대한안신경의학회지 : 제 1 권제 1 호 ISSN: 2234-0971 REVIEW 홱보기계 이승한 전남대학교의과대학신경과학교실 Saccadic System Seung-Han Lee, MD Department of Neurology, Chonnam National University Medical School, Gwangju, Korea Saccade is a rapid eye movement that shift the line of sight from one object to another. Saccades include quick phases of vestibular and optokinetic nystagmus, and the rapid eye movements during REM sleep, as well as voluntary and involuntary shifts of fixation. Besides the ocular motoneurons in the oculomotor, trochlear, and abducens nuclei, several types of neuron in the brainstem such as excitatory and inhibitory premotor burst neurons, and omnipause neuron, are critical for saccade generation. The superior colliculus, the cortical eye fields, the basal ganglia and the cerebellum are working as higher-level controllers of the brainstem saccadic pulse generator. Keywords: Saccade; Ocular motoneuron; Premotor burst neuron; Omnipuase neuron 홱보기의정의및분류 홱보기의역학 홱보기 (saccade) 는가장빠른안구운동으로시선을한곳에서다른곳으로빠르게움직여관심있는물체의상을재주시를할수있게해준다. 1 홱보기는통상 250 ms 이내의잠복기 (latency) 를가지며빠르게새로운목표점을향해움직일수있고, 최대속도는통상 600 /sec 에이른다. 2 홱보기는몇가지종류로구분해볼수있는데, 의지적인행동의일부로서시선을움직이는경우 (volitional), 여기를보라는명령이나 cue 를따르는경우 (to command), 목표점을예상하였거나 (anticipatory/ predictive), 미리기억해둔목표점을향할때나타나는 (memory guided) 경우, 목표물이나타났을때이와반대방향으로향하는홱보기 (antisaccade) 가있고, 또한갑자기나타난물체, 소리및촉각에대한반사적인홱보기 (reflexive saccade) 및시운동성안진을포함한모든안진의빠른성분 (quick phases) 등으로구분해볼수있다. 1 모든종류의홱보기에적용되는몇가지특징적인역학 (dynamics) 이있다. 홱보기의진폭 (amplitude) 과최대속도 (peak velocity) 의관계, 그리고진폭과지속시간 (duration) 의관계들을주로보게되는데, 이들사이의관계를그려놓은그래프를주경로 (main sequence) 라한다. 2 주경로는홱보기의양상을변화시키는특정질환들에서진단적인도구로도이용될수있다. 홱보기는진폭에따라그최대속도의범위가정해져있는데, 일상적으로홱보기가일어나는범위 (5-20도 ) 에서는진폭에비례하여속도가증가하며, 80도정도에서는완전히포화되는데이를점근선 (asymptote) 이라하며대략 500 /sec 정도된다. 홱보기의속도는의지적으로바꿀수없으며, 나이와성별에영향을받지않는다고알려져있다. 근무력증같은경우나, 안와에장애물이있는경우에홱보기는원하는위치에도달하지못하고중간에멈추게되는데이때나타나는홱보기는폭은작지만속도는증가하게된다. Correspondence to: Seung-Han Lee, MD Department of Neurology, Chonnam National University Hospital, 671 Jebong-ro, Dong-gu, Gwangju 501-757, Korea Tel: + 82-62-220-6274; Fax: + 82-62-2208-3461; E-mail: nrshlee@chonnam.ac.kr Received: Jun. 23, 2011 / Accepted: Jun. 30, 2011 10 Copyright 2011 The Korean Society of Neuro-Ophthalmology http://neuro-ophthalmology.co.kr
