대한안과학회지 2010 년제 51 권제 5 호 J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(5):658-663 pissn: 0378-6471 eissn: 2092-9374 DOI : 10.3341/jkos.2010.51.5.658 = 증례보고 = 충남서해안지역에서발생한감염성각막염의임상양상 선해정 1 이자영 2 김소영 2 정문선 2 순천향대학교의과대학구미병원안과학교실 1, 순천향대학교의과대학천안병원안과학교실 2 목적 : 충남서해안지역에서발생한감염성각막염의임상적특징에대해알아보고자하였다. 대상과방법 : 감염성각막염소견을보이는환자에서세균및진균배양검사를시행하였다. 거주지, 직업, 외상의종류및콘택트렌즈착용여부, 기존안질환, 증상발현후내원하기까지의시간, 치료기간등과배양검사양성률의관계를알아보고배양균의항생제감수성을조사하였다. 결과 : 55 명의환자에서시행한 58 건의배양검사중 34 건 (58.62%) 에서양성이었다. 그람양성균 24 건, 그람음성균 17 건, 진균 3 건이었고, 이중복합감염이 9 건이었다. Coagulase-negative staphylococci (CNS) 가가장많았고거주지, 외상의종류, 배양검사시기등은배양검사의양성률에영향을주지않았으나기존안질환이있던경우에는양성률이높았다 (P=0.047). 평균치료기간은 33.95±30.59 일로, 병변의크기가클수록길었다 (P=0.003). 결론 : 우리나라에서감염성각막염의가장흔한원인은녹농균으로알려져있으나, 본연구에서는 CNS 가가장흔한균이었고배양검사양성인경우시력예후가더불량하였다. < 대한안과학회지 2010;51(5):658-663> 감염성각막염은영구적인시력장애나실명을유발할수있는비교적흔한안질환으로임상적및검사실검사에의한원인균의조기발견과그에따른적절한항생제치료가중요하다. 각막염의위험인자로는외상, 콘택트렌즈착용, 안구표면질환 ( 건성안, 노출, 각막상피미란, 지속각막상피결손등 ) 의동반, 각막수술, 그리고국소감염이나전신질환의이환등이알려져있다. 1 각막염의원인균은지역에따라다양한분포를보이고북미지역에서는 1982년발표에따르면 Staphylococcus aureus가가장흔한각막궤양의원인균이며, 2 우리나라에서는 1998년과 2001년발표한두번의역학조사결과에서모두 Pseudomonas aeruginosa가가장흔한원인균으로나타났다. 3,4 본연구가이루어진순천향대학교천안병원은농어촌지역과공업지역을모두포함하는충남서해안지역의환자들이대다수를차지한다. 이런지역적인특색을갖는순천향대학교천안병원안과에감염성각막염의소견을보이며내원한환자들의감염균주, 배양양성률등의임상적특징 접수일 : 2009 년 8 월 28 일 심사통과일 : 2010 년 3 월 16 일 책임저자 : 정문선충남천안시동남구봉명동 23-20 순천향대학교천안병원안과 Tel: 041-570-2260, Fax: 041-576-2262 E-mail: greenizy@lycos.co.kr * 본논문의요지는 2008 년대한안과학회제 99 회춘계학술대회에서포스터로발표되었음. 에대해알아보고자한다. 대상과방법 2006년 3월부터 2008년 12월까지순천향대학교천안병원안과에내원한충혈, 안통, 상피결손을동반한각막침윤등감염성각막염의소견을보이는환자를대상으로하였다. 초진시원인균에대한도말및배양검사를시행하고나이, 성별, 거주지 ( 시또는군 ), 직업 ( 농업과그외직업 ), 안질환과거력, 원인 ( 식물성, 산업물질, 콘택트렌즈착용, 미상 ), 시력과병변의크기 ( 가로와세로의최장길이를곱한면적 ), 발생계절 ( 봄, 여름, 가을겨울 ), 증상발생부터내원하기까지걸린시간, 완치까지걸린시간및최종시력을조사하였다. 이중바이러스성질환에의한경우와충남지역외에거주하는경우, 그리고나이가너무어리거나협조가되지않아시력측정이불가능한경우는다시대상에서제외하였다 (Fig. 1). 원인균에대한검사는먼저환자의각막을 0.5% proparacaine hydrochloride (Alcaine, Alcon, USA) 로점안마취하고소독된개검기를첨모가닿지않게삽입하여눈을벌린뒤, 15번수술칼을이용해각막의병변부위를긁어내어검체를채취하였다. 배양검사는기본적인 4가지한천배지 (blood, chocoloate, MacConkey, Sabouraoud agar) 와 1 가지액체배지 (thioglycollate broth) 에검체를접종하여세 658 www.ophthalmology.org
