대한내과학회지 : 제 81 권제 1 호 2011 심장이식수술후발생한 Mycobacterium kansasii 피부감염 1 예 울산대학교의과대학서울아산병원 1 내과, 2 진단검사의학과, 3 성형외과 박현정 1 유훈 1 최상호 1 성흥섭 2 홍준표 3 김재중 1 이상오 1 A Case of Mycobacterium kansasii Cutaneous Infection in a Heart Transplant Recipient Hyun Jung Park 1, Hoon Yu 1, Sang-Ho Choi 1, Heungsup Sung 2, Joon Pio Hong 3, Jae-Joong Kim 1, and Sang-Oh Lee 1 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Laboratory Medicine and 3 Plastic Surgery, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Mycobacterium kansasii is a slow-growing, nontuberculous mycobacterium (NTM) that primarily affects lung tissue. Cutaneous infection with M. kansasii has not been reported previously in heart transplant recipients in Korea. We report a case of cutaneous infection caused by M. kansasii in a heart transplant recipient. The patient was treated successfully for 18 months with ciprofloxacin, clarithromycin, ethambutol, and rifampin. (Korean J Med 2011;81:121-125) Keywords: Cutaneous infection; Heart transplantation; Mycobacterium kansasii 서론비결핵항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM) 은환경에존재하는유기체로인간에서거의질병을일으키지않는것으로인식되어오다가 [1], 몇몇증례보고들을통해병원성이증명되었고, 후천성면역결핍증환자들에서기회감염증의주요원인균으로인식되면서중요성이강조되기시작하였다 [2]. 최근에는조혈모세포와고형장기이식이늘고면역억제제사용이증가하면서환자들에서의 NTM 감염이급격히증가하였다 [3]. 이식환자들을포함한면역저하환자에서 NTM 감염증은폐, 피부, 뼈및인대에발생할수있고전신파종형 (disseminated form) 으로나타나기도한다. NTM종등에흔히피부감염을일으키는것으로는 M. marinum과빠르게자라는비결핵성항산균 (rapid-growing mycobacteria) 인 M. abscessus, M. fortuitum, M. chelonae 등이있다 [1]. M. kansasii는천천히자라는비결핵성항산균 (slow-growing mycobacteria) 으로대부분천천히진행하는폐질환을일으키고, 피부와파종성감염은드물게일어나는데면역저하자에서주로발생한다 [4]. 외국에서는특히심장이식과신장이식후에 M. kansasii 감염증이흔하고, 그중 1/3 정도가국소적 Received: 2010. 3. 16 Revised: 2010. 4. 27 Accepted: 2010. 5. 10 Correspondence to Sang-Oh Lee, M.D., Ph.D. Department of Infectious Diseases, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 86 Asanbyeongwon-gil, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea Tel: +82-2-3010-3301, Fax: +82-2-3010-6970, E-mail: soleemd@amc.seoul.kr - 121 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 1, 2011 - 또는파종성의피부감염이라는보고가있다 [3]. 하지만아직까지우리나라에서는이식환자에서 M. kansasii 피부감염증보고가없었다. 본저자들은심장이식후면역억제제를복용중인환자에서발생한 M. kansasii 의피부감염증의 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 54세, 남자주소 : 오른쪽무릎통증현병력 : 환자는내원약 14개월전제한성심장근육병증으로심장이식수술을받고면역억제제를복용중이던분으로, 내원 11개월전 ( 이식후 3개월째 ) 화단에서넘어지면서오른쪽무릎에상처가발생하여연고지병원에서치료했으나상처가아물지않아내원 5개월전세침흡인술을시행했고이후로도분비물이지속되고부종이악화되어본원외래를통해입원하였다. 과거력 : 심장이식수술후 cyclosporine 오전에 150 mg, 오후에 125 mg, mycophenolate 500 mg 을 1일 2회, methylpredisolone 6 mg을격일로복용중이었다. 