대한내과학회지 : 제 81 권제 4 호 2011 특집 (Special Review) - 심방세동의이해와치료 심방세동의비약물적치료 성균관대학교의과대학내과학교실 온영근 Nonpharmacologic Treatment for Atrial Fibrillation Young Keun On Department of Internal Medicine, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia and its prevalence is expected to increase with increasing age. The risk of stroke also increases substantially with age. There are three strategies for the management of AF, that is, rate control, rhythm control and anticoagulation for prevention of embolism. Antiarrhythmic drugs are usually used for rhythm control as first line therapy but there are some limitations in using antiarrhythmic drugs for AF. Catheter ablation of AF should be considered as second line therapy. The primary indication for catheter ablation is the presence of symptomatic AF refractory or intolerant to antiarrhythmic medication. Warfarin is more effective effective in preventing stroke than aspirin and combination aspirinclopidogrel. Despite its proven efficacy, warfarin is often not well tolerated by patients, has a very narrow therapeutic range, and has a high risk for bleeding complications. Echocardiography and autopsy studies showed that the left atrial appendage (LAA) was the source of thrombi in more than 90% of patients with non-valvular AF. Percutaneous catheter-based devices have been developed to close and thereby effectively exclude the LAA from the systemic circulation. (Korean J Med 2011;81:428-433) Keywords: Atrial fibrillation; Catheter ablation; Left atrial appendage 서론심방세동은가장흔한심장부정맥으로부정맥입원원인의 1/3을차지하며뇌졸중원인의 6-24% 에해당하는것으로알려져있다. 심방세동의유병률은나이에따라증가하여 60 세미만에서는약 1% 의유병률을보이는데반해 80세이상에서는인구의약 9% 이상이심방세동을가지고있으며장 기적으로중풍, 심부전, 사망률을증가시키는것으로알려져있다. 심방세동은동반되는질환없이도발생되나승모판막질환, 심부전, 허혈성심질환, 고혈압등에흔히동반되는것으로알려져있으며심방세동의병태생리적인기전으로는심방의섬유화및심방근육의소실이관련되어있는것으로보고되고있다. 여러분자생물학, 유전적원인이제시되고있고결국좌심방의전기적이고해부학적인이상이심방 Correspondence to Young Keun On, M.D. Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 50 Irwon-dong, Gangnam-gu, Seoul 135-710, Korea Tel: +82-2-3410-3420, Fax: +82-2-3410-3849, E-mail: yk.on@samsung.com - 428 -
