대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 증례 쉬한증후군 (Sheehan's syndrome) 에동반된요붕증 1 예 고려대학교의과대학내과학교실 김동진 김난희 박주리 양세정 김혜숙 류혜진 박수연 류옥현이계원 김희영 서지아 김신곤 최경묵 백세현 최동섭 A Case of Sheehan's Syndrome Presenting Central Diabetes Insipidus Dong Jin Kim, Nan Hee Kim, Ju Ri Park, Sae Jeong Yang, Hye Suk Kim, Hye Jin Yoo, Soo Yeon Park, Ohk Hyun Ryu, Kye Won Lee, Hee Young Kim, Ji A Seo, Sin Gon Kim, Kyung Mook Choi, Sei Hyun Baik, Dong Seop Choi Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine ABSTRACT Sheehan's syndrome occurs as a result of ischemic pituitary necrosis due to severe postpartum hemorrhage. The manifestations of this clinical syndrome are most often caused by a deficiency in the hormones produced by the anterior pituitary gland, whereas the neurohypophysis is usually preserved but can be involved in severe cases that manifest as diabetes insipidus. This is a report of Sheehan's syndrome that manifested with diabetes insipidus as presenting symptom 2 month's after delivery. The patient suffered massive bleeding, so received a blood transfusion. A combined pituitary stimulation and water deprivation test revealed deficiencies of not only anterior pituitary hormones, such as growth hormone and prolactin, but also of anti-diuretic hormone. We report this case, with a review of the literature. (J Kor Soc Endocrinol 21:333~337, 2006) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Central diabetes insipidus, Hypopituitarism, Postpartum hemorrhage, Sheehan's syndrome 서론 1) 증 례 쉬한증후군은분만후발생한심한저혈압이나쇼크로인해뇌하수체가괴사되면서산후뇌하수체기능저하증이유발된것으로 Sheehan에의해최초로기술되었다 [1]. 환자의 90% 에서뇌하수체와시상하부후엽의위축이발생하지만, 요붕증이발생하는경우는매우드물며문헌조사상국내에서는한예 [2] 만이증례보고된상태이다. 저자등은출산후요붕증이주증상으로발현된쉬한증후군환자를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 접수일자 : 2006년 2월 3일통과일자 : 2006년 3월 27일책임저자 : 김난희, 고려대학교의과대학내과학교실 환자 : 35세, 여자주소 : 출산후발생한다뇨및다음현병력 : 평소건강하던주부로내원 2개월전개인병원에서질식분만으로둘째아이를출산한후자궁수축부전증으로대량수혈 ( 농축적혈구 12 pint) 및응급자궁적출술시행후본원으로전원되어파종성혈관내응고증으로치료받고퇴원했던분으로퇴원후다뇨 ( 하루 5~6 L) 및다음이지속되면서유즙분비가되지않아입원하였다. 과거력 : 첫번째분만시정상질식분만을하였으며당시유즙분비는정상이었다. 이학적소견 : 내원시혈압 110/70 mmhg, 맥박분당 80 회, 호흡수분당 18회, 체온 36.2 였으며전신발육상태는정상이었다. 결막창백이나공막황달소견은없었으며갑상선은촉지되지않았고유즙분비는없었으며하지점액수 - 333 -