가족력 : 큰형이결핵으로사망했다. 신체검사소견 : 내원당시활력징후는혈압 102/63 mmhg, 맥박 83회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.9 이었다. 의식은명료하였고, 급성병색을보이지않았다. 결막은창백하지않았고, 공막에황달소견은없었다. 경부및액와부림프절은촉지되지않았고, 호흡음및심음은정상이었다. 복부촉진상압통은없었으며, 복강내에촉진되는장기는없었다. 오른쪽무릎에홍반성의부종과연조직의결손및궤양을동반한원형의단일병변이관찰되었고, 촉진시압통을호소하였다 (Fig. 1A). 검사실소견 : 일반혈액검사상에서백혈구 6,400/mm³, 혈색소 10.5 g/dl, 헤마토크리트 33.7%, 혈소판 136,000/mm³, ESR 26 mm/hr이었고, 혈액응고검사에서 PT/PTT 11.2/27.6초로정상범위였다. 전해질검사결과는 Na + /K + /Cl - /tco 2 141/4.0/ 108/29.9 mmol/l였고, 생화학검사에서, BUN/Cr 15/1.4 mg/dl, Protein/Albumin 6.0/3.8 g/dl, AST/ALT 23/24 IU/L, Total bilirubin 1.3 mg/dl, amylase/lipase 91/30 U/L, CRP 0.1 mg/dl였다. 방사선학적소견 : 흉부단순촬영에서좌측흉곽에소량의삼출물과이전부터좌하엽에관찰되는석회성육아종외에이상소견이없었고, 우하지에대한자기공명영상에서는무릎에직경 6 cm 정도의피부밑고름집이관찰되었다 (Fig. 2). 치료및경과 : 내원후상처부위에서배양검사와항산균 A B C Figure 1. (A) On admission, an ulcer with surrounding erythematous edema was present on the right knee. (B) The ulcer and edema disappeared after surgical debridement and completion of an antibiotic regimen. (C) The wound healed successfully with no disability after 15 months of treatment. - 122 -
Hyun Jung Park, et al. A case of M. kansasii cutaneous infection in a heart transplant recipient Figure 2. Magnetic resonance imaging showing an abscess-like lesion (6-cm transverse length) in the anterior subcutaneous area of the right knee. 도말검사를 시행하였고, 항산균 도말검사에서 양성을 확인 성(photochromogenic)의 황색집락을 보이는 균주가 자랐다. 하였다. NTM에 의한 피부감염을 고려하여 피부조직검사와 이 균주로부터 DNA를 추출하여 Myco-ID (M&D, Wonju, 검체에 대해 NTM 중합효소연쇄반응법(polymerase chain Korea)를 이용하여 rpob 유전자를 대상으로 중합효소연쇄반 reaction, PCR)을 시행하였고, 양성으로 확인되어 이에 대 응-제한절편길이다형성(Polymerase chain reaction-restriction 해서 변연절제술 및 조직배양검사를 시행하였다. NTM이 자 fragment length polymorphism, PCR-RFLP)을 시행하여 M. kansasii 라는 것이 확인되었지만 균동정에 시간이 걸리므로 NTM 중 를 동정하였다. Ciprofloxacin은 중단하였고, 나머지 약제는 피부감염을 흔히 일으키는 균들을 고려하여 경험적으로 그대로 유지하였으며, 치료 4개월째 cyclosporine을 200 mg ciprofloxacin (500 mg을 1일 2회), clarithromycin (500 mg을 1일 2회로 증량하였고, mycophenolate (500 mg 1일 1회), 1일 2회), ethambutol (25 mg/kg을 1일 1회), rifampin (600 mg을 methylpredisolone (6 mg 격일투여)은 그대로 유지하였다. 이 1일 1회)의 투여를 시작하였다. 면역억제제는 cyclosporine 후 18개월간의 항균제 치료를 유지하였고, 궤양이 있던 곳에 (오전 150 mg, 오후 125 mg), mycophenolate (500 mg을 1일 2회), 색소침착과 반흔이 남은 것을 제외하고는 다른 결함은 남기 methylpredisolone (6 mg을 격일)을 투여 중이었으나 rifampin의 지 않은 채 치료를 종결하였다. cyclosporine의 대사증가 작용과 clarithromycin의 cyclosporine 의 대사억제 작용을 고려하여 cyclosporine을 150 mg 1일 2회 고 찰 로 증량하였고, cyclosporine의 TDM (therapeutic dose monitoring) 이 항결핵제 투여 전보다 감소된 것을 확인한 후 cyclosporine NTM 종들은 자연수와 토양 등 자연환경에 널리 분포하 을 175 mg 1일 2회로 증량했다. 