- 선해정외 : 충남서해안지역의감염성각막염 - 65 patients with signs of infectious keratitis 58 cases of corneal culture & sensitivity test performed 10 patients were excluded; reside outside Chungcheongnam-do unable to measure the visual acuity 변경하여치료하였다. 통계적분석은 SPSS version 12.0 program (SPSS Inc, Chicago, IL) 을사용하였다. 각변수들간의연관성을알아보기위해 linear regression test를시행하였고, 변수들과배양검사양성률과의상관관계는 independent t-test 와 Pearson chi-square test를이용하여분석하였다. 치료전후의시력변화는 paired t-test 로분석하고, 모든경우에서 P 값이 0.05 미만인경우를유의한것으로하였다. Culture positive: 34 cases (31 patients) Culture negative: 24 cases (24 patients) Figure 1. Flow chart of the patients recruited in the study. Dangjin-gun(9) Cheonan-si(15) Seosan-si(2) Asan-si(13) Hongseong-gun(4) Boryeong-si(2) Yesan -g un(9) Cheongyang-gun(3) Yeo n gi-g un(1) Figure 2. Distribution of patients with infectious keratitis in Chungcheongnam-do. The number of patients are marked in parenthesis. 균및진균배양검사를시행하였고, 그후같은방법으로채취한검체를 2장의유리슬라이드에도말표본을만들어그람염색과 KOH 습식도말검사를시행하였다. 배양결과가양성일경우에는해당균주에대한항생제감수성검사를시행하였다. 검사후먼저경험적인광범위항생제치료를시작하였다. 이전에항생제치료를받지않은각막주변부의 1 mm 미만의작은병변의경우에는상품화되어있는 0.5% levofloxacin (Cravit, Santen, Japan) 또는 0.5% moxifloxacin (Vigamox, Alcon, USA) 을처방하였고, 일차의료기관에서항생제치료를받았거나병변의크기가 1 mm 이상으로클경우에는고농도광범위항생제 (5% cefazolin +2% gentamycin) 로치료를시작하였다. 배양결과가양성일경우에는항생제감수성검사결과에따라항생제를 결과 연구기간동안총 65명의환자가감염성각막염으로내원하였다. 그중충남이외지역에거주하는환자와협조가되지않는환자 10명을제외한 55명의환자 55안에서총 58건의배양검사를시행하였고, 그중 34건 (58.62%) 에서균이배양되었다 (Table 1). 검출된원인균은그람양성균이 24건 (70.59%), 그람음성균이 17건 (50.0%), 진균이 3 건 (8.82%) 이었고, 이중복합감염은모두 9건으로이중감염이 7건, 삼중감염이 2건이었다. 세균각막염의가장흔한원인균은그람양성균중에서 Coagulase negative staphylococcus (CNS) 가 11건이었고 (32.35%), 그람음성균중에서는 Pseudomonas aeruginosa가 5건 (14.71%) 으로가장많이검출되었다. 진균각막염중에서는 Candida에의한경우가 2건 (5.88%) 이었다. 대부분의경우 (75.9%) 일차치료를받은후삼차기관으로의뢰되었고, 발병후내원하기까지걸린시간은 6.87 ±8.60일, 평균치료기간은 33.95±30.59일이었다. 발병원인은식물에의한외상이 18건 (31.0%), 산업물질에의한외상이 9건 (15.5%), 콘택트렌즈착용으로인한경우가 9 건 (15.5%), 각막외상이없었거나기억하지못하는경우가 22건 (37.9%) 이었다. 시에거주하는환자는 55.2%, 군단위이하에거주하는경우는 44.8% 로환자의거주지에따른감염성각막염의발생률에차이는없었고 (Fig. 2), 발생시기는봄 (22.4%), 여름 (32.8%), 가을 (25.9%), 겨울 (19.0%) 에걸쳐고르게나타났다. 전체환자중안과적과거력 ( 각막이식등이전에안수술을받은경우, 헤르페스각막염등감염성각막염을앓았던경우 ) 이있던경우가 25.9% 였다. 전신질환이있는것을모르거나없었던경우가 65.52%, 고혈압이 25.9%, 당뇨가 17.2% 에서있었다. 감염성각막염이발생하기전점안이나전신스테로이드사용경력이있는환자는한명이었고점안스테로이드제제를사용하고있었다. 이들과거력은감염성각막염의발생과원인균배양결과에영향을미치지않았다. 초진시병변의평균면적은 12.03±16.68 mm 2 이었다. www.ophthalmology.org 659