대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 Table 1. Water deprivation test with pitressin stimulation Basal 1hour 2hour 3hour 30min. after pitressin (5U) injection 60min. after pitressin (5U) injection Serum Osm (mosm/kg) 308 303 304 307 309 307 Urine Osm (mosm/kg) 210 231 277 285 334 408 Osm, Osmolarity. Table 2. Combined pituitary stimulation test Basal 15 min 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose (mg/dl) 101 65 26 90 223 108 Growth hormone (ng/ml) 0.15 1.20 0.57 0.20 0.21 Cortisol (μg/dl) 13.5 16.5 14.9 12.2 9.7 Prolactin (ng/ml) 4.6 6.0 6.4 5.4 5.3 5.6 TSH (uiu/ml) 3.72 6.15 8.27 7.17 5.62 5.07 LH (miu/ml) 4.90 8.61 14.65 16.78 14.10 13.78 FSH (miu/ml) 9.57 12.30 13.67 12.79 13.69 ACTH (basal): 12.1 pg/ml, T3: 88.6 ng/dl, free T4: 0.96 ng/dl, Estradiol (E2): 19.0 pg/ml. ACTH, adrenocorticotropic hormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteining hormone; TSH, thyroid stimulating hormone Fig. 1. Sella MRI. Sagital T1 weighted image shows pituitary fossa replaced by cerebrospinal fluid and the absence of normal posterior pituitary bright spot in the posterior pituitary gland. 종소견은없었다. 피부는건조한편이었고액모와치모는가늘고드문드문자란양상이었으며얼굴및피부에색소침착이나병적주름은관찰되지않았다. 검사실소견 : 혈액검사상 Hb 13.1 g/dl, WBC 6,220/mm 3, Platelet 232,000/mm 3, Protein 7.49 g/dl, Albumin 4.1 g/dl, AST/ALT 33/16 IU/L, Bilirubin (T/D) 0.4/0.1 mg/dl, BUN/Creatinine 8.0/0.7 mg/dl, Na 142 meq/l, K 4.5 meq/l, Cl 108 meq/l, PT 12.8 sec (85,2%), aptt 41.3 sec이었으며, 요비중은 1.005 이하였다. 혈청삼투압 298 mosm/kg, 요삼투압 74 mosm/kg, 요 Na 18.9 meq/l, 요 K 4.85 meq/l, 요 Cl 15.1 meq/l를보였다. 수분제한및피트레신 (pitressin) 투여에의한요농축능검사 (Table 1) 를시행하였고피트레신 5단위를피하주사하고 60분후요삼투압은 408 mosm/kg로투여전에비해 43.2% 증가해부분중추성요붕증의소견을보였다. 뇌하수체전엽의기능을평가하기위해시행한복합뇌하수체자극검사 (Table 2) 에서는성장호르몬, 프롤락틴 (prolactin) 에서정상적증가가나타나지않는부분뇌하수체기능저하증을보였으며코르티솔 (cortisol) 분비반응이약간감소되어있었다. 방사선학적소견 : 뇌하수체자기공명영상촬영 (sella MRI) 에서는 pituitary fossa가뇌척수액으로대치되어있는공터키안 (empty sella) 및뇌하수체후엽의고강도신호의소실을보였다 (Fig. 1). 경과및치료 : 쉬한증후군및이에동반된부분중추성요붕증진단하에 desmopressin 0.2 mg을경구투여하면서하루소변량 1.8 L로감소하고요비중 1.025, 요삼투압 419 mosm/kg로증가한상태로퇴원해 desmopression 유지중이다. 또한성장호르몬결핍에대해 recombinant human somatropin을하루 0.5 IU로시작해 1 IU까지증량해주사하면서전신쇠약감의호전을보였고, 인슐린양성장인자 -1도치료전 48.9 ng/ml에서 6개월후 144.9 ng/ml로정상화된상태로치료유지중이다. - 334 -
- 김동진외 14인 : 쉬한증후군 (Sheehan's syndrome) 에동반된요붕증 1예 - 고찰쉬한증후군은임신시생리적으로커진뇌하수체가분만시발생한심한저혈압이나쇼크에의해괴사되어산후뇌하수체기능저하증이발생하는것으로 1937년 Sheehan에의해처음으로기술되었다 [1]. Sheehan의통계에따르면그빈도는백만명당 100~200명이었으나 [3], 산과적관리및수혈, 수액치료등의발달로세계적으로감소추세에있다. 병인에대해서는아직까지명확히밝혀지지는않았으나기본적인과정은뇌하수체전엽으로가는혈류가차단되어 2 차적으로경색이발생하는것이며, 혈관수축, 혈전혹은혈관압박이원인으로추정된다 [4]. 임신중에뇌하수체는태반에서분비되는에스트로겐에의해프롤락틴분비세포가과형성되면서커지고 [5], 이는상뇌하수체동맥 (superior hypophyseal artery) 을압박하게되어허헐을유발하고, 여기에분만하는동안대량출혈에의한저혈압과쇼크로동맥압의갑작스런변화가오게되면서작은동맥의경련및졸중 (apoplexy) 이유발되는것이다 [6]. 쉬한증후군의임상증상은매우다양해기운없음, 피로, 빈혈, 심한경우뇌하수체기능저하로혼수나사망에이르기도한다. 