환자는 피부병변이 호전되어 고 있고 후천적 또는 선천적으로 면역이 저하된 환자들에게 (Fig. 1B) 3주 후 퇴원하였다. 이후 정기적으로 외래에서 관 감염 위험성이 높다[1]. 고형장기이식 및 조혈모세포이식 환 찰하였고, 병변이 점차 호전되는 것을 확인하였다(Fig. 1C). 자들도 NTM 감염의 위험군이다. NTM 감염증의 발생률은 NTM에 대한 약물 치료를 시작한 지 2개월째 ethambutol을 이식의 종류에 따라 다르다고 알려져 있다. Doucette 등은 15 mg/kg 1일 1회로 감량하였고, 다른 약제들은 그대로 유지 MEDLINE 검색을 통해 이식 후 발생한 총 276예의 NTM 감 하였다. 균배양 6주 후 Lowenstein-Jensen media에서 광발색 염증을 분석하여 보고하였는데, 고형장기이식 중에서는 심 - 123 -
- 대한내과학회지 : 제 81 권제 1 호통권제 611 호 2011 - 장이식과폐이식후발생률이각각 0.24-2.8% 와 0.46-2.3% 로높았고, 그다음이신장이식 (0.16-0.38%), 간이식 (0.04%) 의순이었다. 조혈모세포이식후발생률은 0.4-4.9% 로기관별로큰차이를보였다 [3]. 이식후 NTM 감염발생시간까지의중앙값도이식장기별로차이를보였는데간이식후가 10개월로가장짧았고, 그다음이폐이식 (14.8개월), 신장이식 (23.5개월), 심장이식 (30개월) 의순이었다. 본증례에서는심장이식후 3개월째에외상이있었고, 그당시에감염된것으로생각되어기존의보고보다는이식후짧은기간에감염증이발생하였고, 진단까지는 1년넘는기간이걸렸다. 일반적으로 M. kansasii는기저질환이있는중년남성에서육아종성폐질환을일으키고, 사람간의전파는없으며, 주로도시주민에서잘발생한다 [1,5,6]. M. kansasii는미국과일본에서 Mycobacterium avium complex (MAC) 다음으로흔한 NTM 폐질환의원인균이고국내에서도최근진단되는환자수가증가하고있다 [7]. M. kansasii는천천히자라는광발색균 (Runyon Group I) 으로섭씨 37도, Lowenstein-Jensen agar에서가장잘자라며빛에노출시황색색소를생산한다 [8]. 다른 NTM과다르게상수도시스템, 수영장, 하수도등과같은인공적환경에서잘자란다. M. kansasii에의한피부감염은 Maberry 등 [9] 에의해 1965 년처음보고되었다. 피부및연조직감염은보통관통상이나파종성질환에기인하고, 궤양을동반한결절, 가피, 농, 사마귀모양이나홍반성반점, 봉와직염, 구진등다양한형태로나타날수있다 [10]. 본증례에서환자는도시거주자였고, 외상에의해토양에노출된기왕력이있었으며, 병변은무릎에홍반성의부종과연조직의결손및궤양을동반한원형의형태를보였다. 진단을위해서는임상의가초기에 NTM 감염을의심하는것이중요하고, 조직검사와배양검사를필수적으로시행해야한다 [1]. 최근에는분자생물학적진단기법이중요한진단방법으로점차널리쓰이고있다. 분자생물학적인방법은배양에걸리는시간을단축하여짧은시일내에진단할수있다는장점이있고, 배양음성인경우에도유용할수있다. NTM 동정에흔히사용되는방법으로는본증례에서사용하였던 rpob 유전자를이용한 PCR-RFLP 가비교적많이사용되고있으며최근에많이쓰이는 16S rrna 나 rpob 유전자, hsp65 유전자를대상으로한염기서열분석법도매우유망한 방법이다 [11-13]. M. kansasii 피부질환의치료는미국흉부학회와미국감염학회의치료지침에의하면폐질환치료에서와같이 isoniazid (300 mg), rifampin (600 mg), ethambutol ( 첫 2개월간 25 mg/kg, 이후 15 mg/kg) 로 18개월간 ( 음전후최소 12개월간 ) 치료할것을권장하고있다 [1]. 본증례에서는조직검사검체의 NTM PCR 과배양검사를통해서비결핵항산균이자라는것이확인되었고, 변연절제술및조직배양검사를시행한후균동정에시간이걸리므로 NTM 중피부감염을흔히일으키는균들을고려하여경험적으로 ciprofloxacin, clarithromycin, ethambutol, rifampin의투여를시작하였으며, 면역억제제중 cyclosporine은 rifampin 과 clarithromycin과의대사작용을고려하여 cyclosporine의 TDM 값에따라서증량하였다. 이후병변이점점호전되었고, 약물치료를시작한지 2개월째 ethambutol을 15 mg/kg 1일 1회로감량하였다. 치료시작 3개월째 M. kansasii가동정되었으나환자가임상적으로좋은반응을보이고있었기때문에 M. kansasii에대한치료제로변경하지않고 ciprofloxacin 만중단하였고, 나머지약제는그대로유지하여치료시작 18 개월치료를성공적으로종결하였다. 많은 NTM에서시험관내약제감수성결과와항결핵제에대한임상적반응이잘일치하지않기때문에항결핵제에대한약제감수성검사가필수적인것은아니다. 임상의는 NTM의시험관내감수성검사의제한점을이해한상태에서약제감수성검사를사용해야한다 [1]. NTM 감염증의치료는약물치료가주된치료이지만경과를짧게하고심부감염으로의진행과치료후의장애를예방하기위해서수술적치료를병행한다. 표재성병변은경과관찰로호전되기도하지만피하육아종성병변이나심부감염은외과적인절제를통한조직검사와배양검사이후에적절한기간의항균제치료가필요하다 [14]. 본증례에서환자는비교적초기에변연절제술을시행하였고, 항생제치료에좋은반응을보였다. 본증례는심장이식수술후면역억제제를복용중인환자에서피부에 M. kansasii 감염이발생한예로서외상에의해발생한병변이오랜기간의치료에도호전되지않았던점과면역억제제를복용하고있던점에서 NTM에의한감염을의심하였고, 변연절제술후피부감염을흔히일으키는균들을고려하여치료를시작했으며, 균배양검사에서 M. kansasii가동정된경우였다. - 124 -