홱보기계 이승한 다른홱보기의유용한진단적도구로는잠복기 (latency), 속도그래프의대칭성, 공간내또는 phase plane에서궤적등이있다. 편위도 (skewness) 란홱보기의최대속도에달하는시간대총지속시간의비를말하는데, 작은단속운동에서는 0.5 정도이며, 큰단속운동에서는 0.2 정도된다. 항홱보기 (antisaccade), 기억의존홱보기 (memory guided saccade), 주의집중력이떨어진경우등에서편위도가증가한다. 3 반대측길항근의 PBN을억제한다. 수직및회선 IBN의위치는명확하진않으나중뇌의 INC와 rimlf 부위에위치할것으로생각된다. 이 IBN들은수직및회선성분의홱보기에대하여앞서언급한수평 IBN의역할을할것으로생각된다. 수평 IBN의신경전달물질이 glycine인반면, 수직 IBN은 GABA인차이점은있다. 3 홱보기의신경생리 2) 총휴지기신경원 (Omnipause neurons, OPN) OPN 은홱보기계에서매우중요한역할을하지만그정확한역할 1. 뇌간의망상체 (Brainstem reticular formation) 뇌간은홱보기의생성에필요한중요한요소들을포함하고있다. 중뇌와뇌교는서로약간다른역할을하는데, 뇌교의경우대부분홱보기의수평성분과연관되고, 중뇌의경우홱보기의수직, 회선성분과관련된다. 에대해서는아직도잘모르는부분이있다. OPN은거대솔기핵 (raphe interpositus nucleus, RIP) 과그들의수상돌기구조물의정중앙에위치하며, 9 glycine을신경전달물질로사용하여뇌교와중뇌의 PBN을양측성으로억제하고있는것으로알려져있다 (Fig. 2). OPN은어느방향으로든홱보기가발생하기전에흥분을멈추는특성이있으며, 10 이 러한점은홱보기가요구되는때를제외하고는 PBN 이흥분하는것 1) Premotor burst neurons (PBN) 홱보기의생성에매우중요하며, 흥분성과억제성의 2 가지형태의 을억제한다고생각된다. 2 이후실험적연구를통해서 OPN 이홱보기 의관문역할을하는것외에도좀더복잡한기능을하는것으로알려 PBN 은눈운동신경세포 (ocular motor neuron) 들과단일연접 (monosynapse) 되어있다. 흥분성 PBN (excitatory PBN, ) 은 glutamate 를신경전달물질로 사용하며, 홱보기직전에활성화되어홱보기전달로의신호를생성할것으로생각된다. 2, 4 수평 의경우방정중뇌교망상체 (para median pontine reticular formation, PPRF) 에위치하는데, 아래쪽으로는외전신경원정도높이로부터상방으로위치한다 (Fig. 1). 5 PPRF의 은동측의외전신경원으로단일연접을하고있으며, 수평안구운동의신경적분체 (neural integrator) 역할을하는설하신경전위치핵 (nucleus prepositus hypoglossi, NPH), 안쪽안뜰신경핵 (medial vestibular nucle- Thalamus rimlf TR MB PC ND INC IBN CN III Superior colliculus CG MRF III IV MLF PPRF CN IV NRTP CN VII VI CN VI Cerebellum NPH us, V) 과도네트워크를이룬다. 양측 PPRF의실험적인병변은선택적으로홱보기의수평성분만을소실시킨다. 6 수직과회선 은중뇌의안쪽세로다발의입쪽사이핵 (rostral interstitial nuclei of the medial longitudinal fasciculus, ri- MLF) 에위치한다. 7 이들은수직, 회선운동의운동신경원에단일연접하며, 또한수직, 회선성분의신경적분체인 Cajal 사이질핵 (interstitial nucleus of Cajal, INC) 과도연결된다. 양측 rimlf의실험적인병변은수직과회선성분의홱보기를소실시켰다. 8 억제성 PBN (inhibitory burst neuron, IBN) 의흥분양상은 과거의유사하다. 5 수평 IBN은연수망상체 (medullary reticular formation, MedRF) 에위치하며, 외전신경원높이에서하방으로분포한다 (Fig. 1). 수평 IBN은 glycine을신경전달물질로사용하며, 몇군데로연결되는데주로반대측외전신경원과수평성 및 IBN에연결된다. 