호르몬결핍은한가지호르몬의결핍에서부터범뇌하수체기능저하까지나타날수있으며한연구에서는쉬한증후군환자의 86% 에서범뇌하수체기능저하를보였고, 14% 에서는선택적뇌하수체기능저하를보였다 [7]. 모든환자에서성장호르몬결핍을보였다는보고가있으며 [8] 이는성장호르몬을분비하는세포가뇌하수체의아래쪽바깥부위에위치하고있어허헐에더취약하기때문인것으로추측된다. 본증례에서도성장호르몬결핍을확인할수있었다. 뇌하수체후엽이나시상하부핵의위축은쉬한증후군환자의 90% 에서발견되지만요붕증이나타난경우는매우드물다 [9~11]. 1963년 Sheehan은산후뇌하수체전엽의괴사와요붕증을동반한 21명의환자를보고하였다 [9]. 이들은대부분의경우무증상이거나일시적인다뇨, 다음의증상을보였다. 하지만삼투성수액을주었을때무증상의환자에서도요바소프레신반응의결손을확인할수있었다 [12]. 즉산후출혈로발생한뇌하수체전엽기능저하시뇌하수체후엽또한침범받을수있다는것이다. 뇌하수체후엽 (neurohypophysis) 은내경동맥 (internal carotid artery) 의해면정맥굴 (carvenous sinus) 부분에서분지되는양쪽하뇌하수체동맥 (bilateral inferior hypophyseal artery) 으로부터혈액을공급받으며각각의하뇌하수체동맥은내측 (medial), 외측 (lateral) 가지로나눠지고이는반대쪽으로부터나온가지와망상을형성 (anastomosis) 하여뇌하수체후엽의깔때기돌기 (infundibular process) 주위로동맥고리를형성한다. 뇌하수체후엽의침범이전엽에비해적은 것은깔때기돌기주위의망상동맥고리 (anastomotic arterial ring) 가허혈로부터보호하는역할을하기때문일것으로추정된다. 이에반해뇌하수체전엽은상뇌하수체동맥 (superior hypophyseal artery) 과문정맥계 (portal venous system) 의두혈관으로부터혈액공급을받지만망상구조 (anastomosis) 가없으며, 정맥혈이흐르는문정맥계는산소농도가적어상대적으로허헐에취약하다. 즉뇌하수체전엽이뇌하수체후엽에비해더쉽게영향을받기때문에뇌하수체후엽까지침범한증례들은문헌고찰 [2,11] 상모두범발성뇌하수체기능저하증을보였다. 하지만본증례에서는오히려뇌하수체전엽에서는성장호르몬에서만결핍을보이면서뇌하수체후엽을침범한경우로이러한원인에대해서는추가적인연구가필요하다. 본증례의요붕증의감별진단으로임신전요붕증이있었던경우, 임신중에일시적인요붕증이발생한경우, 자가면역성뇌하수체염 (autoimmune hypophysitis) 이생긴경우그리고분만후에발생하는쉬한증후군을생각해볼수있다. 본증례에서는선행된다뇨, 다음의병력이없었다. 또한임신중일시적으로발생한요붕증은바소프레신분해효소의활성증가로생기며임신 3기에주로발생하고분만후저절로회복되는특징을가지는데이경우출산후에증상이발생하였으며저절로호전되지않았다. 자가면역성뇌하수체염은임신중이나출산후에잘발생하는것으로알려져있으며하시모토갑상선염이나악성빈혈같은자가면역성질환과동반된경우가종종있다. 하지만이경우동반된자가면역질환은없었으며산후출혈로혈색소가 4시간만에 13.4 g/dl서 3.5 g/dl 감소하는명확한출혈의임상병력이있어쉬한증후군에동반되어발생한요붕증으로진단할수있었다. 산후중추성요붕증이생긴여성에게서저혈압지속시간은 3시간에서 3일사이인것으로보고되었으나 [13], 출혈량과지속시간보다산후출혈이얼마나빨리발생하느냐가중추성요붕증의발생에더중요할수있다고한다 [14]. 본증례에서는농축적혈구 12 pint를수혈했으며혈색소감소에걸린시간은 4시간으로출혈속도가매우빨랐음을알수있다. 뇌자기공명영상촬영이나전산화단층촬영술을통한뇌하수체의방사선학적검사는시상하부- 뇌하수체검사에가장민감한방법으로초기검사에서는출혈없이커져있는뇌하수체를볼수있으며나중에위축되어공터키안이발생하게된다. 뇌하수체후엽은정상인에서고신호강도가관찰되나중추성요붕증환자에서는이러한고신호강도가소실된다고한다 [15]. 본증례에서는전형적은공터키안소견을볼수있었으며뇌하수체후엽에서고강도신호가소실되어있음을확인할수있었다. 최근보고에의하면성장호르몬결핍환자에서호르몬의 - 335 -
대한내분비학회지 : 제 21 권제 4 호 2006 보충은지질상태를개선시키고생활의질을향상시킨다 [16]. 성장호르몬의투여용량은처음시작시하루 0.45~0.9 IU의저용량으로시작해한달이상의간격을두고임상양상및인슐린양성장인자 -1수치를보면서점차적으로증량하도록하고있으며사람마다유지용량에차이가있으나하루 3 IU를넘는경우는드물다. 본예에서도성장호르몬을하루 0.5 IU로시작해 1 IU까지증량해주사하면서전신쇠약감의많은호전을보였고, 인슐린양성장인자 -1 농도도정상범위로오른것을확인할수있었다. 본환자의경우지질수치는성장호르몬투여전부터정상범위를보였다. 코르티솔은분비반응만약간감소해있었으며 3개월후에추적검사한기초호르몬수치는 ACTH 12.1 pg/ml, 코르티솔 10.3 μg/dl를보이고있어급성스트레스상황이있을경우에만호르몬보충을시행할예정이며, 갑상선호르몬은정상적반응을보여호르몬보충은하지않았다. 또한환자는전자궁절제술을시행하였으나난소는제거하지않았고 estradiol이약간낮기는하였으나 LH, FSH는정상적분비반응을보이고있어여성호르몬은보충하지않았다. 