- 대한안과학회지 2010 년제 51 권제 5 호 - Table 1. Causative organisms of microbial keratitis Organisms Culture positive keratitis (n=34) No. of isolates Prevalence (%) * Bacteria 41 120.59 Gram(+) cocci 18 52.94 Coagulase negative staphylococcus (CNS) 11 32.35 Staphylococcus aureus 1 2.94 Streptococcus pneumoniae 3 8.82 Viridans group streptococcus 3 8.82 Gram(+) rod 6 17.65 Coryneform gram-positive rods 5 14.71 Bacillus spp. 1 2.94 Gram(-) cocci 0 0 Gram(-) rod 17 50.00 Pseudomonas aeruginosa 5 14.71 Pseudomonas pseudoalcaligenes 1 2.94 Acinetobacter spp. 1 2.94 Serratia spp. 3 8.82 Enterobacter aerogenes 1 2.94 Morganella morganii 1 2.94 Stenotrophomonas maltophilia 1 2.94 Achromobacter xylosoxidans 1 2.94 Burkholderia cepacia 1 2.94 Citrobacter freundii 1 2.94 Ochrobactum anthropi 1 2.94 Fungus 3 8.82 Filamentary 1 2.94 Trichothecium spp. 1 2.94 Yeast 2 5.88 Candida 2 5.88 Total 44 129.41 * Percentage of culture positive cases. Total is greater than 100% due to polymicrobial infections (double infection, 7; triple infection, 2). Table 2. Comparisons between culture positive and negative groups Culture positive (+) Culture negative (-) P value Age (yrs) 49.68±22.06 55.46±17.32 0.031 Onset (days) 6.87±8.87 6.87±8.38 0.849 Initial VA (logmar) 1.78±1.62 1.07±1.25 0.014 Final VA (logmar) 1.62±1.70 0.65±1.17 0.002 Size of corneal lesion (mm 2 ) 13.73±18.51 9.63±13.68 0.150 Treatment period (days) 37.35±33.17 29.13±26.43 0.114 VA=visual acuity. 증상발현후내원하기까지의시간과치료기간사이에는의미있는상관관계를보였고 (linear regression, R=0.364, P=0.034), 병변의크기가클수록치료기간도오래걸렸다 (linear regression, R=0.389, P=0.003). 배양검사양성인환자들과음성인환자들의평균연령은각각 49.68±22.06세와 55.46±17.32세로유의한차이를보였다 (independent t-test, P=0.031) (Table 2). 초진시 logmar 시력은배양검사양성군에서는 1.78±1.62, 배양검사음성군에서는 1.07±1.25였고 (independent t-test, P=0.014), 최종 logmar 시력도각각 1.62±1.70과 0.65± 1.17(independent t-test, P=0.002) 로차이를보였으며배양검사양성군에서시력이더저하되었다. 두군모두에서치료전후의시력간에유의한상관관계를보였지만 (linear regression, R=0.896, 0.905), 배양검사음성군에서만치료후의미있는시력의호전을보였다 (paired t-test, P=0.001). 그외변수들과배양검사의양성률과의관계를살펴보았을때, 성별, 내원할때까지걸린시간, 거주지, 직업, 발생계절, 원인, 전신질환의동반여부등은의미있는관계를보이지않았으나 (Chi square test, P>0.05) 기존안질환이동반되었던경우에는양성률이높았다 (Chi square 660 www.ophthalmology.org
- 선해정외 : 충남서해안지역의감염성각막염 - Table 3. Percentage of antibiotics resistance in Gram positive and negative bacteria Gram positive (+) Gram negative (-) Ciprofloxacin/levofloxacin 33.3 % (5/15 cases) 0 % Amikacin - 21.4 % (3/14 cases) Gentamycin - 35.7 % (5/14 cases) Tobramycin - 42.9 % (3/7 cases) Ceftazidime - 6.7 % (1/15 case) Vancomycin 0 % - Oxacillin 50.0 % (6/12 cases) - test, P=0.047). 