Endocrinol Metab 25(4):347-353, December 2010 CASE REPORT 반복적인저삼투압성저나트륨혈증을보인거대세포육아종성뇌하수체염 1 예 이윤형 김용범 1 이주희 정경혜 김민경 송규상 1 조영석 충남대학교의과대학내과학교실, 병리학교실 1 A Case of Giant Cell Granulomatous Hypophysitis with Recurrent Hypoosmolar Hyponatremia Yun-Hyeong Lee, Yong-Bum Kim 1, Ju-Hee Lee, Kyoung-Hye Jeong, Min-Kyeong Kim, Kyu-Sang Song 1, Young-Suk Jo Departments of Internal Medicine and Pathology 1, Chungnam National University School of Medicine, Daejeon, Korea A 39-year-old woman presented with a 20 day history of recurrent hypoosmolar hyponatremia. Because her volume status seemed to be normal, the most suspected causes of her hyponatremia were adrenal insufficiency and hypothyroidism. Endocrinologic examination, including a combined pituitary function test, showed TSH and ACTH deficiency without GH deficiency, and hyperprolactinemia was also present. Sella MRI showed a pituitary mass, stalk thickening and loss of the normal neurohypophysial hyperintense signal on the T1 weighted image. Pathologic exam demonstrated granulomatous lesions and Langhans multinucleated giant cells with inflammatory cell infiltration. After high dose methylprednisolone pulse therapy (1 g/day for 3 days) with subsequent prednisolone and levothyoxine replacement, there was no more recurrence of the hyponatremia. The sella MRI on the 6th month showed decreased mass size, narrowed stalk thickening and the reappearance of the normal neurohyphophysial hyperintense signal. She is currently in a good general condition and is receiving hormone replacement therapy. (Endocrinol Metab 25:347-353, 2010) Key Words: Granulomatous hypophysitis, Hypoosmolar hyponatremia, Methylprednisolone pulse therapy 서론 원발성뇌하수체염 (primary hypophysitis) 은뇌하수체의염증성질환으로이차적인감염이나다른병변에의한것이아닌경우를말한다. 이는드문질환이나, 점차그보고가늘고있으며, 비호르몬분비성의터키안 (sella) 에대한공간점유병소의감별에있어중요한질병이되었다 [2]. 원발성뇌하수체염은세가지조직병리학적아형으로나눌수있는데, 림프구성 (lymphocytic), 육아종성 (granulomatous), 그리고황색종성 (xanthomatous) 으로나눌수있다. 이중육아종성뇌하수체염은다행형거대세포 (multinucleated giant cells) 와조직구 (histiocytes) 가미만성으로분포되어있고, 림프구와형질 Received: 10 April 2010, Accepted: 4 August 2010 Corresponding author: Young-Suk Jo Department of Internal Medicine, Chungnam National University School of Medicine, 640 Daesa-dong, Jung-gu, Daejeon 301-721, Korea Tel: +82-42-280-7150, Fax: +82-42-280-7995, E-mail: ysmrj@cnu.ac.kr 세포 (plasma cells) 가주변을둘러싸고있는조직소견을보인다 [1,2,11]. 원발성뇌하수체염에대한치료는뇌하수체병변의크기를줄이고, 내분비기능결함에대하여보충하는것으로이를위해수술과, 림프구용해성약물 (glucocorticoid, azathioprine, methotrexate), 방사선치료등을생각해볼수있다 [1,12]. 