대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 증례 말기신부전환자에서신세포암과쿠싱병이동시에발병한 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 이장은 최익준 박용재 이효진 이경환 고승현 송기호 안유배 A Case of Cushing's Disease with Renal Cell Carcinoma and End-stage Renal Disease Lee Jang Eun, Ik Jun Choi, Young Jai Park, Hyo Jin Lee, Kyoung Hwan Lee, Seung Hyun Ko, Ki Ho Song, Yu Bai Ahn Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea, College of Medicine ABSTRACT Cushing's disease is the most common cause of endogenous Cushing's syndrome caused by the excessive secretion of adrenocorticotropic hormone (ACTH) by pituitary ACTH-secreting tumors. The tumors are usually microadenomas (< 10 mm in diameter). Macroadenomas are rare, and corticotroph hyperplasia and carcinomas are extremely rare. Patients with these tumors exhibit an increase in plasma ACTH and cortisol levels, elevated urinary excretion of cortisol and adrenocortical steroid metabolites, evidence of altered negative feedback of cortisol and disturbances in neuroendocrine regulation. The diagnosis of Cushing's disease can be challenging in patients with renal failure the presence of abnormal plasma cortisol, poor gastrointestinal tract absorption of dexamethasone and altered functioning of the hypophyseal-pituitary-adrenal axis have been reported in end-stage renal disease, and the urinary cortisol increment method is not reliable in these patients. The prevalence of renal cell carcinoma in patients on dialysis is higher than in the general population. We recently treated a patient with Cushing's disease and end-stage renal disease as a result of renal cell carcinoma. The diagnosis was made by laboratory evaluation of plasma and radiological examination. Here we report a case of Cushing's disease with a review of the medical literature. (J Kor Endocrinol Soc 22:62~67, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Cushing's disease, End-stage renal disease, Renal cell carcinoma 서론 1) 쿠싱병은뇌하수체에서과다분비된부실피질자극호르몬에의해체내부신피질호르몬이증가되어나타나는질환으로, 대부분이뇌하수체의원발종양에의하며, 부신피질자극세포의과다증식에의한것은 10% 이하로알려져있다 [1]. 대부분은직경이 10 mm 미만인미세선종이며거대선종은접수일자 : 2006년 8월 24일통과일자 : 2006년 10월 7일책임저자 : 안유배, 가톨릭대학교의과대학내과학교실 10% 미만으로보고되고, 미세선종의경우내시경경접형동접근법을통한절제술로 80% 이상의완치율을보이는것으로알려져있다 [2]. 쿠싱병의진단은임상적양상과내분비학적검사, 방사선학검사를통해이루어지며내분비학적검사에서는쿠싱증후군에대한선별검사로기저코르티솔치, 호르몬의일중변동변화, 17-hydroxycorticosteroid (17-OHCS), 24시간소변내유리코르티솔측정및 1 mg 덱사메타손억제검사를시행할수있으며쿠싱증후군의원인감별을위한검사로기저혈장 adrenocorticotropic hormone (ACTH) 검사, 8 mg - 62 -