- Young Keun On. Nonpharmacologic treatment for atrial fibrillation - 세동의발생및진행에관여하는것으로알려져있으며이러한기전에대한이해가심방세동환자의치료방침을정하는데있어매우중요하다 [1]. 심방세동이발생하는경우초기치료의기본은혈전색전을예방하기위한항혈전치료및심박수조절치료 (rate control) 이다. 이후환자의상태에따라동율동전환을위한리듬조절치료 (rhythm control) 여부를결정해야한다. 동율동전환을위한일차적인치료법은약물요법이지만동율동전환치료의효과에있어제한점이있어비약물적치료인고주파전극도자절제술이심방세동치료법의효과적인수단으로제시되고있다 [2]. 한편혈전색전을예방하기위한항혈전약물사용에문제가있는심방세동환자에서뇌졸중의예방을위해좌심방부속기의폐쇄법이제시되고있다. 심방세동고주파절제술심방세동환자에서심박수조절치료 (rate control) 와리듬조절치료 (rhythm control) 의효과에대해서많은연구가시행되었다. 항부정맥제의낮은동율동전환성공률, 다른부정맥의발생조장, 기타여러부작용, 증상개선및생존율향상에대한불확실성등이약물요법에의한심방세동환자의동율동전환치료에있어제한점이되어왔다. 1990년대에 Cox 등에의해시작된 Maze 수술법은심방의전기적신호전달을변형시켜심방세동의비약물적치료의길을제시하였으나수술의침습성으로인해보편화하는데한계가있었다. 이후심방세동의기전에대한이해가증대되고폐정맥내의심근조직 (myocardial sleeves) 이심방세동을일으킨다고알려지면서심방세동을유발하는방아쇠 (trigger) 역할을하는폐정맥을목표로한고주파전극도자절제술이심방세동치료법의효과적인수단으로제시되고있다. 심방세동발생부위인폐정맥내의심근조직에대한국소전극도자절제술을시행하여효과를보기도하였으나절제술중의재현성있는심방세동유발의어려움, 폐정맥이외의부위에서발생하는심방세동의문제, 높은재발률, 폐정맥협착등과같은합병증으로인해최근에는폐정맥내의심근조직절제보다는삼차원지도화장비를이용하여폐정맥과좌심방을전기적으로격리시킴으로써심방세동의절제성공률을높이고있다 [2-5]. 여러기술적발전을통해발작성외에지속성및영원성심방세동의전영역에걸쳐고주파전극도자절제술이 시도되고있다. 심방세동고주파절제술대상환자의선택약제불응성발작성심방세동 (drug-refractory paroxysmal AF) 고주파전극도자절제술이효과적인환자군은발작성심방세동군이다. 미국 ACC/AHA 지침에도반복적인발작성심방세동환자에서약물요법에반응하지않는경우고주파절제술을추천하고있다. 여러연구결과에서항부정맥약물내성의발작성심방세동환자군에서고주파절제술의우수성이보고되었다 [2]. 지속성및영속성심방세동 (persistent and permanent AF) 지속성및영속성심방세동에대한고주파전극도자절제술에대한여러연구결과가보고되고있고현재까지추천되고있는고주파절제술지침으로는최소한한가지이상의항부정맥약물에반응하지않고증상이심한경우가해당된다 [2,3]. 고주파전극도자절제술전의진단방법심전도가일차적인심방세동의진단방법에해당되며경흉부심초음파도가심장의구조및기능을평가하기위해필요하다. 경식도심초음파도는고주파절제술전에심방내의혈전여부를확인하기위해추천되며전기해부학적인 3차원적인영상 (3-dimensional electroanatomical mapping, 3D EAM) 을통해시술의정확성및편의성이증대되었고최근 MRI 및 CT 영상을전기해부학적인 3차원적영상과병합함으로써시술중의방사선피폭량을줄이고고주파전극도자절제술을좀더효율적으로시행하게되었다. 고주파전극도자절제술의시행방법심방세동의발현양상이심방세동의기전및고주파전극도자절제술의시행방법을계획하는데도움이된다. 짧은시간동안의발작성심방세동은주로방아쇠기전으로이해되며반면에지속성및영속성심방세동은복잡한원인및해부학적인기질이상을반영하는것으로알려져있다. 방아쇠기전의대부분은폐정맥부위에서기인하는것으로보고 - 429 -
- 대한내과학회지 : 제 81 권제 4 호통권제 614 호 2011 - A B 없이동율동을유지하는비율이높은것으로보고하고있다. 심방조동이심방세동환자에서동반되는경우가많아전형적인심방조동이증명되어있거나시술도중에증명되는경우에는추가적인 cavotricuspid isthmus ablation이성공률을높이는데필요하다. PV Isolation 시술이후의부정맥의재발은흔히폐정맥입구부위에서다시전기전도가회복되는것과관련되어있다. C D LA linear ablation Figure 1. Schematic diagram in the radiofrequency catheter ablation of atrial fibrillation. (A) Circumferential ablation around the right and the left PVs. (B) linear ablation lesions. : roof line, mitral isthmus line and anterior linear lesion. (C) addition of additional linear ablation lesions between the superior and inferior PVs and electrical isolation of the superior vena cava. (D) ablation lesions when complex fractionated electrograms (CFAE) are targeted. 