대한근전도 전기진단의학회지 16(2):64~69, 2014 J Korean EMG Electrodiagn Med 연세대학교의과대학재활의학교실및근육병재활연구소 김현정 김대현 박윤길 Abstract Clinical Characteristics of the Korean Patients with Adult Onset and Late Onset Myotonic Dystrophy Type 1 Hyun Jung Kim, M.D., Dae Hyun Kim, M.D., Yoon Ghil Park, M.D. Department of Rehabilitation Medicine and Rehabilitation Institute of Neuromuscular Disease, Yonsei University College of Medicine Objectives: To investigate the clinical characteristics and complications of Korean patients with myotonic dystrophy type 1 (DM1). Method: The medical records of 65 DM1 patients were reviewed retrospectively. We assessed the relationship between the age of onset, muscular impairment rating scale (MIRS) and complications of the DM1 with the number of cytosine-thymine-guanine (CTG) repeats. Results: The mean age of onset was 30.5 ± 10.3 years and the mean disease duration until diagnosis was 6.1 ± 6.0 years. The age of onset was inversely correlated to the number of CTG repeats (P = 0.034). For the systemic complications, 20 of 55 patients (36.4%) had arrhythmia, 18 of 49 patients (36.7%) needed ventilator support, 4 of 52 (7.7%) had diabetes mellitus and 19 of 35 (54.3%) had cataracts. The difference between the number of CTG repeats of patients with these complications and that of patients without complications was not significant. Conclusion: Regular follow-ups of electrocardiogram, pulmonary function test, blood sugar test and ocular examination is recommended for the patients with DM1. Key Words: myotonic dystrophy, complication, CTG repeats 서 론 근긴장디스트로피 (myotonic dystrophy) 는성인에게발생하는근디스트로피 (muscular dystrophy) 중 가장흔하다. 제 1 형의경우 dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) 유전자에위치한 cytosinethymine-guanine (CTG) 삼염기반복구조의증폭으로발생하며, CTG 증폭의불안정성으로유전형과표 Address reprint requests to Yoon Ghil Park, M.D. Department of Rehabilitation Medicine, Gangnam Severance Hospital, 146-92, Dogok-Dong, Gangnam-Gu, Seoul 135-720, Korea TEL: 82-2-2019-3493, FAX: 82-2-3463-7585, E-mail: drtlc@yuhs.ac 투고일 : 2014년 9월 26일, 1차수정일 : 2014년 10월 14일, 2차수정일 : 2014년 10월 28일, 게재확정일 : 2014년 10월 28일 64
현형의폭넓은변화를가진다. 다양한신체조직내에서 CTG 증폭에따른단백질발현변화로인한다계통기관의장애를특징으로한다. 근골격계에이환하여안면근육, 흉쇄유돌근등의위축으로인한긴얼굴, 안검하수, 심한측두의함몰등과사지원위부근육위축등의소견을유발한다. 1 그외에도심장근, 내분비계, 안구등의다계통장애 2 를초래하여심부정맥, 고환위축과조기탈모, 비정상적인슐린분비및백내장을보이고, 식도, 대장등의평활근을침범하여, 연하곤란, 조음장애, 변비등을일으키고, 자궁근의침범으로인한습관성유산, 월경불순, 불임등을유발시킨다. 최근연구에따르면우울증 3 과지방간 4 등의질병도타질환에비해높은것으로보고되고있다. 임상적으로유의한증상발생당시첫증상은주로근골격계증상이나환자개인별로차이가있으며, 다른신체기관의합병증으로인해다른질환으로오인하여진단및치료시기가늦어지기도한다. 