이들은 Rostral 3 mm Med RF IBN Caudal Fig. 1. A parasagittal section of the monkey brainstem showing the locations of PBNs. for horizontal saccades lie in the PPRF; IBN for horizontal saccades lie in the MedRF; for vertical and torsional saccades lie in the rostral interstitial nucleus of the median longitudinal fasciculus (rimlf). Some vertical IBN may reside in or close to the INC. and IBN project to ocular motoneurons lying in the abducens nucleus (VI), the trochlear nucleus (IV) and the oculomotor nucleus (III). OPN (indicated by a red asterisk) lie in the midline raphe of the pons between the rootlets of the abducens nerve (CN VI) and influence the activity of and IBN. The mesencephalic reticular formation (MRF) may house a putative latch mechanism that keeps OPN inhibited until the saccade is over and the eye is on target (see Fig. 4C). CG, central grey; MB, mammillary body; CN III, rootlets of the oculomotor nerve; CN IV, trochlear nerve; CN VII, genu of facial nerve; ND, nucleus of Darkschewitsch; NRTP, nucleus reticularis tegmenti pontis; NPH, nucleus prepositus hypoglossi; PC, posterior commissure; TR, tractus retroflexus. http://neuro-ophthalmology.co.kr 11
Lee SH Saccadic System 3) Long-lead burst neurons (LLBN) LR Left eye MR MR Right eye LR LLBN은뇌간에서발견되며, SC와홱보기에관여하는대뇌피질 ( 예, 전두엽눈영역, 두정엽눈영역, 보조눈영역 ) 로부터입력신호를받는다. 13, 14 일부 LLBN은 PBN으로신호를보내고, 다른일부, 특히교뇌 III n 피개그물핵 (nucleus reticularis tegmenti pontis, NRTP) 영역은소뇌로신호를보내는것으로생각된다. LLBN은여러다른부위에서오는일 IN VI n IN 종의신속운동의신호들을모아주고준비하는데관여하는연결점 으로생각된다. IBN IBN Fig. 2. A brainstem neural network model for generation of horizontal saccades (Ramat et al., 2005). Projections with flat endings are inhibitory, the others excitatory. Saccades require reciprocal innervation to the medial and lateral recti (ML and LR) of both eyes. The LR is driven by the ipsilateral abducens nucleus (VI n) s. The VI n also contains an IN that sends its axon via the medial longitudinal fasciculus to the contralateral III n, which drives the MR of the other eye. thus provide the drive to the ipsilateral and IN. The also project to the ipsilateral IBN. The IBN inhibit the contralateral and IN. Thus, an /IBN pair provides reciprocal innervation to the muscles. The IBN also inhibit the contralateral and IBN. A consequence of this cross-coupling is that the /IBN pairs on both sides form a short-latency, positive-feedback loop. When OPN are active, they prevent this loop from oscillating. 지고있다. 예를들어 RIP 의실험적인병변은홱보기의속도저하를유 발했으나, 정확도나잠복기는정상이었다는보고가있다. 11 이러한점 에서 OPN 은단순한홱보기의관문역할을하는것이아니라관련된 신경원들의반응성을증가시키는일종의조절자로서의역할을하는 것으로생각된다. 