저자들은반복적으로발생하는저삼투압성저나트륨혈증을보인환자에서성장호르몬 (growth hormone, GH) 결핍이동반되지않은부신피질자극호르몬 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 과갑상선자극호르몬 (thyroid stimulating hormone, TSH) 결핍을확인하였으며, 터키안자기공명영상검사 (MRI) 상뇌하수체에종괴성병변과뇌하수체줄기가굵어진소견을발견하였다. 이에조직검사를통해거대세포육아종성시상하부염으로진단을하였고, high dose methylprednisolone pulse therapy (HDMPT) 시행후에호르몬보충요법을유지하여, 저나트륨혈증과 MRI상의호전을확인하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다.
348 Lee Y-H, et al. 증례환자 : 박 희, 39세여자주소 : 구역, 양측손발저림증상현병력 : 환자는 10년전막내아이출산시출혈량이많아농축적혈구 2 pint를수혈받은적이있었다. 이후평소생리양은적었지만생리간격은규칙적이었다. 내원 3년전생리통이심해자궁내장치 (lud with levonorgestrel, Mirena ) 를삽입하였다. 이후생리양이조금씩줄었고내원 6개월전부터무월경이발생하였다. 내원 20일전부터구역과양측손발저림증상이있어타병원응급실을방문하여저삼투압성저나트륨혈증 (hypoosmolar hyponatremia) 으로판정을받고, 수분제한및고장성식염수주입후호전되어퇴원하였다 (serum:na = 115 mmol/l, Osm = 250 mosm/kg, urine:osm = 158 mosm/kg,na = 35 mmol/l). 내원일주일전같은증상이반복되어같은병원에다시입원하였다 (serum Na = 120 mmol/l). 보존적치료후에증상이소실되어퇴원하였다가, 내원당일도증상이반복되어응급실로내원하였다. 과거력 : 9년전당뇨병을진단받았으며, 최근혈당은 FBS 70-100 mg/dl, PP2 140-150 mg/dl 로잘조절되었다. Glimepiride 2 mg qd, Metformin 500 mg bid를규칙적으로잘복용하였다. 가족력 : 언니두명이당뇨병이었으며, 다른언니한명은베체트병이었다. 신체검사소견 : 입원당시혈압은 110/80 mmhg, 맥박수 75회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온은 36.4 C 였다. 의식은명료하였고, 급성병색을보였다. 환자는키 168.9 cm, 체중 55.7 kg이며체질량지수 (body mass index, BMI) 19.3 kg/m 2 였다. 경부림프절종대나갑상선종은보이지않았다. 신경학적검사및시야검사에서특별한이상소견은관찰되지않았다. 양폐야에호흡음은청명하였으며, 심잡음은없고맥박은규칙적이었다. 장음은약간항진되었으며압통이나반발통은없었고, 만져지는종물도없었다. 음모 (pubic hair) 는잘발달되어있었다. 양하지의함요부종은없었으며, 양상 하지의접촉, 진동, 압박에대한감각은정상이었다. 검사실소견 : 내원당시말초혈액검사에서백혈구 5,450/mm 3 ( 정상범위 : 3,500-1,000/mm 3 ), 혈색소 11.5 g/dl ( 정상범위 : 12-16 g/dl), 혈소판 306,000/mm 3 ( 정상범위 : 130,000-400,000/mm 3 ) 이었고, 호중구는 41.7% ( 정상범위 : 35-74%), 임파구는 50.5% ( 정상범위 : 20-51%), 호산구는 1.7% ( 정상범위 : 0-10%) 였다. 혈청생화학검사에서총단백 7.9 g/dl ( 정상범위 : 6.5-8 g/dl), 알부민 4.3 g/dl ( 정상범위 : 3.8-5.3 g/dl), 혈액요소질소 8.7 mg/dl ( 정상범위 : 7-18 mg/dl), 크레아티닌 0.6 mg/dl ( 정상범위 : 0.6-1.1 mg/dl) 이었다. 적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate, ESR) 가 3 mm/h ( 정상범위 : 0-20 mm/h), C 반응단백 (c-reactive protein, CRP) 이 0.1 mg/dl ( 정상범위 : 0-0.5 mg/dl) 이었다. 혈청나트륨 125 meq/l ( 정상범위 : 135-153 meq/l), 칼륨 4.6 meq/l ( 정상범위 : 3.5-5.3 meq/l), 총칼슘 9.2 mg/dl ( 정상범위 : 9.0-11.0 mg/dl), 인 3.0 mg/dl ( 정상범위 : 2.5-5.5 mg/dl), 이온화된칼슘 0.66 mmol/l 이었다. 소변의나트륨 193 meq/l ( 정상범위 : 90-110 meq/l), 칼륨 26 meq/l ( 정상범위 : 12-62 meq/l), 혈청삼투압 (sosm) 262 mosm/kg ( 정상범위 : 275-295 mosm/kg), 소변삼투압 (uosm) 516 mosm/kg ( 정상범위 : 50-1,400 mosm/kg) 이었다. 당뇨와관련하여당화혈색소 (HbA1c) 는 6.8% 이 고, 공복 C-peptide 는 0.58 Pmol/mL, 식후 2 시간 C-peptide 는 0.62 Pmol/mL, 인슐린항체는 4.29% ( 정상범위 : 0-5.4%), glutamic acid decarboxylase (GAD) 항체는 0.14 U/mL ( 정상범위 : 0-1.0 U/mL) 로 제 2 형당뇨병에부합하는소견을보였다. 