되고있고부정맥을유발하는기질에대해서는현재많은연구가진행중이다. 이러한다양한기전으로인해한가지방법에의한고주파전극도자절제술이아닌다양한전략이제시되고있고현재크게 PV isolation, LA linear ablation, ablation of LA electrophysiological target의세가지방법이시행되고있다 (Fig. 1). PV isolation PV-LA junction을절제하는것이좌심방으로부터부정맥을유발하는폐정맥을분리하는효과적인방법으로알려져있다. 이러한 PV Isolation은발작성심방세동의효과적인치료방침으로알려져있고 PV potentials의 dissociation 등으로확인할수있다. PV isolation 단독요법만으로약 60-80% 의발작성심방세동환자에서항부정맥약제없이동율동을유지하는것으로보고되고있다. PV입구의절제에의한 PV isolation보다는 wide area circumferential ablation이고주파절제술 1회시술또는반복시술이후의항부정맥약제의사용 PV isolation 단독요법만으로는지속성심방세동환자의정상동율동회복및유지에불충분한것으로알려져있고이러한환자군에서 roof line 또는 mitral isthmus line 과같은추가적인절제가부정맥유발기질을제거하고심방세동으로진행하는 large atrial reentrant circuits을예방할수있는것으로알려져있다. 완전한 linear lesion 이성공률을높이는데효과적이며불완전한 linear line 일지라도심방세동발생을줄이는데에기여하는것으로보고되고있다. Ablation of LA electrophysiological target 심방세동환자에서의 high frequency fractionated potential 의기전에대해서는정확히알려져있지않고 local areas of slow or anisotropic conduction, continuously reentering impulses, temporal overlap of different activation waves 등의여러가설이제시되고있다. 일부연구자가이러한병변에서의절제술이효과적이라보고하였지만좀더자세한기전및치료에대한연구가필요하리라생각한다. 고주파전극도자절제술의병합요법한가지고주파전극도자절제술이모든심방세동환자에서효과적이지는않기때문에여러고주파전극도자절제술의병합요법이추천되고있고, 심방세동의기전에따라다양한치료가제시되고있다. Stepwise approach도 long-standing persistent AF 환자에서제시되고있고좋은성적을보고하고있다. 고주파절제술의시술종료점 (procedural end points of catheter ablation) 현재 LA-PV junction 부위에대한고주파전극도자절제술의치료에서전기적인 PV isolation에대해서는대개합의가 - 430 -
- 온영근. 심방세동의비약물적치료 - 이루어진상태이다. Linear lesions에대한 conductional block 이예후를좋게하지만불완전한차단은심방부정맥의재발과관계가있다고알려져있다. 고주파에너지에의한 vagal reflex의제거가향후좋은예후를반영한다는보고도있다. Complex fractionated electrograms에대한연구는아직까지확립되지않은상태로좀더연구가필요하다. 고주파전극도자절제술시의 end points로서첫째, 계획된병변의완성, 둘째, 절제술동안에심방세동의종료, 셋째, 절제술후에심방세동이유발되지않는세가지가제시되고있다. 기전에따라방아쇠유발심방세동과기질에의한심방세동사이에는전기생리적및병태생리적인차이가있으므로한가지전략이모든시술에적용될수는없을것이다. 일반적으로발작성심방세동에는 PV isolation이기본시술전략에해당되고약 70% 환자에서효과적이다. 나머지 30% 환자의경우에는시술도중심방세동이종료되거나시술후부정맥이유발되지않아야된다는관점으로보면불충분하며추가적인 electrogram-guided ablation 또는 linear lesions의효과에대해서는아직불명확한상태이다. 