- 이장은외 7인 : 말기신부전환자에서신세포암과쿠싱병이동시에발병한 1예 - 덱사메타손억제검사, 고용량덱사메타손억제검사등을시행할수있다 [3]. 말기신부전환자에서쿠싱증후군이동반될경우진단이어려운데, 이는만성신부전환자에서는혈청코르티솔치가정상이거나증가되어있으며, 코르티솔의신장청소율이저하되어있어서뇌하수체- 부신축의상태를평가하는데어려움이있기때문이다 [4]. 또한덱사메타손의위장관흡수율이저하되며시상하부 -뇌하수체-부신축의이상으로진단적인호르몬검사의정확도가낮다 [5]. 신세포암은장기간혈액투석혹은복막투석을받고있는말기신부전환자에서정상인에비해높은빈도로보고되며, 보고에따라 10배이상의발생빈도를보인다 [6]. 드물게신세포암에서쿠싱증후군이부종양증후군으로발생할수있으나 [7] 쿠싱병이병발한경우는보고된바없다. 저자들은말기신부전으로혈액투석중인무뇨증환자에서소변내유리코르티솔, 17-OHCS 검사외의방법으로, 혈액검사와방사선학적검사를통해진단한신세포암과병발한쿠싱병 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는 바이다. 증례환자 : 최, 38세여자주소 : 체중증가, 중심성비만현병력 : 상환약 10년간서서히진행한중심성비만, 10 kg 이상의체중증가, 월상안, 사지의출혈반소견보여내원하였다. 과거력 : 10년전자간전증이있었던환자로이후경구혈압강하제복용중이었으며 4년전고혈압성신부전에의한말기신장질환을진단받고혈액투석을시작하였다. 가족력 : 어머니가고혈압으로경구혈압강하제를복용중이었다. 진찰소견 : 본원내원당시혈압은 130/90 mmhg, 맥박 70회 / 분, 호흡 20회 / 분, 체온 36.6 였고, 만성병색의모습을보였으며, 의식은명료하였다. 환자의키와몸무게는각각 159 cm, 75.4 kg ( 체질량지수 : 29.8 kg/m 2 ) 였으며복부- A B Fig. 1. Central obesity, moon face (A) and abdominal purple striae (B) in 38 years old women with Cushing's disease. Table 1. Low dose & high dose dexamethasone suppression test Plasma cortisol (μg/dl) Basal Post-suppression Low dose 23.1 19.4 High dose 19.4 12.1 Glucose (mg/dl) GH (ng/ml) Table 2. Combined pituitary stimulation test Cortisol (μg/dl) ACTH (pg/dl) TSH (U/mL) Prolactin (ng/ml) FSH (mlu/ml) LH (mlu/ml) Basal 29 0.29 25.0 68.1 1.27 29.0 0.96 0.03 30 min 0.34 11.7 30.7 5.00 31.5 1.73 0.11 60 min 0.74 11.3 31.3 5.29 28.4 2.27 0.14 ACTH; adrenocorticotropic hormone, FSH; follicle-stimulating hormone, GH; growth hormone, LH; luteinising hormone, TSH; thyroid-stimulating hormone. - 63 -
대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 엉덩이비는 1.07이었다. 전신두경부진찰에서월상안, 후경부비후소견을보였으며복부진찰상복부의자색선조가보였고 (Fig. 1) 사지말단검사에서피부는얇았으며출혈반이관찰되었다. 흉부진찰상특이소견없었다. 시야검사에서시야장애는없었다. 검사소견 : 내원당시본원에서실시한말초혈액검사는혈색소 12.9 g/dl 헤마토크리트 39.6%, 백혈구 12,230/mm 3, 혈소판 262,000/mm 3 이었고, 혈청생화학검사상 glucose 81 mg/l, BUN 31.5 mg/dl, creatinine 6.5 mg/dl, Na + 141 meq/l, K + 4.7 meq/l, Cl - 103 meq/l, 삼투압 291 mosm/kg, 총단백 6.1 g/dl, 알부민 4.1 g/dl, AST 13 U/L, ALT 24U/L, 총콜레스테롤 217 mg/dl, 중성지방 306 mg/dl, 고밀도콜레스테롤 36 mg/dl였다. 