혈액응고검사를포함한다 른기본혈액검사및요검사에서특이소견은보이지않았다. 내분비학적검사소견 : 저장성저나트륨혈증의원인과관련하여갑 상선기능저하증과부신피질기능부전증을배제하기위해갑상선 기능검사와신속 ACTH 자극검사 (rapid ACTH stimulation test) 를 시행하였다. 갑상선기능검사는 free T4 0.81 ng/dl ( 정상범위 : 0.7-1.9 ng/dl), T3 0.44 ng/ml ( 정상범위 : 0.7-1.9 ng/ml), TSH 0.15 µiu/ml ( 정상범위 : 0.25-4.0 µiu/ml) 로낮은 free T4 에대해 TSH 반응이부 적절한소견을보였다. 신속 ACTH 자극검사는혈중 ACTH 10.9 pg/ ml ( 정상범위 : 10-60 pg/ml) 로상대적으로낮고, 기저혈중 cortisol 6.43 µg/dl 로기저치가감소되어있었다. 30 분에혈중 cortisol 15.9 µg/dl, 그리고 60 분에는 18.74 µg/dl 로 ACTH 자극에대해부신은 정상적인반응을보였다. 뇌하수체기능이상을의심하고기저뇌하 수체호르몬 (basal pituitary hormone) 검사를시행하였다 (Table 1). 검사상경도의고프로락틴혈증을동반한뇌하수체기능저하증이 의심되는소견이었으며, 혈중항이뇨호르몬 (antidiuretic hormone, ADH) 은 6.0 pg/ml ( 정상범위 : 0-6.7 pg/ml) 이었다. 복합뇌하수체 기능검사 (combined pituitary function test; Quadruple test) 상부신 피질자극호르몬 20.6 pg/ml, Estradiol(E2) 10 pg/ml, Progesterone Table 1. Basal pituitary hormone, before treatment Hormone Value Unit Reference free T4 0.81 ng/dl (0.7-1.9) T3 0.44 ng/ml (0.7-1.9) TSH 0.15 μiu/ml (0.25-4.0) Cortisol 2.34 μg/dl ACTH 10.9 pg/ml (10-60) Prolactin 51.23 ng/ml (3.6-18.9) LH 0.26 IU/L FSH 7.98 IU/L Estradiol (E2) 10 pg/ml ADH 6.00 pg/ml (0-6.7) T4, thyroxine; T3, tri-iodothyronine; TSH, thyroid stimulating hormone; ACTH, adrenocorticotropic hormone; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone; ADH, antidiuretic hormone.
A Case of Giant Cell Granulomatous Hypophysitis with Recurrent Hypoosmolar Hyponatremia 349 Table 2. Combined pituitary function test, before treatment Hormone Basal 30 60 90 120 Normal response TSH 0.32 0.72 1.0 0.98 0.84 Δ(peak-basal) > 5 miu/ml PRL 50.9 79.6 69.17 63.34 60.68 Basal > 2 μg/l, Peak > 200% of baseline LH 0.27 2.05 2.89 3.19 2.06 Δ > 10 IU/L FSH 6.87 8.16 11.26 13.57 13.50 Δ > 2 IU/L HGH 0.48 5.86 8.04 5.23 3.36 GH > 3 μg/l Cortisol 1.71 10.41 14.62 16.18 17.24 Peak > 20-25 μg/dl ACTH (adrenocorticotropic hormone) 20.6 pg/ml, Estradiol (E2) 10 pg/ml, Progesterone < 0.03 ng/ml. TSH, thyroid stimulating hormone; PRL, prolactin; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone; HGH; human growth hormone; GH, growth hormone. A B < 0.03 ng/ml이었다. 갑상선자극호르몬은 60분에 1.0 miu/ml로 5 miu/ml 이하이고, Cortisol은 60분에 14.62 µg/dl, 120분에 17.24 µg/dl로최고치가 20-25 µg/dl에미치지못했다. 성장호르몬 (human growth hormone, HGH) 은 60분에 8.04 µg/l로 3 µg/l을초과하여정상반응을보였다. 여포자극호르몬 (follicle stimulating hormone, FSH) 과황체형성호르몬 (luteinizing hormone, LH) 의분비는, 황체형성호르몬의분비가증가하지않는평탄한양상을보였으나여포자극호르몬은정상적으로분비되었다. 