- 박현정외 6 인. 심장이식수술후발생한 M. kansasii 피부감염 1 예 - 요 M. kansasii 는천천히자라는비결핵성항산균 (slow-growing mycobacteria) 으로대부분천천히진행하는폐질환을일으키고, 피부와파종성감염은드물게일어나는데면역저하자에서주로발생한다. 아직까지우리나라에서는심장이식환자에서 M. kansasii 피부감염증보고가없었다. 본저자들은심장이식후발생한 M. kansasii의피부감염증의 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : 피부감염 ; 심장이식 ; M. kansasii REFERENCES 1. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al. An official ATS/IDSA statement: diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416. 2. MacDonell KB, Glassroth J. Mycobacterium avium complex and other nontuberculous mycobacteria in patients with HIV infection. Semin Respir Infect 1989;4:123-132. 3. Doucette K, Fishman JA. Nontuberculous mycobacterial infection in hematopoietic stem cell and solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2004;38:1428-1439. 4. Hirsh FS, Saffold OE. Mycobacterium kansasii infection with dermatologic manifestations. Arch Dermatol 1976;112:706-708. 5. Koh WJ, Kwon OJ. Diagnosis and treatment of nontuberculous mycobacterial lung disease. Korean J Med 2008;74:120-131. 6. Lillo M, Orengo S, Cernoch P, Harris RL. Pulmonary and disseminated infection due to Mycobacterium kansasii: a decade of experience. Rev Infect Dis 1990;12:760-767. 7. Yim JJ, Park YK, Lew WJ, Bai GH, Han SK, Shim YS. Mycobacterium kansasii pulmonary diseases in Korea. J Korean Med Sci 2005;20:957-960, doi: 10.3346/jkms.2005.20.6.957. 8. Wolinsky E. Nontuberculous mycobacteria and associated diseases. Am Rev Respir Dis 1979;119:107-159. 9. Maberry JD, Mullins JF, Stone OJ. Cutaneous infection due to Mycobacterium kansasii. JAMA 1965;194:1135-1137. 10. Stengem J, Grande KK, Hsu S. Localized primary cutaneous Mycobacterium kansasii infection in an immunocompromised patient. J Am Acad Dermatol 1999;41:854-856. 11. Kim H, Kim SH, Shim TS, et al. Differentiation of Mycobacterium species by analysis of the heat-shock protein 65 gene (hsp65). Int J Syst Evol Microbiol 2005;55:1649-1656. 12. Chemlal K, Portaels F. Molecular diagnosis of nontuberculous mycobacteria. Curr Opin Infect Dis 2003;16:77-83. 13. Sung H, Kim MN. Reliability of sequence-based identification of microorganism. Infect Chemother 2008;40:355-356, doi: 10.3947/ ic.2008.40.6.355. 14. Wendt JR, Lamm RC, Altman DI, Cruz HG, Achauer BM. An unusually aggressive Mycobacterium marinum hand infection. J Hand Surg Am 1986;11:753-755. - 125 -