라서, 모든방어기전을조절하는핵수용체를목표로하는핵수용체리간드를투여한다면이러한방어기전이활성화되어담즙정체치료에도움이될것이다. 핵수용체별작용기전 1. Farnesoid X receptor () 와 short heterodimer partner (SHP) 은세포내주요담즙산수용체로서담즙산생성, 대사및수송에관여되는여러가지유전자발현을조절한다. 담즙산에의해 이활성화되면 SHP 억제를유도하여 SHP을통한 CYP7A1 유전자발현이억제되어담즙산생성이감소되고, 또한 SHP을통하여 NTCP 수송단백질을통한담즙산유입을억제한다. Phase 1과 Phase 2 반응에도관여하는데 CYP3A4, SULT2A1 및 UGT2B4 유전자발현을유도하여담즙산의해독작용을돕는다. BSEP, MRP2, MDR3 발현을유도하여모세담관막을통한담즙산배설을증가시키고 Ostα/Ostβ 발현을유도하여유동막수송단백질을통한담즙산배설을증가시킨다. SHP과 PPARγ을통하여간접적으로항섬유화작용을한다. 종합하면, 담즙산에의해 이활성화되면담즙산생성과담즙산유입이감소하고, 담즙산해독과담즙산배설을증가시키며아울러간섬유화가억제된다. 2. PXR (Pregnane X receptor) 과 CAR (Constitutive androstane receptor) PXR과 CAR은 phases I, II 해독작용과이물질대사에중추적인역할을한다. PXR과 CAR 리간드의목표유전자일부가중복된다. PXR은이물질뿐만아니라 lithocholic acid (LCA) 에의해서활성화되며, CAR 또한이물질, 빌리루빈, 담즙산에의해활성화된다. PXR과 CAR이활성화되면담즙산생성에중요한효소인 CYP7A1 발현을저하시켜담즙산생성을억제한다. PXR과 CAR은서로서로상호작용 (crosstalk) 하여 Phase 1 해독에주요작용을하는 CYP3A4 수산화반응을촉진한다. SULT2A1/ Sult2a1 효소에의한 Phase 2 해독작용은 PXR, CAR, 및 VDR에의해서조절된다. CAR은담즙산의황산화 (sulphation) 주요조절인자이며, Mrp4 유도를증가시킨다. 수산화반응과황산화이외에 PXR과 CAR은 glutathione S-transferases와 UGT 효소발현을조절한다. CAR과 PXR은해독작용뿐만아니라담즙산수송에도관여하며, 과함께 MRP2/Mrp2 발현을유도하고 MRP3/Mrp3 발현도유도한다. CAR 리간드는 MRP4/Mrp4 발현도유도한다. 따라서 PXR과 CAR은담즙산을해독하는 Phase 1, Phase 2 효소발현과담즙산수송단백질발현에중추적역할을한다. PXR과 CAR 둘다 knockout시킨생쥐모델에서 PXR 또는 CAR 단독으로파괴된생쥐보다담즙산에의한독성이증가되는것으로보아 PXR과 CAR 이서로상호보완적으로담즙산에의한간독성에대해보호작용을하는것을알수있다. 7 PXR은간섬유화억제효과도나타내는데 PXR 의존형으로 NF-κB에의한염증반응이저하되어나타나는결과로보고있다. 8 3. VDR (Vitamin D receptor) VDR은스테로이드호르몬수용체로서칼슘항상성유지, 세포증식및분화조절과면역조절작용과항균작용에관여한다. VDR은 LCA의장수용체 (intestinal receptor) 로주로장에서발현되는데간에서낮게발현됨에도불구하고담즙산해독작용에관여하는 CYP3A4와 SULT2A1 발현을촉진한다. 담즙산배설의다른경로인 Mrp3 발현과장에서담즙산재흡수에관여하는 ASBT 발현을촉진한다. 또한 VDR은 과길항적으로작용한다. 4. Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) PPARα, β, γ는지질항상성유지와지방세포분화를조절한다. PPARα는심장, 간, 신장, 갈색지방, 지방산이 β-산화하는조직에풍부한반면, PPARγ는주로백색지방세포에발현된다. PPAR 는지질, 당, 담즙산및약물대사에필요한여러