프로락틴 (prolactin, PRL) 은기저값이 50.9 µg/l, 30분에 79.6 µg/l로증가되어있었다. 나머지결과는 Table 2와같았다. 검사결과를종합할때, 성장호르몬결핍을동반하지않은, 갑상선자극호르몬과부신피질자극호르몬결핍소견과황체형성호르몬분비장애, 그리고고프로락틴혈증을보였다. 방사선학적검사소견 : 터키안 MRI상균일하게조영증강되는 (homogenous contrast-enhancing) 터키안과터키안상부의연부조직종괴가있었으며, 뇌하수체간부의종대 (enlargement of pituitary stalk) 가동반되었고, T1강조영상시상면에서 T1 고신호강도를가지는신경하수체가보이지않았다 (nonvisualization of T1-high signal intensity of the neurohypophysis). 연부조직으로된종괴가터키안이나, cavernous sinus로침범하는소견은관찰되지않았다 (Fig. 1). 신장과부신에대한복부전산화단층촬영 (CT) 상좌측신의가운데극의작은결석이있었으며, 이외에부신과신장및기타요로계에는특이소견이없었다. 진단을위해경접형동접근법 (transsphenoid approach) 으로뇌하수체에대한조직검사를시행하였다. 병리학적소견 : 채취된조직검사상육아종성병변 (granulomatous lesion) 과다핵형거대세포들 (Langhans multinucleated giant cells) 과조직구 (histiocytes) 들이관찰되었으며, 그주변으로염증세포 ( 주로림프구 ) 의조직침윤이관찰되었다. 얻어진조직의양이적 C Fig. 1. (A, B) T1-wieghted image of the sella MRI shows homogenously contrast-enhanced soft tissue mass with enlarged pituitary stalk (arrows and arrowheads, respectively). Notice the non-visualization of T1-high signal intensity of the neurohypophysis. (C, D) Follow up MRI of 6 month after High Dose Methylprednisolone Pulse Therapy and prednosolone replacement: Notice the decreased size of remained pituitary mass and improved pituitary stalk thickening (arrows and arrowheads, respectively) with faintly reappeared hyperintense neurohypophysial signal (see the boxed area on right upper part in C). 어원래계획하였던조직배양및결핵에대한 polymerase chain reaction (PCR) 은시행하지못하였으나, 항산성염색 (acid fast staining, AFB) 은음성으로결핵을배제할수있었으며, S-100 염색은비특이적반응을보이고, CD1a는음성반응을보여랑거한스조직구증 (Langerhans cell histiocytosis) 을배제할수있었다. 그밖에악성또는양성종양을의심할만한소견은보이지않았다. 전자현미경검사상특이소견보이지않았다. 이상의소견으로거대세포육아종성뇌하수체염 (giant cell granulomatoushypophysitis) 으로진단되었다 (Fig. 2). 치료및경과 : 원발성육아종성시상하부염 (primary granulomatous hypophysitis) 으로진단된후, methylprednisolone pulse therapy (1,000 mg/day 3 days) 를시행하였다. 환자의저나트륨혈증은초기에교정된이후재발이없었으며동반증상이었던, 구역감과양측의손 발저림도더이상발생하지않았다. 이후 prednisolone 2.5 mg/day 와 synthyroid 0.5 mg/day 를유지하면서경과관찰을하였다. 퇴원 2달뒤외래에서시행한혈액검사상혈청나트륨 141 meq/l, 칼륨 4.0 meq/l로저나트륨혈증은교정된상태를유지하고있었으며, free T4 1.66 ng/dl ( 정상범위 : 0.7-1.9 ng/dl), T3 1.0 ng/ml ( 정상범위 : 0.7-1.9 ng/ml), TSH 0.04 µiu/ml ( 정상범위 : 0.25-4.0 µiu/ml) 이고, cortisol 9.13 µg/dl, ACTH 15.8 pg/ml ( 정상범위 : 10-60 pg/ D