고주파전극도자절제술이후에심방세동이유발되지않는경우좀더좋은예후를보이기는하지만불필요한병변및좌심방조직의손상을가져올수있으므로좀더연구가필요하다. 지속성및영속성심방세동에대해서는아직 procedural end point 에대해서는확립되지않은상태이며현재까지는 PV isolation과 LA lesions 등의계획된병변의완성이기본시술로남아있는상태이다. 고주파절제술의임상종료점 (clinical end points of catheter ablation) 항부정맥약제를사용하지않고증상의유무에관계없이심방세동이없어지는것이가장이상적인임상종료점이라고할수있다. 실제로임상연구등에있어서는적절한모니터링방법및허용될수있는최소한의 AF burden 에대한합의가필요하다. 많은연구에서다양한시간간격의홀터검사, event monitor 검사, 심전도등의모니터링방법을사용하고있다. 고주파전극도자절제술이후대개 1-3개월의 blanking period를두고이기간동안에는조기재발한경우약제의사용및 DC cardioversion 등을시행하며있으며, 이기간에재발된환자의약 1/3의경우에대개시술 3-4개월사이에저절로 호전되는것으로알려져있다. 부정맥이 DC cardioversion 또는약물에의한동율동전환이후다시재발되는경우에는고주파전극도자절제술의재시술이추천된다. 고주파전극도자절제술의임상성적전극도자고주파절제술의심방세동에대한효과를항부정맥약제와비교한여러연구결과를메타분석해보면약제투여 1년후정상동율동유지율이약절반인데반해전극도자고주파절제술의경우에는 1회전극도자고주파절제술후 57%, 반복전극도자고주파절제술후 71%, 여기에약물을투여한경우 77% 에서정상동율동을유지하는것으로보고하였고, 5% 에서고주파절제술에의한부작용을보고하였다. 고주파절제술후 5년추적관찰결과약절반정도에서동율동을유지하는것으로보고하고있다 [6]. 고주파전극도자절제술의안전성고주파전극도자절제술시술에대한전세계적차원의조사에의하면주요합병증은약 4.5% 에서발생하는것으로보고되고있다. Cardiac tamponade가약 1-2.2%, phrenic nerve 손상이 0.5%, gastric hypomotility 등이보고되고있다 [6]. 고주파전극도자절제술의가장심각한합병증은 atrioesophageal fistula 이며 0.05-1% 에서보고되고있고약 50% 이상에서사망하는치명적인합병증이다. 폐정맥협착이 1-10% 보고되고있고 LA-PV junction 부위에대한절제술및저강도에너지의사용이후감소하고있다. 고주파전극도자절제술은심내막손상에의한혈전반응을일으켜혈전을형성하여전신혈색전을일으킬수있으므로, 헤파린을사용하여 ACT (activated clotting time) 을 300초이상유지하도록하고특히 350-400초유지하였을경우시술전후의색전의위험성을감소시킬수있는것으로보고되고있다. 고자파절제술후의혈색전은대부분시술 30일이내에일어나는것으로알려져있으므로특히이기간동안의철저한항혈전치료가매우중요하며, 시술이후정상동율동을유지하더라도 3-6개월간의항혈전치료를추천하고있으며위험인자에따른장기간의뇌졸중에대한연구가필요하다. - 431 -
- The Korean Journal of Medicine: Vol. 81, No. 4, 2011 - 고주파전극도자절제술의적응증현재심방세동에대한리듬조절치료를위한전극도자고주파절제술의적응증은 1) 증상이심한약제내성의심방세동으로한가지이상의항부정맥약제사용후에도심방세동이재발하고증상이있는경우, 2) 항부정맥약제에대한부작용또는동결절기능부전을동반한빈맥- 서맥증후군에서와같이약제유지가불가능한심방세동, 3) 뇌졸중의위험이높거나심부전증이동반된심방세동, 4) 좌심방재구도가많이진행되지않은심방세동환자이다. 좌심방부속기의폐쇄심방세동환자에서심방세동이없는환자에비해뇌졸중의위험도가약 5배증가하고사망률도약 2배증가하는것으로알려져있다. 따라서뇌졸중고위험도의심방세동환자에서는일반적으로항혈전치료을위해와파린의사용을권고하는데와파린의사용시여러제한점이있다. 즉, 와파린사용시치료범위가좁아출혈의위험성이있고생명을위협하는출혈도약 12% 까지보고되고있다. 또한와파린사용시의적절한항응고효과를위해 INR 2-3을목표로하는데약 50-60% 의경우에만적절한 INR을유지하는것으로알려져있어 INR이 3을초과하는경우출혈의위험성이 2배이상증가하고 INR이 2 미만인경우뇌졸중의발생이약 70% 증가하는것으로알려져있다. 심방세동환자에서심방내에혈전이발생하는경우 90% 에서좌심방부속기 (LA appendage) 에서혈전이형성되어혈전색전이발생하는것으로알려져있다. 