74 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Table 3. Nuclear receptor and adaptive response in cholestasis Adaptive response Target genes Nuclear receptors Synthesis SHP CYP7A1/Cyp7a1 SHP, PXR, LRH1, PPARα, LXRα/SHP, HNF4α, LXRα CYP8B1/Cyp8b1 SHP, LRH1, HNF4α/SHP, HNF4α, LRH1 CYP27A1 SHP, HNF4α Detoxification CYP3A4/Cyp3a11, PXR, VDR, HNF4α, CAR/VDR phase 1 Cyp3 HNF4α phase 2 SULT2A1/Sult2a1, PXR, VDR, HNF4α, PPARα/PXR, CAR, VDR Sult2a9 LXRα UGT1A1/UGT1A3, PXR, CAR/LXRα, PPARα UGT2B4/UGT2B7, PPARα/ Transport Oatp1a1/Oatp1a4 HNF4α/PXR, HNF4α phase 0 OATP1B1/Oatp1b2 HNF4α OATP1B3 NTCP/Ntcp GR/NTCP, HNF4α, LRH1 ASBT/Asbt SHP, VDR, HNF4α, PPARα, GR/SHP, LRH1 SHP phase 3 MDR1 PXR Mdr2, LRH1, PPARα MDR3 MRP2/Mrp2, PXR, CAR/, PXR, CAR, GR MRP3/Mrp3 PXR, LRH1/VDR, CAR MRP4/Mrp4 CAR/CAR, LXRα BSEP/Bsep /, LRH1, GR OSTα/β AE2 GR I-BABP Fibrosis SHP PPARγ α1 collagen SHP, PPARγ Antifibrosis PXR Nuclear receptors SHP LRH1, PPARγ / PPARα, LRH1/VDR PXR HNF4α, GR CAR HNF4α, GR HNF1α HNF4α RXRα GR 가지유전자발현을조절한다. 1) PPARα: PPARα는 CYP7A1 효소발현을억제하여담즙산생성을저하시킨다. Phase 2 해독작용에중요한 SULT2A1, UGT2B4, UGT1A3 효소의유전자발현을촉진한다. Mdr2 발현을유도하여인 지질이담도로많이배설되어담즙산과복합미셀 (mixed micelle) 을형성함으로서담즙산에의한담도상피세포손상을보호한다. 더군다나 PPARα는 과상호작용을하는데 PPARα가직접적으로 UGT2B4 발현을활성화하기도하지만간접적으로

서정일 : 핵수용체와담즙정체 75 활성을통하여 UGT2B4 전사를촉진한다. 2) PPARγ: PPARγ 는 thiazolidinediones (glitazones) 약물의치료목표가되는전사인자로지방생성과인슐린감수성조절을하고염증반응을완화시킨다. 담즙정체모델연구에서간성상세포의활성을억제하여간섬유화를저해한다. 9 PPARγ도 PPAR α와마찬가지로 과상호작용하고 SHP 발현을증가시킨다. 5. HNF4α 담즙산항상성유지에중요한주요조절인자로간, 장, 신장, 췌장에서발현되며장기형성, 암발생과정및장기기능유지에중요한작용을한다. HNF4α는외부에서유입되는리간드없이도유전자발현을활성화시킬수있는 homodimer로작동한다. 담즙산생성에중요한 CYP7A1, CYP27A1 및 CYP8B1 유전자발현을억제하고 Phase 1, Phase 2 해독에중요한 CYP3A4, SULT2A1 발현을유도한다. PXR, CAR,, PPARα 및 HNF1α 등다른핵수용체발현을조절하며, 직간접적으로다른핵수용체와상호작용하여목표유전자를유도한다. 6. LXRα 와 LXRβ LXR은 LXRα와 LXRβ로구성된다. LXRα는주로간, 지방조직, 장, 신장, 대식세포에서발현되는데반해 LXRβ는몸어디에서나나타난다. LXR α는콜레스테롤센서로콜레스테롤과지질항상성을조절한다. 설치류에서는 Cyp7a1 발현을유도하지만, 사람에서는 SHP을통해 CYP7A1을오히려억제한다. Sult2a9와 UGT1A3 발현을유도하여 Phase 2 해독작용을도우며담즙정체때다른수송경로인 Mrp4 발현을촉진하여혈액으로담즙산수송을돕는다. Sult2a9 유도는암컷쥐에서만나타나는데호르몬분비의성별차이때문인것으로추정되고있다. 7. GR (Glucocorticoid receptor) 대표적으로염증반응에서전사작용을억제하는 GR은몸전체에발현된다. 생리적리간드는글루코 콜티코이드이고, Ursodeoxycholic acid (UDCA) 가 GR을활성화시킨다. GR은 NTCP와 ASBT를활성화시키며 anion exchanger AE2 발현을조절한다. 하지만 UDCA와 GR 리간드인 dexamethasone을병합투여하면 GR이 HNF1과상호작용하여 AE2 발현을증가시키지만 UDCA 또는 dexamethasone 단독투여시에는관찰되지않는다. GR이직접목표유전자를유도하지만간접적으로다른핵수용체를통하여조절하기도한다. 