내분비검사소견 : 기저혈장코르티솔농도는오전 8시 10.9 μg/dl, 오후 11시 24.3 μg/dl이었으며, ACTH 농도는오전 8시 111 pg/ml였다. 저용량과고용량덱사메타손억제시험결과혈장코르티솔은억제되지않았다 (Table 1). 복합뇌하수체자극검사상저혈당에의한코르티솔과 ACTH 분비반응이저하되어기저치에비해 30분과 60분의혈장농도가감소되었으며그외의뇌하수체호르몬분비능은전반적으로둔화되어있었다 (Table 2). 동시양측성하추체정맥동채혈검사 (bilateral simultaneous petrosal sinus sampling, IPSS) 결과부신피질자극호르몬분비호르몬 (corticotropin-releasing hormone, CRH) 투여전동시측정한하추체정맥동과말초혈액혈청 ACTH 농도비는 125 pg/ml 대 57.9 pg/ml로 2 이상이었으며, CRH 투여후하추체정맥동과말초혈액혈청 ACTH 농도비는 795 pg/ml대 78.4 pg/ml로 3 이상이었다. 양측하추체정맥동내혈청 ACTH 농도비는 ( 우측 / 좌측 ) 1.5이상으로측정되었다 (Table 3). 안과검사 : 특이소견없었다. 골밀도검사소견 : 대퇴골의 T값이 -2.5로골밀도저하소견을보였다. 방사선소견 : 터어키안자기공명영상에서우측뇌하수체에직경 1.5 cm 가량의거대선종보였으며뇌하수체경이좌측으로편위되어있었다 (Fig. 2). 복부전산화단층촬영상양측부신의과증식소견은없었으며우연히우측신장의 2.9 cm 2.5 cm 2.3 cm 크기의종양발견되었다. 종양주위림프절종대는관찰되지않았다 (Fig. 3). 임상경과 : 환자는쿠싱병과우측신장암을진단받고, 쿠싱병에대해내시경경접형동접근법으로종양제거술을시행받았다. 수술후 7일 ACTH 농도는오전 8시 15.4 pg/ml, 혈장코르티솔농도는오전 8시 17.7 μg/dl이었다. 수술후시행한자기공명영상에서뇌하수체에직경 0.6 cm 가량의선종이남아있었으며뇌하수체경의편위소견은 Table 3. The change of ACTH concentration during bilateral simultaneous petrosal sinus sampling Time (minutes) Peripheral sampling Right petrosal sinus sampling Left petrosal sinus sampling Basal (-5) 57.9 125 68.1 Basal (-1) 47.3 221 68.1 3 74.0 739 83.2 5 78.4 795 99.2 10 94.7 647 103 Fig. 2. Coronal section of sellar MRI scan shows l.5 cm sized pituitary mass with a left deviated pituitary stalk. T2 weighted enhanced coronal section image. Fig. 3. Abdmonen CT shows a 2.9 2.5 2.3 cm sized enhancing mass in the right kidney. - 64 -
- 이장은외 7인 : 말기신부전환자에서신세포암과쿠싱병이동시에발병한 1예 - 지속되었다. 환자는더이상의치료를원하지않아경과관찰중으로수술 1개월뒤시행한복합뇌하수체자극검사는수술전과동일하게, 저혈당에의한코르티솔과 ACTH의반응은저하되어기저치에비해 30분과 60분의농도가저하되었다. 코르티솔과 ACTH의기저치는 6.97 μg/dl과 13.8 pg/ml으로수술전에비하여감소하였다. 수술후뇌척수액비루와같은합병증은없었다. 병리조직학적검사에서종양은호염기성의세포질을가지고있었으며균일한선종세포의증식으로구성되어있었다. 면역조직화학염색은 ACTH 에대해강양성반응을보였다 (Fig. 4). 환자는이후 3개월뒤우측신장암에대해근치적신절제술을시행받았으며병리조직학적검사후투명세포형의신세포암을진단받았다 (Fig. 5). 환자는뇌하수체종양제거술후스테로이드보충요법을받았으며신세포암수술시에는 hydrocortisone 100 mg을하루 3회주사하였다. 이후감량하여현재 prednisolone을 1일 5 mg 투여하고있다. 뇌하수체종양제거술 5개월뒤체중은 66 kg으로감소하였으 며, 현재본원외래에서추적경과관찰중이다. 고찰쿠싱병은뇌하수체에서과다분비된부실피질자극호르몬에의해체내부신피질호르몬이증가되어나타나는질환으로, 대부분이뇌하수체의원발종양에의한다. 