Lee Y-H, et al. 350 A B Fig. 2. (A, B) The histologic finding of the inflammatory pituitary tissue. Notice a granulomatous lesion (arrows on A) and Langhans multinucleated giant cell (arrows on B) with lymphocyte infiltration (H&E stain, x 200: A, 400: B). ml)이었다. 부신피질 호르몬 치료를 시작한 지 6개월 경과한 시점에 다시 촬 Table 3. Combined pituitary function test after treatment 영한 터키안 MRI에서 이전에 촬영한 것과 비교할 때, 뇌하수체의 종 Hormone 괴와 뇌하수체줄기의 종대가 아직 남아 있으나 상대적으로 훨씬 더 TSH 줄어든 소견이 관찰되었으며, 신경뇌하수체의 T1 고신호 강도가 희 미하게 보이기 시작했다 (faintly reappeared) (Fig. 1). Ellipsoid PRL Basal 30 60 90 120 Normal response Δ(peak-basal) > 5 miu/ml Basal > 2 μg/l, Peak > 200% of baseline Δ > 10 IU/L Δ > 2 IU/L GH > 3 μg/l Peak > 20-25 μg/dl 30.4 43.7 37.4 31.1 32.7 11.7 5.43 4.51 11.72 16.3 7.53 4.85 11.18 16.1 7.75 4.72 11.66 17 9.2 2.34 9.45 method를 통하여 뇌하수체 종괴(pituitary mass)와 줄기(stalk)의 부 피를 각각 따로 계산하여 합산한 뇌하수체의 크기는 치료 이전에 3 3 1,611.25 mm 이고, 치료 6개월 이후에는 부피가 712.25 mm 로 이전 의 절반 이하로 감소한 소견을 보였다. 치료를 시작한 지 10개월이 경과한 시점에서도 혈청 나트륨 140.9 meq/l, 칼륨 4.0 meq/l로 정상범위를 유지하고 있었으며, 현재의 뇌하수체 기능 변화를 확인하고, 결과에 따라 투여하는 부신피질호 LH FSH HGH Cortisol 0.17 3.59 0.08 5.87 ACTH 36.4 pg/ml, Estradiol (E2) 36.4 pg/ml, free T4 1.48 ng/dl. TSH, thyroid stimulating hormone; PRL, prolactin; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle stimulating hormone; HGH; human growth hormone. 르몬 용량 감량 가능성 여부를 확인하기 위해 복합 뇌하수체 기능 검사를 다시 시행하였다. 검사상 부신피질자극호르몬 36.4 pg/ml, 선 자극호르몬과 부신피질자극호르몬 결핍 소견에 호전이 없었고, Estradiol(E2) 32.33 pg/ml, free T4 1.48 ng/dl이었다. 갑상선 자극호 성선자극호르몬들의 분비는 이전보다 정상화되었으며, 그리고 고프 르몬은 60분에 miu/ml로 5 miu/ml 이하이고, Cortisol은 60 로락틴혈증은 지속되는 소견을 보였다. 검사 결과에 따라 투여중인 분에 11.18 µg/dl, 120분에 9.45 µg/dl로 최고치가 20-25 µg/dl에 미 호르몬을 감량하지 않고 prednisolone 2.5 mg/day와 levothyroxine 치지 못했다. 두 호르몬 모두 치료 전 시행한 검사보다 뇌하수체 자 0.5 mg/day를 유지하면서 현재까지 경과 관찰하고 있다. 극에 대한 반응이 더 줄어들었다. 성장호르몬은 60분에 4.85 µg/l 로 3 µg/l을 초과하여 정상 반응을 보였으나 이전보다 반응이 줄어 고 찰 들었다. 여포자극호르몬과 황체형성호르몬의 분비는 치료 전 검사 에서 황체형성호르몬의 분비가 증가하지 않는 평탄한 양상을 보이 육아종성 뇌하수체염은 비교적 드문 질환으로 다핵형의 거대세 고 여포자극 호르몬은 정상적으로 분비되었으나, 이번 검사에서는 포들(multinucleated giant cells)을 포함하고 있는 것이 특징이다. 이 두 호르몬 모두 자극에 대해 적절하게 분비되었다. 프로락틴은 기저 질환은 전신적인 육아종성 질환의 일부인 경우도 있는데, 예를 들어 값이 30.4 µg/l, 30분에 43.7 µg/l로 치료 이전보다 감소하였으나 아 결핵, 유육종증(sarcoidosis), 랑거한스 조직구증(Langerhans cell 직 정상치보다 크게 증가되어 있었다. 나머지 결과는 Table 3과 같았 histiocytosis), 매독 등을 생각할 수 있다. 또한 Rathke 새열 낭종 다. 검사 결과를 종합할 때, 성장 호르몬 결핍을 동반하지 않은 갑상 (Rathke s cleft cyst) 파열에 의한 이물질 반응으로 발생하는 뇌하수
A Case of Giant Cell Granulomatous Hypophysitis with Recurrent Hypoosmolar Hyponatremia 351 체질환일수도있고 [10], 진균감염이나뇌하수체선종에의한것일수도있다 [1,3,4]. 이러한상황들이임상적으로나조직학적으로모두배제된다면, 비로소육아종성뇌하수체염은 원발성 (idiopathic or primary) 으로진단될수있다 [3,4]. 본증례의조직소견은전형적인육아종성병변과다수의다핵형거대세포들과조직구 (histiocytes) 들이관찰되었으며, 그주변으로염증세포 ( 주로림프구 ) 의조직침윤이관찰되어, 거대세포육아종성뇌하수체염 (giant cell granulomatous hypophysitis) 으로진단되었다. 환자는뇌하수체자체에침범 (infiltration) 에의한뇌하수체의기능부전과관련된증상과 MRI 상신경뇌하수체의신호소실소견을보인것외에, 발열이나체중감소등감염이나다른전신적인질환을시사하는다른증상또는징후를동반하지않았다. 