홱보기직전에만이득 (gain) 을증가시킴으로써, OPN 은안정되게빠른운동을준비할수있게한다. 이러한역할이없 다면홱보기계는너무높은이득을가지거나눈떨림 (oscillation) 을일 으키기쉬운상태가될수있다. OPN OPN 을자극하는신호는윗둔덕 (superior colliculus, SC) 과전정신 경핵으로부터온다. OPN 은홱보기시작약 16 ms 전에흥분을멈추 고, 종료되기약 15 ms 전에다시흥분을시작한다. OPN 을억제하는 신호는시간차를두고 2 가지가있는것으로생각되는데, 빠른억제신 호는홱보기를시작하기위해 OPN 을 shut down 하는것과연관되고, 느린억제신호는홱보기가종료되기까지 OPN 이다시활성화되는것 을억제하는것과연관된다고한다. 12 2. 홱보기생성에관여하는상위중추들 1) 윗둔덕 (SC) 중뇌에위치하는다층의구조물인 SC는 PBN과 OPN에영향을미친다. SC는망막위상적지도 (retinotopic map) 에따라배열되는데, 반대측시야의작은운동은상부 SC에, 큰운동은하부 SC의활성과연관이된다. 표층의신경원들은시각과관련되어있으나, 중간층및심층은시각외에도운동과연관된다. Schiller 등 15 은 SC 제거후에도홱보기의정확성이유지되는것을확인했고, 따라서 SC는홱보기의펄스생성과는큰관련성이없는것을알수있다. 이후에소뇌의제거가홱보기진폭의지속적인결손을일으키는것을확인했다. 16 또한많은연구들을통해 SC가홱보기나원활추종운동에서주시 (foveation) 를위해목표를선택하고, 안구운동을시작하고, 속도에관여하는것으로보고되어왔다. 17 상반부 SC는 RIP (OPN 부위 ) 로하반부 SC보다많은 fiber를보낸다. SC의신경원들은 LLBN으로대부분신호를보내며, PBN으로는직접적인연결은없는것으로생각된다. SC를파괴한경우홱보기의잠복기가늘어나고, 최대속도가감소했지만, 정확도에는영향을주지않았다. 17 따라서 SC의기능은주시되어야할목표물을인식하며 ( 망막위상적인조화 ), OPN을 shut down 하기위한신호를보내며, 홱보기의시작을위해방향이고정된 drive 를 LLBN으로보낸다. 2) 소뇌소뇌 (cerebellum) 는 PBN과 OPN에영향을미치며, 홱보기를조절하여정확도를결정하는데중요한역할을한다. 정중소뇌의 posterior pole이가장많이연구된부위이다. 이부위는피질부 (vermis 및 paravermis) 와보다깊이위치하는소뇌심부핵 (fastigial, interpositus, dentate) 으로구분된다. 조절이필요한홱보기와관련된모든신호 ( 예, 안구위치및속도, 목표물의위치및속도 ) 는이끼섬유 (mossy fiber) 를통해소뇌피질에도달한다. 오름섬유 (climbing fiber) 는하올리브핵으로부터소뇌피질로신호를전달한다. 오름섬유의활성도는홱보기의시 12 http://neuro-ophthalmology.co.kr
홱보기계 이승한 작과끝에서목표물과의거리 (motor error) 와연관이된다. 7 (1) 배측충부 (dorsal vermis) 푸르킨예세포 (Purkinje cells, PC) 소뇌여러부분 ( 충부의 lobes V-VII, 소뇌반구, crus I, II) 의자극은홱보기를유발할수있다. 18 충부 lobule V의자극은상방으로부터수평으로홱보기를유발할수있고, lobule VI과 VII의경우수평으로부터하방으로홱보기를유발할수있다. 유발된홱보기의진폭과 postsaccadic drift는안와내에서일차적인안위와연관이된다. 홱보기와연관되어활성화되는 PC는 oculomotor vermis라고불리는, 즉 lobe VI(c)-VII 의좀더국한된부위에위치한다. Oculomotor vermis는꼭지핵 (fastigial nucleus, FN) 의하방으로신호를보낸다. 배측충부의 PC는홱보기시작약 15 ms 전에활성화된다. 소뇌충부의자극은동측을향하는홱보기를유발한다. 18 (2) 꼭지핵신경세포 (Fastigial nucleus neurons, FNN) 꼭지핵의아래쪽 (caudal fastigial nucleus, cfn) 이반대측뇌간의 PBN으로홱보기와관련된명령을전달한다. FNN은느리게긴장발화 (tonic firing) 를하고, 홱보기시작에인접해서돌발파 (burst) 를방출한다. 19 FNN은모든방향의홱보기와관련해흥분하지만, cfn의전기자극은반대측으로홱보기를유발한다. 8 FNN은반대측으로향하는홱보기에관해서는시작직전에돌발파를방출하고, 동측으로향하는홱보기의경우홱보기가끝날무렵에돌발파를방출한다. 그러므로같은신경원이동측, 반대측홱보기에공히관여하는데, 차이점은동측홱보기의경우늦게돌발파를방출한다는점이다. 3) 대뇌및기저핵 (Cerebrum and basal ganglia) 많은대뇌피질부위 ( 예, 전두엽눈영역, 두정엽눈영역, 보조눈영역 ) 가홱보기와관련하여목표를인식하고구분하는데관여하는것으로알려져있다. 