근긴장디스트로피환자의수명은정상인에비해짧으며, 5,6 사망원인으로는심폐질환이주를이루며, 7 발생시기가빠르거나근위약이심한환자의경우사망률이증가한다고알려져있다. 최등은한국인근긴장디스트로피환자에서 CTG 반복수가증가할수록근육장애 (muscular impairment) 로인한증상이심하며, 첫증상발생연령이낮다고발표하였다. 8 근긴장디스트로피환자의임상양상및동반하는합병증에대하여계통별로각각많은연구가이루어지고있지만아직까지근긴장디스트로피환자에서다계통기관에대한전반적인임상양상에대해국내에서정확히보고된바는없는실정이다. 이에본연구에서는성인발생 (adult onset) 및후기발생 (late onset) 근긴장디스트로피제 1형환자에서다계통기관의장애중객관적검사로확인가능한합병증의발생여부를조사하여국내성인발생및후기발생근긴장디스트로피제 1형환자의임상적특성을분석하고자하였으며, 추가로 CTG 반복수와근육이환에따른기능적저하의정도, 임상적으로유의한증상발생연령과의상관관계에대해조사하고, 다계통기관합병증중 CTG 반복수와관련을보이는합병증이있는지여부에대해확인하고자하였다. 연구대상및방법 1. 연구대상 1999 년 1 월부터 2012 년 2 월까지본원외래에내원하여유전자검사로근긴장디스트로피제 1 형을진단받은환자 65 명을대상으로후향적으로진료기록을검토하였다. 2. 연구방법 CTG 반복수는환자의말초혈액에서 DNA 를추출하여 biotin-(ctg)10probe로 PCR-Southern 분석을시행하여계산하였으며, CTG 반복수가 50 이상일때근긴장디스트로피로진단하였다. 9 환자의가장최근의근력평가결과를기준으로 muscular impairment rating scale (MIRS) 에따라전체환자를각각 5등급으로나누었다. 10 1등급은근력약화가없는경우, 2등급은미약한근력약화의증후 (myotonia, jaw and temporal wasting, facial weakness, neck flexor weakness, ptosis, nasal speech, no distal weakness except isolated digit flexor weakness) 가있는경우, 3등급은원위부근력약화 (no proximal weakness except isolated elbow extensor weakness) 가있는경우, 4등급은경도또는중등도의근위부근력약화가있는경우, 5등급은중증의근위부근력약화가있는경우로보았다. 합병증은심혈관계, 호흡기계, 내분비계, 안과적합병증으로나누어각각을조사하였다. 심혈관계합병증은심전도검사로확인하였다. Groh 등이발표한것과같이 12- 전극심전도검사상동리듬외의리듬을보이거나 PR 간격이 240 msec 이상이거나 QR 지속시간이 120 msec 이상이거나 2도방실차단이나 3도방실차단이관찰된경우부정맥이있다고간주하였다. 11 호흡기계합병증은인공호흡기를사용할경우호흡기계합병증이있다고간주하였다. 내분비계합병증은 HbA1c 및혈당검사, 당뇨약복용유무를확인하여당뇨유무를확인하였다. 안과적합병증은세극등을이용한안과검사를통해백내장유무를확인하였다. 각합병증별로가장최근에검사한결과를바탕으로각합병증유무를확인하였다. 3. 분석방법 DMPK 유전자의 CTG 반복수의크기와환자의임상적으로유의한증상발생연령사이의상관관계가있는지 Pearson 상관계수를이용하여확인하였다. 또한 CTG 반복수와근육이환으로인한기능적수준저하와의상관관계를알기위해, MIRS 에따라대상군을 5 등급으로나누고각등급에해당하는그룹간에 CTG 반복수의차이여부를 Kruskal-Wallis 검정을이용하여확인하였다. 심혈관계, 호흡기계, 내분비계, 안과적합병증에대하여각각의합병증의유무에따라그룹을나누어각그룹간에 CTG 반복수의차이가있는지 Mann-Whitney U 검정을이용하여확인하였다. 환자의나이를 10 대 ~30 대및 40 대 ~60 대로나눠나이에따라각각의합병증발생비율을확인하였다. 통계검정을위해 SPSS software version 18.0 (SPSS 65
김현정 김대현 박윤길 Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였다. 결 과 대상군의임상적으로유의한증상발생연령은 10 세부터 53 세까지로평균 30.5 ± 10.3 세이었다 (Table 1). 첫증상발생후진단까지의기간은 6.1 ± 6.0 년으로, 처음발생한이상증상은하지의근위약 (48.2%), 손의근강직 (23.2%), 손의근위약 (16.1%) 순이었으며, 통증, 특징적인얼굴형태, 조음장애등이그다음을이었다 (Fig. 1). CTG 반복수가많을수록임상적으로유의한증상발생연령이낮았으며, 통계적으로유의하게역관계로써상관관계가있었다 (P = 0.034). MIRS 을적용하였을때 2 등급은 13 명, 3 등급은 19 명, 4 등급은 20 명, 5 등급은 13 명으로 (Table 2), 근육장애 (muscular impairment) 로인한증상은모든환자에 Table 1. Demographic Characteristics of Subjects Patients Sex Male (number) 37 Female (number) 28 Average age at onset (year) 30.5 ± 10.3 CTG repeats 100~750 Disease duration until diagnosis (year) 6.1 ± 6.0 Onset symptom (n=56) Lower limb weakness 27 Myotonia 13 Hand weakness 9 Pain 4 Characteristic facial appearance 2 Dysarthria 1 Complications Arrhythmia 20/55 (36.4%) Ventilator 18/49 (36.7%) DM 4/52 (7.7%) Cataract 19/35 (54.3%) DM: diabetes mellitus 서나타났다. 