또한, 일반혈액검사상백혈구증가나호중구또는림프구의비율의증가도없고적혈구침강속도 (ESR) 가 3 mm/h ( 정상범위 : 0-20 mm/h), C 반응단백 (CRP) 이 0.1 mg/dl ( 정상범위 : 0-0.5 mg/dl) 로증가되어있지않아감염을시사하는소견을보이지는않았다. 비록얻어진뇌하수체조직의양이적어조직배양이나결핵에대한 PCR검사는시행하지못하였으나, 조직의항산성염색이음성으로결핵을배제할수있었고, 조직에서 hyphae 등이관찰되지않아진균감염도배제되었다. 수술전시행한 syphilis rapid plasma regain (RPR) 검사에서음성을보여매독을배제하였으며, 기타가능한다른감염질환의증거가없었다. 조직에대한 S-100 및 CD1a염색음성소견으로랑거한스조직구증이배제되었고 [7], 유육종증을배제하기위한안지오텐신전환효소 (angiotensin convertion enzyme) 의측정및 Wegener s granulmatosis 를배제하기위한 antiproteinase-3 anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) 의측정등은시행하지않았으나피로감, 발열, 기침, 호흡곤란등이들에서나타나는전신증상이없고, 그밖에질환의신장, 신경계, 근골격계증상이나피부병변도나타나지않았으며, 흉부 X선검사, 소변검사등에서도이상소견을보이지않아서이들질환은배제할수있을것이다. 그밖에전신적인자가면역질환을시사하는소견도없었다. 이상의소견을종합하여저자들은원발성육아종성뇌하수체염으로판단하고부신피질호르몬치료를시행하였다. 원발성뇌하수체염의병인은아직분명히밝혀지지않았다. 다만일부면역조직학적소견에서육아종성, 황색종성, 림프구성은자가면역과관련되어있는것으로보인다 [1,4]. 조직학적으로육아종성뇌하수체염이림프구성뇌하수체염과같이발생하는경우가보고되어같은질환의서로다른병기로보는견해도있었으나 [1,4], 다핵형거대세포를포함한개별적인병리소견을가지고있고, 임상양상에서도차이를보여림프구성뇌하수체염과는다른개별적인질환으로보는견해도있다 [4]. 또한, 육아종성뇌하수체염은림프구성뇌하수체염과다른임상양상을보이는데이는림프구성에서보일수있는특징적인요인들이없기때문이다. 예를들어, 육아종성뇌하수체염은임신과의관련성이떨어지고, 남녀발생비율이동일하 다. 림프구성에서처럼간헐적인병변의자연적소실은드물며, 다른자가면역질환과연관되는경우도드물다 [1]. 원발성뇌하수체염의임상양상은크게네가지로, 터키안의압박 (sellar compression), 뇌하수체기능저하증 (hypopituitarism), 뇨붕증 (diabetes insipidus), 고프로락틴혈증 (hyperprolactinemia) 등이다 [1]. 터키안압박에의한증상은흔한증상으로두통과시각장애가있으나 [1, 4, 11], 본증례에서는터키안압박에따른증상은나타나지않았다. 뇌하수체기능저하는선뇌하수체호르몬의부분또는완전결핍에의하여발생하며, 주로부신피질자극호르몬결핍이고, 그뒤로갑상선자극호르몬, 성선자극호르몬들 (gonadotropins), 그리고프로락틴의결핍이흔하다 [1]. 이는뇌하수체선포세포 (pituitary acinar cells) 에대한직접적인자가면역공격에의해발생하는것으로알려져있다. 한편, Gutenberg 등 [2] 의연구에서는성선축 (gonadal axis) 결함이가장흔했고, 그다음으로부신 (adrenal) 과갑상선축 (thyroid axis) 결함이흔했다. 성선축과갑상선축결함발생빈도는세가지원발성뇌하수체염간차이가없었으며, 부신축 (adrenal axis) 결함은상대적으로림프구성과육아종성뇌하수체염에서흔하게나타났다. 성장호르몬은림프구성선뇌하수체염 (lymphocytic adenohypophysitis) 과림프구성누두신경뇌하수체염 (lymphocytic infundibuloneurohypophysitis) 에서흔히정상이다. 정상적인성장호르몬을보이는소견은원발성뇌하수체염과다른뇌하수체이상, 즉, 뇌하수체졸증 (pituitary apoplexy), 방사선에의한뇌하수체기능저하, 뇌외상에따른뇌하수체기능저하등성장호르몬결핍이가장흔한임상양상인뇌하수체기능저하와의감별에도움이될것이다 [1]. 본증례에서는기저호르몬검사와복합뇌하수체기능검사에서부신피질자극호르몬과갑상선자극호르몬결핍소견을보였다. 한편, 여포자극호르몬과황체형성호르몬의분비는초기검사에서황체형성호르몬의분비가증가하지않는평탄한양상을보였으나, 추적검사에는여포자극호르몬과황체형성호르몬모두정상적으로분비되었고, 성장호르몬도정상적으로분비되었다. 이는기존의보고들과비교적비슷한양상의뇌하수체호르몬결핍소견을보인것이라볼수있다. 한편, 성선자극호르몬의분비기능이정상소견을보이고, 이들의분비가정상화된이후에도무월경이지속되었으므로, 이들의분비저하에의한무월경의가능성은배제할수있을것이다. 마지막으로고프로락틴혈증 (hyperprolactinemia) 은무월경, 희발월경, 유루증등의증상을나타낼수있는데 [1], 이러한증상의발생에대한가능한기전은뇌하수체줄기압박에의해뇌하수체전방으로도파민전달이줄어들어프로락틴분비가늘어나는경우, 염증의진행으로프로락틴분비세포 (lactotrophs) 를직접적으로파괴하여프로락틴이혈중으로다량유입되는경우, 시상하부의도파민생산또는도파민수용체의발현을저해하는경우, 프로락틴의생산및분비를자극하는항체가있는경우등을생각해볼수있다 [1].