초진시병변의크기는배양검사양성인경우 13.73±18.51 mm 2 으로배양검사음성인경우 (9.63±13.68 mm 2 ) 보다평균면적이컸지만, 통계적으로유의한차이는보이지않았다 (independent t-test, P=0.150). 평균치료기간은배양검사음성군에서는 29.13±26.43일, 배양검사양성군에서는 37.35±33.17일로배양양성인경우치료기간이더오래걸렸으나통계적으로의미있는차이는아니었다 (independent t-test, P=0.114). 항생제감수성검사결과대표적인항균제에대한내성률을살펴보면그람음성균은 aminoglycoside계열인 amikacin에 21.4%, gentamycin에 35.7%, tobramycin에 42.9% 이었고, 3세대 cephalosporin인 ceftazidime 에대해서도 6.7% 의내성률을보였으나, fluoroquinolone제제에는내성을보이지않았다. 그람양성균중에서 vancomycin에내성을보이는경우는없었다. 가장많이검출된그람양성균인 Staphylococcus species의경우 50% 에서 methicillin에내성을보였고, fluoroquinolone제제에내성을보이는경우도 33.33% 나되었다 (Table 3). 고찰 세균각막염을일으키는주된원인균으로는 Staphylococcus species, Streptococcus species, Pseudomonas species, Enterobacteriaceae (Citrobacter, Klebsiella, Serratia) 등이있다. 5 Staphylococcus species는면역력이감퇴된각막 ( 수포각막병증, 만성헤르페스각막염, 안과적수술의기왕력, 안구건조증등 ) 에서흔히각막염을일으키고, 1,6,7 Pseudomonas는콘택트렌즈와연관된각막염의가장흔한원인균으로알려져있다. 1,6 본연구에서감염성각막염의가장흔한원인균은 CNS (32.35%) 으로, Pseudomonas species가가장흔한원인균이라고하였던이전의국내보고들과는다른결과가나타났다. 3,4 이는이전의연구들이 3차의료기관을중심으로한보고로대부분의환자가어느정도치료를받은후의뢰되었을것임을고려할때, 상대적으로본연구는증상발현에서부터내원하기까지의시간이 6.87일로짧고농어촌지역 이많이포함된지역적특성때문에이러한차이를보인것으로생각된다. 또한이러한지역적특성때문에대상환자들의평균연령이높은편이었고, 이에따라콘택트렌즈착용자의수도적었다. 55명의환자에서 58회의원인균검사를시행하게된것은각막이식을받은한명의환자에서감염성각막염이재발되어총 4회의원인균검사를시행하였고, 그때마다다른원인균이검출되어각각독립적인감염으로간주하였다. 감염성각막염의원인으로는외상의과거력이없거나기억하지못하는경우가 37.9% 로가장많았고그다음으로식물에의한각막외상 (31.0%) 이많았다. 지역적특성상대상환자의 50.91% 는농업에종사하고있었고따라서식물에의한외상이많았을것으로생각된다. 그러나식물성외상의비율에비해진균의검출건수는적었다 (3건, 8.82%). Pseudomonas 감염과콘택트렌즈착용이연관이있는것으로알려져있으나, 1,6 본연구에서는 Pseudomonas 가배양되었던환자중단한명만이연성소프트렌즈를착용한경력이있었다. 이역시노인인구가많은지역적특성이관계가있을것으로생각된다. Ly et al 8 이보고에서도본연구에서와같이 CNS가가장흔한원인균으로검출되었고, 이들은 1세대 cephalosporin 과 aminoglycoside의조합으로충분히효과적인초기치료가가능하다고하였다. 그러나저자들의항생제감수성결과를살펴보면, 항생제에대한내성의증가로현재초기치료로가장흔히사용되는 1세대 cephalosporin과 aminoglycoside만의병합투여는그효과가충분하지않다고생각된다. 이전의여러보고에서 fluoroquinolone제제의단독투여가광범위한균주에대해항균효과가충분하다고보고되었으나, 9-11 최근 Jhanji et al 12 의발표에서는 4세대 fluoroquinolone제제에도내성을보이는 CNS가보고되었다. Mamalis 13 가발표한항생제내성에대한보고에서도 fluoroquinolone제제에내성을갖는 CNS가증가하고있다고하였고, 특히 methicillin에내성을갖는균주의경우에서 4세대 fluoroquinolone제제에대한내성률도높게나타났다고하였다. 본연구에서는 flouroquinolone제제의전체적인내성의빈도는 16.7% 로낮은편이었으나, 가장흔한 www.ophthalmology.org 661