즉, GR은 PXR과 CAR을통한목표유전자발현을조절하기도하고, 담즙산수송과해독에관여하는여러가지유전자발현을직접유도한다. 8. LRH-1 LRH-1은장을포함한내배엽조직, 간, 췌장및난소에서발현된다. LRH-1은주로콜레스테롤역수송, 스테로이드합성, 담즙산항상성유지에중요한역할을하고있다. /SHP 경로를통해 CYP7A1과 CYP8B1 효소를억제하고 LRH-1이파괴되면간담도수송단백질과핵수용체즉 Ntcp, Bsep, Mrp3, Mrp2, Mdr2, 및 SHP 발현이현저히감소되는것으로보아담즙산항상성유지에 LRH-1가중심적인역할을하는것으로사료된다. 핵수용체를목표로하는치료제 1. 효능제 (agonist) 이담즙산수송, 합성, 대사및인지질담도배설및성상세포의활성에관여하는전사인자이기때문에 을목표로담즙정체치료약물을개발할수있다. 합성약물인 GW4064와 6-ethyl chenodeoxycholic acid (6-ECDCA) 는생체내 리간드인 chenodeoxycholic acid (CDCA) 보다더강력한 리간드이다. 담도를결찰하거나 LCA 또는 ethinyl estradiol을투여한담즙정체동물실험에서 GW4064 또는 6-ECDCA는담즙정체성간손상을완화시키고 10,11 6-ECDCA는항섬유화효과도있는것으로밝혀졌다. 12 하지만담즙정체가운데원인이폐쇄성담즙정체질환인경우담즙흐름을자극

76 2009 년도대한췌담도학회춘계학술대회 시키면담도압력이더높아져담관파괴와간손상을조장시킬우려가있다. 실지로경화성담관염또는담도결찰마우스모델에서미약한 리간드인 UDCA가간손상을증가시키고담도경색 (bile infarct) 과간세포괴사를더조장시키는것으로나타났다. 13 최근원발성담즙성간경변증환자들을대상으로 리간드인 6-ECDCA 효과에관한 2 상임상연구가진행중이어서결과가기대된다. 2. PXR 효능제 1) Rifampicin: 핵수용체의개념이도입되기전부터이미임상에서치료약물로사용되어왔다. 강력한 PXR 리간드로서소양증치료제로성공적으로투여되어왔고원발성담즙성간경변증에서간기능을호전시킨다. 또한 CYP7A효소발현을강력히억제하여담즙산생성을저하시킨다. 정상인에 rifampicin을투여하면담즙산글루쿠로나이드포합물의소변배출이증가되는데 CYP3A4효소와글루쿠로닐화를활성화하여담즙산의 6-α 수산화반응이촉진되어야기된것으로추정된다. 14 또한수술예정인담석증환자에게 rifampicin을투여한결과 PXR의목표유전자인 CYP3A4, UGT1A1, MRP2 의 mrna가증가되었다. 15 PXR과 CAR 자극이 활성화보다폐쇄성담즙정체에서치료적으로우월할수있다. 왜냐하면폐쇄성담즙정체때는담즙흐름이증가되지않기때문이다. 2) UDCA: 현재원발성담즙성간경변증의표준치료제로인정받고있는약물로강력한 PXR 효능제인동시에미약한 효능제이다. 담석증환자에 2주간투여한결과 PXR의목표유전자인 MRP4 와 의목표유전자인 BSEP과 MDR3 발현이증가되었다. 15 간성상세포의증식과변형을억제하는것으로보아 PXR을통한항섬유화효과가있다고볼수있다. 독성이강한담즙산을투여한후 UDCA 를투여하면 Bsep과 Mrp2를세포질에서세포막으로많이이동시키고동시에항자살효과를나타내어 16 전사후조절효과도있는것으로판단되며담즙정체치료에도움이될것으로본다. 3. CAR 활성화약물 1) 인진 (Yin Chin): 수세기동안인진 (Artemisia capillaris) 의성분가운데 Yin Shi Huang과다수의한약재가중국을비롯한아시아에서신생아황달치료및예방에사용되어왔다. 인진이 CAR의강력한활성약물로밝혀졌고빌리루빈배설을촉진시키는것으로나타났다. 17 인진의성분가운데 6,7- dimethylesculetin 물질이빌리루빈배설을촉진하는주요물질로고려된다. Humanized CAR mice에 Yin Shi Huang 또는 Yin Chin을투여하면간내빌리루빈제거와관련된여러단계에작용하여빌리루빈유입수송단백질로추정되는 OATP-C, 세포내빌리루빈결합단백질인 GST1A1과 GST1A2, 빌리루빈포합효소인 UGT1A1, 포합형빌리루빈을간세포밖으로내보내는수송단백질인 MRP2의발현을촉진한다. 2) Inchin-ko-to: 일본과중국에서황달치료제로사용되는한약성분인 Inchin-ko-to가강력한이담작용이있고 Mrp2를유도한다. 18 3) Phenobarbital: 강력한 CAR 활성화약물이며원발성담즙성간경변증에서혈청빌리루빈과담즙산을떨어뜨리고, 혈청 CDCA:CA 비를변경시키고소양증을완화시킨다. 19,20 4. VDR 효능제 LCA가강력한 VDR 리간드인데 VDR이 Phase 1 과 Phase 2의대표적효소인 CYP3A4와 SULT2A1 발현을유도하여담즙정체에서잇점이있을것으로기대된다. 비타민 D 또는 VDR 촉진제의사용으로담즙정체성간질환에서매력적인치료제로생각되며향후더많은연구가필요하리라본다. 5. PPARα 효능제 1) Fibrate: 원발성담즙성간경변증환자에 fibrate를투여한임상연구결과생화학적지표의호전과부분적으로조직학적개선소견이관찰되었다. 21 하지만대상환자수가적고무작위대조연구가아니어서추후더많은환자들을대상으로한