따라서주로혈전이생성되는좌심방부속기를기구로막아순환계에노출시키지않고자하는시도가있어왔다. 현재좌심방부속기를폐쇄하는기구로상업적으로이용가능한것은 WATCHMAN device 이다. WATCHMAN device 는경피적으로경중격도자를이용하여좌심방부속기를폐쇄하는기구이다 (Fig. 2). 뇌졸중위험인자를가진심방세동환자를대상으로한무작위배정와파린대조군대조의 3상임상시험인 PROTECT AF 연구에서뇌졸중, 혈전색전, 심혈관사망의발생에있어 WATCHMAN device 사용군이대조군인와파린사용군과비교하여비열등함을보여주었다 [7]. 따라서항혈전약물사용에문제가있는심방세동환자에서뇌졸중의예방을위해좌심방부속기의폐쇄를고려할수있겠다. 결론고주파전극도자절제술은선택된심방세동환자군에서는약물치료에비해우월한것으로알려져있고일부연구에서사망률을감소시키는것으로보고되고있다. 현재다양한환자군에서연구가진행되고있으며심방세동의기전에대한자세한이해및여러기술적인개발이이러한치료법을향상시키는데기여하리라생각한다. 또한항혈전약물사용에문제가있는심방세동환자에서뇌졸중의예방을위해좌심방부속기의폐쇄를고려할수있겠다. WATCHMAN LAA Closure Technology [Implanted] Figure 2. WATCHMAN device. The WATCHMAN LAA Closure Device is a percutaneous system for LAA closure that is delivered through a transseptal puncture. - 432 -
- Young Keun On. Nonpharmacologic treatment for atrial fibrillation - 중심단어 : 심방세동 ; 고주파절제술 ; 좌심방부속기 REFERENCES 1. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines developed in partnership with the European Society of Cardiology and in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2011;57:e101-e198. 2. Calkins H, Brugada J, Packer DL, et al. HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: recommendations for personnel, policy, procedures and follow-up: a report of the Heart Rhythm Society (HRS) Task Force on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation. Heart Rhythm 2007;4:816-861. Erratum in: Heart Rhythm 2009; 6:148. 3. O Neill MD, Jaïs P, Hocini M, et al. Catheter Ablation for Atrial Fibrillation. Circulation 2007;116:1515-1523. 4. Asirvatham SJ, Packer DL. Managing Atrial Fibrillation: catheter ablation or antiarrhythmic therapy? Circ Arrhythm Electrophysiol 2009;2;599-602. 5. Terasawa T, Balk EM, Chung M, et al. Systematic review: comparative effectiveness of radiofrequency catheter ablation for atrial fibrillation. Ann Intern Med 2009;151:191-202. 6. Cappato R, Calkins H, Chen SA, et al. Updated worldwide survey on the methods, efficacy, and safety of catheter ablation for Human Atrial Fibrillation. Circ Arrhythm Electrophysiol 2010; 3:32-38. 7. Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised noninferiority trial. Lancet 2009;374:534-542. - 433 -