그비율은 90% 로보고되며뇌하수체선종은약 90% 는직경이 10 mm 미만인미세선종으로직경이 10 mm 이상인뇌하수체거대선종은 10% 이내로보고된다 [1,2]. 쿠싱병환자들은 CRH 자극에의한부신피질자극호르몬과부신피질호르몬분비가증가되며덱사메타손과같은당질코르티코이드에의한코르티솔의억제반응이저하되어있다 [8,9]. 쿠싱병은임상증상과내분비학적, 방사선학적검사로진단하며임상증상은부신피질호르몬과다에의한증상과뇌하수체종양자체에의한증상이있을수있다. 월상안, 중심부비만, 후경부비후, 안면홍조, 자색선조, 월경불순, 당 A B Fig. 4. Histology of the pituitary mass. A. Tumor cells have eosinophilic cytoplasm and relatively uniform, polygonal cells arrayed in cords. (H&E stain, 400) B. Immunohistochemial stain of pituitary adenoma shows diffuse and strongly reactive with ACTH (adrenocorticotropic hormone). (IHC, 400) Fig. 5. Histological examination of the right kidney shows well differentiated tumor cell with abundant clear cytoplasm. (H&E stain, 200) - 65 -
대한내분비학회지 : 제 22 권제 1 호 2007 뇨병, 내당능장애가있을수있으며근무력, 부종, 다모증, 골다공증이발생할수있다. 뇌하수체종양자체에의한증상으로두통, 시야장애, 뇌하수체기능저하증이발생할수있다 [3]. 국내쿠싱증후군환자를대상으로한연구에서는흔한임상증상으로월상안과중심성비만, 후경부비후, 고혈압의순으로보고되었다 [8]. 본증례에서는부신피질호르몬과다에의한전형적인임상상을보였으며뇌하수체종양자체에의한증상은없었다. 내분비학적검사로는선별검사로기저혈장코르티솔농도, 혈장코르티솔과 ACTH의일중변동검사, 24시간소변 17-OHCS 측정, 24시간소변유리코르티솔측정, 1 mg 덱사메타손억제검사, 저용량덱사메타손억제검사를시행할수있다 [2]. 국내보고에서선별검사중예민도가가장높은것은저용량덱사메타손억제검사로 24시간소변유리코르티솔농도를측정한경우예민도가 98.1% 였으며혈장코르티솔농도를검사한경우는 95.4% 였고, 1 mg 덱사메타손억제검사의경우 96.3% 였다. 코르티솔일중변동검사의예민도는 92.4% 로보고되었다 [10]. 사구체여과율이 29 ml/min 이하인경우소변유리코르티솔측정은신뢰도가낮아선별검사로부적절하다 [11]. 본증례에서는혈장코르티솔을측정하여저용량덱사메타손억제검사와 1 mg 덱사메타손검사를시행하였으며혈장코르티솔은억제되지않았고, 오후 11시의혈장코르티솔은 24.3 μg/dl으로증가하였다. 선별검사에서쿠싱증후군으로진단된환자에서뇌하수체성과부신성을감별하기위한검사로는고용량덱사메타손억제검사와기저혈장 ACTH 측정검사가있으며예민도가 60% 에서 90% 까지보고된다 [10]. 본증례에서고용량덱사메타손억제검사에서혈장내코르티솔이억제되지않았으며기저혈장 ACTH는 100 pg/ml 이상으로증가되어있었다. 정상신기능환자에비해만성신부전환자에서는혈장코르티솔의농도, 덱사메타손의위장관흡수율, 혈장단백질과코르티솔결합능이다르며이로인해쿠싱증후군의진단에어려움이있다 [11]. 만성신부전으로인한일차성부신기능저하도검사결과에영향을줄수있다 [12]. 만성신부전환자에서는코르티솔의일중변화는유지되지만기저혈장코르티솔농도가정상이거나증가되어있으며코르티솔의반감기가증가되어덱사메타손억제검사에서정상적인억제반응이둔화되어있다 [4]. 만성신부전환자를대상으로한덱사메타손억제검사에대한 Clodi 등 [13] 의보고에서덱사메타손억제검사에서 ACTH와혈액내코르티솔의억제반응이나타나지않았으며이러한차이는덱사메타손의위장관흡수율과혈액내코르티솔의신장청소율차이로설명하였다. 또한만성신부전환자에서는인슐린유도저혈당이지연되며저혈당후의 ACTH와코르티솔의반 응이비정상적으로나타난다 [14,15]. 본증례의복합뇌하수체자극검사에서저혈당후 30분, 60분의 ACTH와코르티솔치가기저치에비해저하된비정상적반응을보였다. IPSS는 ACTH 의존성쿠싱증후군의감별진단에유용하며하추체정맥동과말초혈액 ACTH의유의한차이가있을때쿠싱병을진단할수있다 [16]. 본증례에서는덱사메타손억제검사에서혈중코르티솔의억제는보이지않았으나혈장 ACTH와오후 11시의혈장코르티솔농도가증가되어쿠싱병의정확한진단과뇌하수체종양의위치감별을위해 IPSS를시행하였다. 