중추성요붕증의예후에대해서는 Iwasaki 등 [17] 은 5예중 1예에서는 7개월간요붕증이, 4예에서는분만직후일과성요붕증을, Aguilo 등 [13] 은 26예중대부분일과성요붕증을, Bakiri 등 [18] 은 8예에서 1개월에서 12개월간지속되는요붕증을관찰하였다. Lee 등 [2] 의증례에서는진단후 15개월에요붕증의임상적호전을보였고 20개월후실시한수분제한검사에서정상반응을보였다. 본예에서는진단 1 년이지난현재하루한번씩사용하던 desmopressin을요량이늘어날경우에만사용하도록줄인상태로평균주 1회정도사용중이며추후수분제한검사를통해요붕증의회복여부를확인할예정이다. 요약저자등은분만시대량출혈후중추성요붕증이주증상으로발현된쉬한증후군을경험하였다. 출산후발생한다뇨및다음을주소로내원한환자로 pitressin 자극검사에서부분중추성요붕증을보였으며, 복합뇌하수체자극검사에서성장호르몬과프롤락틴결핍소견을보였고코르티솔분비반응이정상이하의수치를보였다. 뇌자기공명영상촬영결과전형적인공안소견및뇌하수체후엽에서고강도신호의소실을확인할수있었다. 쉬한증후군에동반된부분중추성요붕증을진단하였고 desmopressin 및성장호르몬을사용하면서다뇨, 다음및전신쇠약감증상이호전되어외래로추적관찰중이다. 참고문헌 1. Sheehan HL: Postpartum necrosis of the anterior pituitary. J Pathol Bact 45:189-214, 1937 2. Lee SK, Yun JH, Kang YS, Kim DJ, Choi YY, Hwang HY, Park HY, Kang MH: A case of diabetes insipidus in patient with Sheehan's syndrome. J Kor Soc Endocrinol 11:108-113, 1996 3. Sheehan HL: The frequency of postpartum hypopituitarism. J Obstet Gynaecol Br Commonw 72:103-111, 1965 4. Kovacs K: Sheehan syndrome. Lancet 361:520-522, 2003 5. Goluboff LG, Ezrin C: Effect of pregnancy on the somatotroph and the prolactin cell of the human adenohypophysis. J Clin Endocrinol Metab 29:1533-1538, 1969 6. Dejager S, Gerber S, Foubert L, Turpin G: Sheehan's syndrome: Differential diagnosis in the acute phase. J Intern Med 244:261-266, 1998 7. Haddock L, Vega LA, Aguilo F, Rodriguez O: Adrenocortical, thyroidal and human growth hormone reserve in Sheehan's syndrome. Johns Hopkins Med J 131:80-99, 1972 8. Kelestimur F: GH deficiency and the degree of hypopituitarism. Clin Endocrinol 42:443-444, 1995 9. Sheehan HL, Whithead R: The neurohypophysis in postpartum hypopituitarism. J Pathol Bacteriol 85:145-169, 1963 10. Whitehead R: The hypothalamus in postpartum hypopituitarism. J Pathol Bacteriol 86:55-67, 1963 11. Kan AKS, Calligerous D: A case report of Sheehan's syndrome presenting with diabetes insipidus. Aust NZ J Obstet Gynaecol 38:224-226, 1998 12. Bakiri F, Benmiloud M: Antidiuretic function in Sheehan's syndrome. Br Med J 289:579-580, 1984 13. Aguilo F Jr, Vega LA, Haddock L, Rodriguez O Jr: Diabetes insipidus syndrome in hypopituitarism of pregnancy. Case report and a critical review of the literature. Acta Endocrinol 60(suppl):137, 1969 14. Tulandi T, Yusuf N, Posner BI: Diabetes insipitus: A postpartum complication. Obstet Gynecol 70:492-495, 1987 15. Tien R, Kucharczk J, Kucharczk W: MR imaging of the brain in patients with diabetes insipidus. Am J - 336 -
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