각등급별로 CTG 반복수차이는통계적으로유의하지않았으나 (P = 0.476), MIRS 2 등급및 3 등급환자의평균 CTG 반복수는 309.1 ± 24.5 로 MIRS 4 등급및 5 등급환자의평균 CTG 반복수 341.2 ± 23.0 보다적었다. 55 명중 20 명 (36.4%) 에서부정맥소견이보였고, 호흡기사용이필요한만성호흡부전은 49 명중 18 명 (36.7%) 에서확인되었다. 52 명중 4 명 (7.7%) 이당뇨로진단되었다. 35 명중 19 명 (54.3%) 이백내장으로진단되었다. 호흡기사용이필요한만성호흡부전이있는군과호흡기사용이필요없는군사이의 CTG 반복수는통계적으로유의미한차이는보이지않았으나 (P = 0.147), 호흡기사용이필요한만성호흡부전이있는환자의평균 CTG 반복수는 375.0 ± 27.2 로호흡기사용이필요없는환자의평균 CTG 반복수 324.2 ± 25.8 보다많은경향성을보였다 (Fig. 2). 당뇨를진단받은군과당뇨를진단받지않은군사이의 CTG 반복수는통계적으로유의미한차이는보이지않았으나 (P = 0.552), 당뇨를진단받은환자의평균 CTG 반복수는 Fig. 1. The first symptoms of onset include lower limb weakness, myotonia, hand weakness, pain, characteristic facial appearance and dysarthria. Table 2. Muscular Impairment Rating Scale (MIRS) Grade Description Patients (n=65) CTG repeats* 1 No muscular impairment 0 2 Minimal signs 13 313.1 ± 49.5 3 Distal weakness 19 306.3 ± 24.8 4 Mild to moderate proximal weakness 20 317.0 ± 28.5 5 Severe (MRC scale 3/5) proximal weakness 13 378.5 ± 37.7 MRC scale: Medical Research Council scale *mean of CTG repeats 66
375.0 ± 66.1 로당뇨를진단받지않은환자의평균 CTG 반복수 335.4 ± 19.6 보다많은경향성을보였다 (Fig. 3). 부정맥이있는군과없는군사이에 CTG 반복수는유의미한차이는없었다 (P = 0.476). 백내장이 있는군과없는군사이에 CTG 반복수는유의미한차이는없었다 (P = 0.417). 부정맥의경우 10 대 ~30 대에서는 31.8% 에서보였으며, 40 대 ~60 대에서는 39.4% 에서보였다. 호흡기사용의경우 10 대 ~30 대에서는 27.3% 에서사용하였으며, 40 대 ~60 대에서는 44.4% 에서사용하였다. 10 대 ~30 대에서는당뇨가없었으나, 40 대 ~60 대에서는 13.3% 에서당뇨를진단받았다. 백내장의경우 10 대 ~30 대에서는 26.7% 에서보였으며, 40 대 ~60 대에서는 75.0% 에서보였다. 고 찰 Fig. 2. The box plot represents the difference between patients that needed ventilator support regarding CTG repeats. The bottom and top of the box are the first and third quartiles, and the band inside the box is the second quartile (the median). The ends of the whiskers represent the minimum and maximum of all of the data. Fig. 3. The box plot represents the difference between patients with DM regarding CTG repeats. The bottom and top of the box are the first and third quartiles, and the band inside the box is the second quartile (the median). The ends of the whiskers represent the minimum and maximum of all of the data. Maximum value, upper quartile, median, lower quartile, minimum value DM: diabetes mellitus 근긴장디스트로피는성인에서제일흔한유전성근육질환으로골격근, 심장, 뇌, 수정체등여러장기를침범하는전신, 유전, 퇴행질환이다. 12 임상양상과유전적인기준으로근긴장디스트로피를제 1형 (DM1) 과제 2형 (DM2) 으로분류할수있다. 