20 기저핵은운동을선별하고방지하는데관여하는것으로알려져있다. 흑질망상부 (pars reticulata) 는 SC의중간층을긴장성억제하는것으로알려져있다. 이긴장성억제는또한미상핵 (caudate nucleus) 에의해억제되고있다. 기저핵의구조물들은홱보기의목표결정에중요한역할을하지만, 이들영역은홱보기생성자체에관여하진않는다. 비정상적홱보기 (Abnormal saccadic eye movement) 홱보기의이상을알기위해서는잠복기, 속도, 정확도등을관찰해 야한다. 정상인은첫홱보기로목표물까지거리의 90% 정도에도달하 고, 이어작은홱보기에의해목표점에눈을이동한다. 세번이상의홱 보기를통해눈을물체에일치시키지못하거나첫홱보기가목표점의 90% 에도달하지못할때측정과소홱보기 (hypometric saccade) 라하고 이는다양한병변에의해발생한다. 첫홱보기가목표점을초과했을 때를측정과대홱보기 (hypermetric saccade) 라하고이는입쪽소뇌병 변을의미한다. 홱보기검사는검사자의양손가락을환자의양옆에 둔뒤번갈아쳐다보게하거나검사자의손가락과검사자의코를번 갈아쳐다보게함으로써침상에서도간단히볼수있다. 하지만정량 분석을위해서는눈전위도검사 (oculography) 와같은특수장비가필 요하다. 홱보기속도의감소는반드시뇌간병변을의심하여야하고, 소뇌병변에서는일반적으로홱보기속도가정상이다. 즉홱보기속도 의감소는핵상병변에서는뇌간에있는수평홱보기와수직홱보기의 발생기병변에의해서나타난다. 물론핵하병변에의한외안근마비에 서도홱보기의각종장애가나타날수있다. 홱보기잠복기의이상은 각종 CNS 병변에의해모두나타날수있으므로임상적인의의는미미 하다. 속도나정확도외에도현재주시하고있는망막중심오목으로부터 벗어나게하는불수의적홱보기도발생할수있다. 이러한비정상적인 홱보기가단속적으로발생할때를 saccadic intrusion 이라하고, 연속 적으로반복해서나타날때를 saccadic oscillation 이라한다. 이러한현 상은소뇌, 뇌간, 기저핵, 대뇌반구등다양한부위의병변에의해발생 하며, 시선이한곳에머무는것을방해한다. REFERENCES 1. Pierrot-Deseilligny C, Rivaud S, Gaymard B, Muri R, Vermersch AI. Cortical control of saccades. Ann Neurol 1995;37:557-567. 2. Ramat S, Leigh RJ, Zee DS, Optican LM. What clinical disorders tell us about the neural control of saccadic eye movements. Brain 2007;130:10-35. 3. Van Opstal AJ, Van Gisbergen JA. Skewness of saccadic velocity profiles: a unifying parameter for normal and slow saccades. Vision Res 1987;27: 731-745. 4. Van Gisbergen JA, Robinson DA, Gielen S. A quantitative analysis of generation of saccadic eye movements by burst neurons. J Neurophysiol 1981;45:417-442. 5. Strassman A, Highstein SM, McCrea RA. Anatomy and physiology of saccadic burst neurons in the alert squirrel monkey. I. Excitatory burst neurons. J Comp Neurol 1986;249:337-357. 6. Henn V, Lang W, Hepp K, Reisine H. Experimental gaze palsies in monkeys and their relation to human pathology. Brain 1984;107(Pt 2):619-636. 7. Kitazawa S, Kimura T, Yin PB. Cerebellar complex spikes encode both destinations and errors in arm movements. Nature 1998;392:494-497. 8. Noda H, Murakami S, Yamada J, Tamada J, Tamaki Y, Aso T. Saccadic eye movements evoked by microstimulation of the fastigial nucleus of http://neuro-ophthalmology.co.kr 13
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