과거에는 IPSS의진단정확도가거의 100% 에이르는검사로보고되었으나최근터키안자기공명영상과의유용성에대한비교연구에서는자기공명영상의진단율이높은것으로보고되었다. de Herder 등은터키안자기공명영상등의진단율은 93%, IPSS는 CRH 주입전기저치에서는 63%, 주입후에는 73% 의진단율로보고하였다 [17]. 그러나약 20% 에서자기공명영상에서뇌하수체의우연종이발견될수있어결과해석에주의를요한다. 쿠싱병의경우접협동경유선종절제술이가장효과적이며미세선종의경우완치율은 85% 에서 95% 로보고되지만거대선종의경우완치율이 25% 로치료결과가불량하다 [18]. 수술후 4일에서 7일사이의오전 8시혈액내코르티솔수치가 1 μg/dl 이하로감소될경우를완치로볼수있으며수술후뇌하수체부신피질축이회복되는 6개월에서 12개월까지부신피질호르몬의투여가필요하다 [8]. 수술후잔여종양에대한치료로방사선치료를시행할수있으며 bromocriptine, cyproheptadine, ketoconazole 등을사용한약물치료요법을시행할수있다 [19]. 일반인에서신세포암의유병률은 0.07% 로보고되지만말기신부전으로인한투석환자에서는약 0.2% 에서 1.5% 로보고되며, 후천성신낭종이동반된경우에는신세포암의발생빈도가더높아진다 [6]. 신세포암의경우부종양증후군의일환으로쿠싱증후군이발생할수있으나그빈도는매우드물며이소성 ACTH 분비에의해발생하는쿠싱증후군은기관지암양종, 소세포성폐암, 흉선종, 췌장암에서흔하게동반된다 [7]. 본증례에서는 IPSS 등을통한쿠싱병의진단과정중우연히무증상의신세포암이진단되었으며림프절종대나원격전이없는제1기로진단되었다. 향후뇌하수체의잔여종양의크기변화및신세포암의경과에대한추적관찰이필요할것으로생각한다. 요약쿠싱병은뇌하수체의부신피질자극호르몬의과잉분비로인해체내코르티솔의증가가일어나는질환으로대부분뇌하수체미세선종에의한다. 쿠싱병에의한진단검사로혈장 ACTH, 코르티솔와 24시간소변대사산물을검사척도로 - 66 -
- 이장은외 7인 : 말기신부전환자에서신세포암과쿠싱병이동시에발병한 1예 - 이용하여호르몬억제검사와자극검사를시행할수있다. 말기신부전환자에서는약물의체내흡수율과호르몬의대사율, 뇌하수체부신피질축의반응이비정상적으로나타날수있어결과해석에주의를요한다. 말기신부전은신세포암의위험인자중하나로정상인에비해 10배이상의신세포암발생률을보인다. 저자등은말기신부전환자에서신세포암과쿠싱병이동시에발병한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Cushing WH: The basophilic adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations. Bull Johns Hopkin's Hospital 50:137-195, 1932 2. Howlett TA, Ress LH, Besser GM: Cushing's syndrome. Clinics Endocrinol Metab 14;911-913, 1985 3. Carpenter PC: Cushing syndrome: Update of diagnosis and management. Mayo Clin Proc 61:49-51, 1986 4. Ramirez G, Gomez-Sanchez C, Meikle AW, Jubiz W: Evaluation of the hypothalamic hypophyseal adrenal axis in patients receiving long-term hemodialysis. Arch Intern Med 142:1448-1452, 1982 5. Sharp NA, Devlin JT, Rimmer JM: Renal failure obfuscates the diagnosis of Cushing's disease. JAMA 256:2564-2565, 1986 6. Ishikawa I: Renal cell carcinoma in chronic hemodialysis pateints- A 1990 questionnaire study in Japan. Kidney Int (Suppl) 41:167-169, 1993 7. Cook DM, Louriax DL: Cushing's syndorme. Curr Ther End Met 5:142-146, 1994 8. Orth DN : Cushing's syndrome. N Eng J Med 332: 791-801, 1995 9. Newell-Price J, Tainer P, Besser M, Grossman A: The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudo-cushing's states. Endocr Rev 