근긴장디스트로피제 1형은증상발생연령과정도가다양하며, 선천성 (congenital) 형과소아기발생 (childhood onset) 형, 성인발생형, 후기발생형으로구분하기도한다. 13 선천성근긴장디스트로피제 1형은대부분 CTG 반복이 1,000 이상으로긴반복확대가특징이며, 저긴장영아를보이면서급식곤란및호흡장애로발육하지못하여약 25% 에서는사망하게된다. 소아기발생근긴장디스트로피제 1형은 CTG 반복이 50~1,000으로보통 1세에서 10 세사이에첫증상이나타난다. 성인발생근긴장디스트로피제 1형은 CTG 반복이 50~1,000으로보통 10 세에서 30 세사이에첫증상이나타난다. 후기발생근긴장디스트로피제 1형은보통 20 세에서 70 세사이에첫증상이나타난다. 본연구에서는선천성근긴장디스트로피환자및소아기발생근긴장디스트로피환자는대상에서제외하고성인발생근긴장디스트로피제 1형및후기발생근긴장디스트로피제 1형만을대상으로하였다. 최등은한국인근긴장디스트로피환자에서 CTG 반복수가증가할수록첫증상발생연령이낮다고발표하였다. 8 본연구에서도 CTG 반복수가증가할수록첫증상발생연령이낮음을알수있었다. Groh 등은심전도검사상심각한이상이돌연사 (sudden death) 의독립적인위험요소라고발표하였으며, 심전도검사에서심각한이상이있는환자의경우심각한이상이없는환자보다나이가더많고골격근장애가더심각하며심부전이나좌심실수축기기능이상, 심방부정빈맥이있는경우가더많다고발표하였다. 11 조사대상자 406 명의환자중 96 명에해당하는 23.6% 의환자에서심전도검사에서이상을보였다. 본연구에서는 36.4% 의환자에서심전도검사상이상소견이보였으며, 10대 ~30 대에서는 31.8% 에서심전도 67
김현정 김대현 박윤길 검사상이상소견이보였고, 40 대 ~60 대에서는 39.4% 에서심전도검사상이상소견이보여나이가증가함에따라부정맥이증가하는경향성이있었다. 따라서정기적으로심전도검사를시행하여돌연사를예방하는것이도움이될것이다. Monteiro 등의연구에의하면근긴장디스트로피환자에서 CTG 반복수가증가할수록인공호흡기를사용하는경향을보였다. 14 본연구에서는통계적으로유의미한차이는없었으나호흡기사용이필요한만성호흡부전이있는환자의평균 CTG 반복수는 375.0 ± 27.2 로호흡기사용이필요없는환자의평균 CTG 반복수 324.2 ± 25.8 보다많았다. 호흡기사용이필요한만성호흡부전이있는환자의첫증상발생시점부터본연구를시행한때까지의평균이환기간은 11.6 년으로, 호흡기사용이필요없는환자의평균이환기간 10.3 년보다길었다. 호흡기를사용하는환자중한명은 CTG 반복수가 200 으로적은편이었으나첫증상발생후 9 년의시간이지난상태였다. 호흡기를사용하지않는환자중한명은 CTG 반복수가 750 으로많은편이었으나첫증상발생후 5 년의시간이지난상태였다. 조사당시호흡기를사용하는환자의평균연령은 42.9 세였고호흡기를사용하지않는환자의평균연령은 38.7 세로호흡기를사용하는환자들의연령이많았다. 10 대 ~30 대에서는 27.3% 에서호흡기를사용하였으며, 40 대 ~60 대에서는 44.4% 에서호흡기를사용하여나이가증가함에따라호흡기를사용하는환자의비율이증가하는경향성이있었다. 따라서 CTG 반복수뿐만아니라첫증상발생후경과한시간및나이도호흡기사용여부에영향을준다고생각할수있다. Groh 등의연구에따르면 406 명의근긴장디스트로피제 1 형환자중 32 명이진행성신경근호흡부전에의해사망하였다. 11 따라서정기적으로호흡기능평가를시행하여적절한시기에호흡기를사용하는것이근긴장디스트로피제 1 형환자의생존률을높이는데도움을줄것이다. 당뇨는근긴장디스트로피환자에서전형적인것은아니지만근긴장디스트로피가없는일반인에비해근긴장디스트로피가있는환자에서발생빈도가더높다. 15 본연구에서는통계적으로유의미한차이는없었으나당뇨를진단받은환자의평균 CTG 반복수는 375.0 ± 66.1 로당뇨를진단받지않은환자의평균 CTG 반복수 335.4 ± 19.6 보다많았다. 조사대상자 52 명중 4 명 (7.7%) 이당뇨로진단되었으며, 조사당시 4 명의평균연령은 52.3 세였고당뇨가없던 48 명의평균연령은 40.0 세로당뇨가있는환자들의연령이많았다. 10 대 ~30 대에서는당뇨가없었으나, 40 대 ~60 대에서는 13.3% 에서당뇨가있었다. 따라서 CTG 반복수뿐만아니라나이도당뇨발생에영향을준다고생각할수있으므로특히나이가들수록정기적으로혈당검사를 시행하여당뇨를조기에발견하여고혈당에의한합병증을줄이는것이도움을줄것이다. 일부근긴장디스트로피환자에서는근육관련증상이나타나기전에백내장을보이기도한다. 16 드물지만근골격계증상을잘파악하지못하는분야의사가부정맥, 당뇨, 백내장등의진단을내릴때근긴장디스트로피진단을놓칠수있다. 본연구에서는근긴장디스트로피제 1 형의다계통기관의장애중객관적검사로확인가능한합병증을조사하였으며, 이를통해근육질환자체의치료는불가능하더라도합병증을최대한빨리찾아내치료를하는것이도움이됨을알수있었다. 본연구의제한점은대상자수가적고한병원만방문한환자를대상으로시행한연구로국내근긴장디스트로피전체환자로일반화하기에어려운점이다. 앞으로더많은환자를대상으로다른합병증도포함한연구와병원을방문하지않은환자를포함한연구가필요하다. 결 론 한국인성인발생및후기발생근긴장디스트로피제 1 형환자에서 CTG 반복수가증가할수록첫증상발생연령이낮음을알수있었다. 