352 Lee Y-H, et al. 본증례는치료전기저호르몬검사에서프로락틴 51.23 ng/ml ( 정상범위 : 3.6-18.9) 로크게상승되어있었으며, 복합뇌하수체자극검사에서도검사시작 30분에 70.9 ng/ml까지상승하였으며, 부신피질호르몬치료 10개월후에시행한기저호르몬검사에서는 30.07 ng/ml로그값이떨어지기는하였으나아직정상치보다많이상승되어있었으며, 10개월가량경과한후시행한추적복합뇌하수체자극검사에서도프로락틴의기저치가 30.4 ng/ml, 검사후 30분에서 43.7 ng/ml로아직정상치보다상승되어있는소견을보였다. 환자의무월경의원인과관련하여, 프로락틴상승이어느정도영향을미쳤을가능성을배제할수없을것이나, 이미뇌하수체기능저하에의한저나트륨혈증의증상이나타나기 5개월이전부터자궁내장치삽입에의해무월경이발생하였던점을고려하면, 현재환자의무월경은자궁내장치 (lud with levonorgestrel, Mirena ) 에의한것일가능성이좀더높다고생각할수있을것이다. 자가면역성뇌하수체염의진단에있어결정적인 MRI 소견과관련하여, 육아종성뇌하수체염을진단할수있는직접적인소견은없다 [3]. Gutenberg 등 [2] 은 14명의림프구성, 2명의육아종성, 2명의황색종성뇌하수체염환자의 MRI 소견을분석하였는데, 림프구성과육아종성뇌하수체염은 T1강조영상에서동일신호강도 (isointense) 의삼각형 (triangular) 또는아령모양 (dumbbell shaped) 의종괴를가졌으며, 황색종성은저신호강도를가지고둥근형태를가졌다. 뇌하수체줄기가굵어지는소견은육아종성모두와림프구성의 11명에서보였으나황색종성은 1명이보였다. 이후 Gutenberg 등 [9] 은림프구성과육아종성을포함한원발성뇌하수체염을뇌하수체선종과감별진단할수있는방사선학적점수체계 (radiologic score) 를제시하였는데, 임신과의관련성이있는경우, 뇌하수체의부피가 6 cm 3 미만인경우, 가돌리늄섭취가더많아신호강도가높은경우, 가돌리늄투여후신호강도가균질한경우, 터키안병변이대칭적으로확장하는경우, 뇌하수체후엽의고신호강도가사라지는경우, 뇌하수체줄기가굵어진경우, 접형동점막이부어오르지않은경우의 8 가지항목은통계적으로매우유의하여원발성뇌하수체염의강력한예측인자였다. 본증례는균질한양상으로나타나는종괴성병변에의한뇌하수체의종대와저명하게뇌하수체줄기가굵어진소견을보여, 기존에알려진육아종성뇌하수체염의 MRI 소견과일부일치하는부분을지녔다. 원발성육아종성뇌하수체염의치료와관련하여, 기존의일부보고에서수술적치료가의미가있음을언급하고있으나 [3,4,11], 본증례는종괴에의한증상이처음부터없었으며, 병변의종괴증상 (mass effect) 보다는염증성침윤 (inflammatory infiltration) 자체로뇌하수체정상조직을침윤또는손상시켜뇌하수체의기능을일시적또는영구적으로떨어지게만든경우라할수있다. 따라서병변을일부제거하는것이증상호전에별다른도움이되지않았을것이다. 부신피질호르몬치료는항염증작용으로뇌하수체병변의크기 를줄이는효과, 이차성부신기능부전에대한보충효과의측면이있는데 [1,11]. 고용량스테로이드충격요법 (High dose methylprednisolone pulse therapy, HDMPT) (1,000 mg/day for 3 days) 를시행하고 tapering하여유지용량을지속하여극적인호전을본경우가림프구성뇌하수체염에서는일부보고되었다 [5,6]. 한편원발성육아종성뇌하수체염은 HDMPT에치료반응이아주좋은경우는드물지만, 종괴의크기를줄이고뇌하수체기능을정상화하는데효과가있음은입증되어있다 [4,8]. 그리고, 부신피질호르몬의효과는병의단계에따라다르지만, 섬유화단계 (fibrous stage) 에서는효과가없을것이다 [1,4]. 본증례는조직소견상섬유화는없었고, 부신피질호르몬치료에어느정도의종괴크기의감소와굵어진뇌하수체줄기의호전및내분비학적지표의호전을보였다. 원발성뇌하수체염의치료후경과와관련하여, Gutenberg 등 [2] 의연구에서병변에대한수술후 3가지아형의모든환자들은호르몬보충요법을받았는데, 고용량부신피질호르몬치료를받고, tapering하였을때, 림프구성의경우 8명중 6명에서 3개월안에치료에반응하였고, 병변이줄어든상태를 33개월이상유지했다. 육아종성의경우 3명중 1명만이반응을보였으며, 림프구성의경우부신피질호르몬을 tapering하는과정에서크기가다시증가하는경우가 3명관찰되었으나, 육아종성은 tapering을하지않는조건에서도크기가다시증가하였다. 본증례의환자는조직검사및스테로이드치료후약 6개월이경과하여, 저삼투압성저나트륨혈증의재발이없으며, 부신피질자극호르몬검사, 갑상선기능검사, 혈중유리코티졸농도등내분비학적지표들이비교적정상범위에서안정화되어있고, 터키안 MRI에서병변이호전된소견을보였다. 그러나환자의임상적호전이병변감소에의한뇌하수체의기능회복에의한것일수도있으나, 부신피질호르몬및갑성선호르몬보충요법자체에의한효과의가능성도배제할수없다. 특히호르몬보충요법을시작한지 10개월이경과하였을때보충호르몬투여감량가능성을알아보기위해시행한복합뇌하수체기능검사상 TSH와 ACTH 반응이여전히기준치이하로저하되어있어, 보충하고있던호르몬을감량하지못하고기존의투여량을유지한것을고려하면, 이러한보충요법자체의효과로증상의재발이없었을가능성이더높다고도할수있겠다. 본증례의장기적인경과는추가적인경과관찰이필요할것으로사료된다. 요약원발성거대세포육아종성뇌하수체염은그빈도가매우드물고, 다양한임상증상을보이는뇌하수체의국소적인염증성질환으로, 경우에따라수술적치료로증상의극적호전을볼수있으나, 일부에서부신피질호르몬치료에반응을보인다. 저자들은신경학적증상없이병변의뇌하수체침윤및이에따른뇌하수체기능장애에