서정일 : 핵수용체와담즙정체 77 무작위대조연구가필요하리라본다. 현재 UDCA 치료에불완전한반응을보인원발성담즙성경변증환자에대한 fenofibrate의효과에관한임상연구가진행중이다. 2) Statin: Mdr2 유도를통해인지질분비를자극하여처음에는 statin이담즙정체를호전시킬수있을것으로판단되었지만최근연구결과이전 UDCA 치료에반응이없었던원발성담즙성경변증환자에 statin이담즙정체의호전을일으키지않았다. 22 따라서 PPARα 리간드의장기간치료효과에대한대단위코호트연구가필요하리라본다. 6. PPARγ 효능제간독성때문에시장에서퇴출된 thiazolidinedione 을비롯한 rosiglitazone과 pioglitazone이혈당강화, 항염증효과가인정된 PPARγ 효능제이다. 현재사용하고있는약물이어서향후담즙정체환자를대상으로하는임상연구가필요하리라본다. 7. 병합치료핵수용체리간드를병합투여했을때효과가증가할것으로기대되는데예를들면, PXR 효능제인 Rifampicin과 UDCA를병합투여로독립적이면서상호보완적으로담즙정체성간질환치료제로유용하리라본다. 또한각각단독으로투여하면효과가나타나지않지만 GR 효능제인 dexamethasone과 PXR 효능제인 UDCA를병합투여했을때 AE2 수송단백질발현을증가시키는것으로나타나향후이에대한더많은임상연구가필요하리라본다. 핵수용체를목표한치료의문제점핵수용체를목표로하는치료약물을언제투여하면가장효과를볼수있을지아직알려진바가없다. 즉, 담즙정체발생직후투여했을때담즙정체진행을조기에예방이가능할지, 예방이가능하다면어느정도까지예방할수있을지, 이미담즙정체가오랫동안경과한경우치료효과와회복정도는어떻게되는지에대한많은연구가필요하리 라본다. 핵수용체의또다른문제점은예기치못한부작용을동반할수있다는것이다. PXR 효능제인 rifampicin은약물상호작용, 간독성및간부전을일으킬수있고, CAR 활성약물을장기간사용했을때간암이발생할우려가있다. 23 CAR 활성약물인 phenobarbital은피곤함과경면 (somnolence) 을동반할수있고원하지않는비활성비타민D 대사산물이체내에생성될수있다. 효능제는폐쇄성담즙정체일때오히려간손상을더조장할우려가있기때문에폐쇄성질환또는담도소실증후군 ( 원발성경화성담관염과원발성담즙성간경변증말기 ) 에서주의깊게사용해야한다. VDR 효능제는 과길항작용을하기때문에예기치않은부작용이일어날수있어조심해야할것이다. PPARγ 효능제로 1세대 glitazone 계열의 troglitazone은간독성때문에시장에서퇴출되었다. 2세대 rosiglitazone과 pioglitazone은간독성이드물게나타나지만간질환을동반한환자에서주의가요망된다. 결 분자생물학의급속한발전으로핵수용체가담즙생성과항상성유지에중요한전사조절인자로밝혀짐에따라담즙정체에서핵수용체를목표로하는치료제개발과임상연구가시도되고있는실정이다. 핵수용체리간드를임상에적용하기위해여러가지부작용과예기치않은결과를고려한많은연구가마련되어야할것으로보며향후보다강력하면서부작용이적은새로운약물이개발되어담즙정체의치료제로사용되리라기대된다. 론 참고문헌 1. Willson TM, Moore JT: Genomics versus orphan nuclear receptors-a half-time report. Mol Endocrinol 2002; 16: 1135-1144. 2. Nuclear Receptors Nomenclature Committee: A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily. Cell 1999; 97: 161-163. 3. Zollner G, Trauner M: Nuclear receptors as therapeutic

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