근긴장디스트로피제 1 형환자의발생증상, 기능저하수준및동반된합병증양상의분석을통해정기적심전도검사를시행하여돌연사를예방하는데도움을주고, 호흡기능평가를통해적절한시기에호흡기를사용함으로써평균수명을늘리며, 정기적으로혈당검사를시행하여당뇨를조기에발견하여고혈당에의한합병증을줄이고, 정기적으로안과검사를시행함으로써합병증을최대한빨리찾아내치료를하는것이필요함을알수있었다. REFERENCES 1. Turner C, Hilton-Jones D. The myotonic dystrophies: diagnosis and management. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:358-367 2. Meola G. Clinical and genetic heterogeneity in myotonic dystrophies. Muscle Nerve 2000;23:1789-1799 3. Winblad S, Jensen C, Mansson JE, Samuelsson L, Lindberg C. Depression in Myotonic Dystrophy type 1: clinical and neuronal correlates. Behav Brain Funct 2010;6:25 4. Shieh K, Gilchrist JM, Promrat K. Frequency and predictors of nonalcoholic fatty liver disease in myotonic dystrophy. Muscle Nerve 2010;41:197-201 5. Mathieu J, Allard P, Potvin L, Prevost C, Begin P. A 10- year study of mortality in a cohort of patients with myotonic dystrophy. Neurology 1999;52:1658-1662 68
6. de Die-Smulders CE, Howeler CJ, Thijs C, Mirandolle JF, Anten HB, Smeets HJ, et al. Age and causes of death in adult-onset myotonic dystrophy. Brain 1998;121 ( Pt 8):1557-1563 7. Lindqvist P, Morner S, Olofsson BO, Backman C, Lundblad D, Forsberg H, et al. Ventricular dysfunction in type 1 myotonic dystrophy: electrical, mechanical, or both? Int J Cardiol 2010;143:378-384 8. Choi BO, Sunwoo IN, Kim SM, Lee JS, Lee EK, Park KD, et al. Clinical Significance of CTG Repeat Expansion in Korean Myotonic Dystrophy Patients. J Kor Neurol Ass 1999:17:548-553 9. Available from:url:http://www.genetests.org 10. Mathieu J, Boivin H, Meunier D, Gaudreault M, Begin P. Assessment of a disease-specific muscular impairment rating scale in myotonic dystrophy. Neurology 2001;56:336-340 11. Groh WJ, Groh MR, Saha C, Kincaid JC, Simmons Z, Ciafaloni E, et al. Electrocardiographic abnormalities and sudden death in myotonic dystrophy type 1. N Engl J Med 2008;358:2688-2697 12. Park CI, Moon JH, Kang SW, Kim DY, Kim SW, Park ES, et al. Rehabilitation medicine, 2nd ed, Seoul:Hanmi medical publishing co., 2012, p644 13. Meola G, Cardani R. Myotonic dystrophies: An update on clinical aspects, genetic, pathology, and molecular pathomechanisms. Biochim Biophys Acta 2014 14. Monteiro R, Bento J, Goncalves MR, Pinto T, Winck JC. Genetics correlates with lung function and nocturnal ventilation in myotonic dystrophy. Sleep Breath 2013;17:1087-92 15. Ristow M. Neurodegenerative disorders associated with diabetes mellitus. J Mol Med (Berl) 2004;82:510-529 16. Meola G. Clinical aspects, molecular pathomechanisms and management of myotonic dystrophies. Acta Myol 2013;32:154-165 69