A Case of Giant Cell Granulomatous Hypophysitis with Recurrent Hypoosmolar Hyponatremia 353 의한저삼투압성저나트륨혈증을주임상양상으로한원발성육아 종성뇌하수체염을조직학적으로확진하고고용량스테로이드충격 요법및호르몬보충요법으로치료한증례를경험하였기에문헌고 찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR: Autoimmune hypophysitis. Endocr Rev 26:599-614, 2005 2. Gutenberg A, Hans V, Puchner MJ, Kreutzer J, Brück W, Caturegli P, Buchfelder M: Primary hypophysitis: clinical-pathological correlations. Eur J Endocrinol 155:101-107, 2006 3. Lee CI, Chung YG, Kim SD, Lee HK: Idiopathic granulomatous hypophysitis. J Korean Neurosurg Soc 34:386-388, 2003 4. Shi J, Zhang JM, Wu Q, Chen G, Zhang H, Bo WL: Granulomatous hypophysitis: two case reports and literature review. J Zhejiang Univ Sci B 10:552-558, 2009 5. Yamagami K, Yoshioka K, Sakai H, Fukumoto M, Yamakita T, Hosoi M, Ishii T, Sato T, Tanaka S, Fujii S: Treatment of lymphocytic hypophysitis by high-dose methylprednisolone pulse therapy. Intern Med 42:168-173, 2003 6. Jo YS, Lee HJ, Rha SY, Hong WJ, Song CJ, Kim YK, Ro HK: Lymphocytic hypophysitis with diabetes inspidus: improvement by methylprednisolone pulse therapy. Korean J Intern Med 19:189-192, 2004 7. Cho GY, Hahm JR, Kim JH, Kang TW, Chung IK, Yang TY, Chung JH, Min YK, Lee MS, Lee MK, Se YL, Kim KW: A case of lymphocytic infundibuloneurohypophysitis presenting as central diabetes insipidus and nodular mass on neurohypophysis. Korean J Med 61:168-172, 2001 8. Nagi S, Megdiche H, Nouira K, Bouraoui S, Mekni A, Jemli C, Sebaï R, Zitouna M, Touibi S: Idiopathic granulomatous hypophysitis: clinical appearance and imaging. J Neuroradiol 29:43-48, 2002 9. Gutenberg A, Larsen J, Lupi I, Rohde V, Caturegli P: A radiologic score to distinguish autoimmune hypophysitis from nonsecreting pituitary adenoma preoperatively. Am J Neuroradiol 30:1766-1772, 2009 10. Kim YI, Jeon JS, Kim YJ, Park SW, Byun YH, Lee JY, Kang HI: A case of lymphocytic hypophysitis associated with Rathke s cleft cyst. Korean J Med 69:565-570, 2005 11. Cheung CC, Ezzat S, Smyth HS, Asa SL: The spectrum and significance of primary hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 86:1048-1053, 2001 12. Lecube A, Francisco G, Rodríguez D, Ortega A, Codina A, Hernández C, Simó R: Lymphocytic hypophysitis successfully treated with azathioprine: first case report. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74:1581-1583, 2003