19:647-672, 1998 10. The Korean society of endocrinology, The committee for endocrine disease in Korea: The incidence and clinical characteristics of Cushing's syndrome in Korea. J Kor Soc Endocrinol 15:31-45, 2000 11. Oguz Y, Oktenli C, Ozata M, Ozgurtas T, Sanisoglu Y, Yenicesu M, Vural A: The midnight-to-morning urinary cortisol increment method is not reliable for the assessment of hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency in patients with end-stage kidney disease. J Endocrinol Invest 26:609-615, 2003 12. Grant AC, Rodger RS, Mitchell R, Gibson S: Hypothalamio-pituitary-adrenal axis in uremia: evidence for primary adrenal dysfunction? Nephrol Dial Transplant 8:307-310, 1993 13. Clodi M, Riedl M, Schmaldienst S, Vychytil A, Kotzmann H: Adrenal function in patients with chronic renal failure. Am J Kidney Dis 32:52-55, 1998 14. Grossman AB, Howlett TA, Perry L, Coy DH, Savage MO Lavender L, Ress LH, Besser GM: CRF in the differential diagnosis of Cushing's syndrome: a comparison with the dexamethasone suppression test. Clin Endocrinol 29:167-178, 1988 15. Otokida K, Fujiwara T, Oriso S, Kato M. Cortisol and its metabolites in the plasma and urine in Cushing's syndrome with chronic renal failure(crf), compared to Cushing's syndrome without CRF. Nippon Jinzo Gakkai Shi 31:651-656, 1989 16. Oldfield EH, Doppman JL, Nieman LK, Chrousos GP, Miller DL, Katz DA, Cutler GB, Loriaux DL: Petrosal sinus sampling with and without corticotropin -releasing hormone for the differential diagnosis of Cushing's syndrome. N Eng J Med 325:897-905, 1991 17. de Herder W, Uitterlinden P, Pieterman H, Tanghe HL, Kwekkeboom DJ, Pols HA, van de Berge JH, Lamberts SW: Pituitary tumor localization in patients with Cushing's disease by magnetic resonance imaging: Is there a place for petrosal sinus sampling? Clin Endocrinol 40:87-92, 1994 18. Mampalam TJ, Tyrell JB, Wilson CB: Trans -sphenoidal microsurgery for Cushing's disease. A report of 216 cases. Ann Intern Med 109:487-493, 1998 19. Adachi M, Takayanagi R, Yanase T, Sakai Y, Ikuyama S, Nakagaki H, Osamura Y, Sanno N, Nawata H: Cyclic Cushing's disease in long-term remission with a daily low dose of bromocriptine. Intern Med 35:207-211, 1996-67 -