- 대한안과학회지 2010 년제 51 권제 5 호 - 원인균인 Staphylococcus species만을놓고보면그중절반은 methicillin에내성을보였고, fluoroquinolone제제에대한내성률도 33.33% 로 2배정도증가하였다. 본연구에서는 fluoroquinolone제제를그세대를구분하여평가하지는않아제한점이있으나주로 3세대 fluoroquinolone인 levofloxacin을이용하여감수성검사를하였음에도불구하고내성률이높게나타난것을보았을때, 감염성각막염환자에서 flouroquinolone제제의단독투여는적합하지않다고생각된다. 본연구의다른제한점으로는대상환자의수가 55명으로적은점과특정지역에서비교적짧은기간동안에이루어진연구라는점을생각할수있다. 그리고대부분의환자에서일차적인항생제치료를시작한뒤에본원으로의뢰되어원인균배양검사와항생제감수성결과에영향을미쳤을것이다. 그러나본연구를통해배양검사에서균이검출되는경우에시력예후가더나쁘며, 증상발현후내원하기까지의시간이오래걸릴수록치료기간도길어진다는것을알수있었다. 균이검출되는경우항생제감수성검사를통해더적절한치료가이루어질것이라는저자들의예상과는다르게치료기간이길고치료후시력도더저하된것은균이검출되는경우일반적으로균의개체수가많고, 병변의면적이넓으며, 검출되지않는경우보다균의독성이더강한점등이복합적으로작용하기때문으로생각된다. 병변의면적이상대적으로작았던경우, 원인균을검출하기는어려우나경험적인치료에반응이좋아치료기간은더짧았고시력예후는더양호하였다. 이전우리나라의보고에서감염성각막염의가장흔한원인균은 Pseudomonas였으나본연구가이루어진충남서해안지역에서는 CNS가가장흔히검출되었고, 그중약 33% 에서안과에서가장많이사용하는약제인 fluoroquinolone제제에내성을보였다. 최근항생제사용과변화하는환경요인에의해감염성각막염도양상도변화하고 있다고생각되며, 감염성각막염의원인균과항생제내성에대해서는향후더큰규모의추가적인연구가필요할것으로사료된다. 참고문헌 1) Huang AJ, Wichiensin P, Yang MC. Bacterial keratitis. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ, eds. Cornea, 2nd ed. Philadelphia: Elsevier, 2005; v. 1. chap. 81. 2) Asbell P, Stenson S. Ulcerative keratitis. Survey of 30 years' laboratory experience. Arch Ophthalmol 1982;100:77-80. 3) Hahn YH, Hahn TW, Choi SH, et al. Epidemiology of infectious keratitis(i): A multi-center study. J Korean Ophthalmol Soc 1998;39: 1633-51. 4) Hahn YH, Hahn TW, Tchah HW, et al. Epidemiology of infectious keratitis(ii): A multi-center study. J Korean Ophthalmol Soc 2001;42:247-65. 5) Jones DB. Initial therapy of suspected microbial corneal ulcers. II. Specific antibiotic therapy based on corneal smears. Surv Ophthalmol 1979;24:105-16. 6) Green M, Apel A, Stapleton F. Risk factors and causative organisms in microbial keratitis. Cornea 2008;27:22-7. 7) Wright TM, Afshari NA. Microbial keratitis following corneal transplantation. Am J Ophthalmol 2006;142:1061-2. 8) Ly CN, Pham JN, Badenoch PR, et al. Bacteria commonly isolated from keratitis specimens retain antibiotic susceptibility to fluoroquinolones and gentamicin plus cephalothin. Clin Experiment Ophthalmol 2006;34:44-50. 9) Benson WH, Lanier JD. Current diagnosis and treatment of corneal ulcers. Curr Opin Ophthalmol 1998;9:45-9. 10) Alfonso E, Crider J. Ophthalmic infections and their anti-infective challenges. Surv Ophthalmol 2005;50:S1-6. 11) Smitha S, Lalitha P, Prajna VN, Srinivasan M. Susceptibility trends of pseudomonas species from corneal ulcers. Indian J Med Microbiol 2005;23:168-71. 12) Jhanji V, Sharma N, Satpathy G, Titiyal J. Fourth-generation fluoroquinolone-resistant bacterial keratitis. J Cataract Refract Surg 2007; 33:1488-9. 13) Mamalis N. The increasing problem of antibiotic resistance. J Cataract Refract Surg 2007;33:1831-2. 662 www.ophthalmology.org
- 선해정외 : 충남서해안지역의감염성각막염 - =ABSTRACT= Clinical Features of Infectious Keratitis in West Coast Area of Chungcheongnam-do, Korea Hae Jung Sun, MD 1, Ja Young Lee, MD 2, So Young Kim, MD 2, Moon Sun Jung, MD 2 Department of Ophthalmology, Soonchunhyang University Hospital 1, Gumi, Korea Department of Ophthalmology, Soonchunhyang University Hospital 2, Cheonan, Korea Purpose: To evaluate the clinical features of infectious keratitis in the western coastal area of Chungcheongnam-do, Korea. Methods: We performed bacterial and fungal cultures in patients with findings of infectious keratitis. Any correlations between the culture results and the patients place of residence, occupation, types of ocular trauma, contact lens wear, previous ocular disease, duration of treatment for complete recovery, time between the onset of symptom and beginning of treatment were evaluated. In addition, we assessed the antibiotic susceptibilities of the cultured organisms. Results: We detected 34 (58.62%) among 58 cultures performed in 55 patients that were positive for organisms; 24 for Gram-positive bacteria, 17 for Gram-negative bacteria, 3 for fungi and 9 for polymicrobial infections. Coagulase-negative staphylococci (CNS) was the most frequent infection. The culture positivity rate was significantly higher (P=0.047) in patients with history of previous ocular disease but no correlations were detected with place of residence, type of ocular trauma or the timing of culture. The average treatment period was 33.95±30.59 days, which extended as the lesion size increased (P=0.003). Conclusions: Pseudomonas species are considered to be the most frequent cause of infectious keratitis in Korea. However, in our study, CNS were the most frequent culture-positive organisms and visual prognosis was poorer in the culture-positive group. J Korean Ophthalmol Soc 2010;51(5):658-663 Key Words: Antibiotics susceptibility, Bacterial culture, Infectious keratitis Address reprint requests to Moon Sun Jung, MD Department of Ophthalmology, Soonchunhyang University Hospital #23-20 Bongmyeong-dong, Dongnam-gu, Cheonan 330-721, Korea Tel: 82-41-570-2260, Fax: 82-41-576-2262, E-mail: greenizy@lycos.co.kr www.ophthalmology.org 663