A-II. 정상과비정상그리고질병의감별 Room A 순천향대학교의과대학소화기내과 Make Decisions for Luminal Indentation in the Stomach: Tumor, Mass, or Adjacent Organ? Young Sin Cho, Il-Kwun Chung Department of Internal Medicine, Soonchunhyang University College of Medicine, Cheonan, Korea 서론국내에서위암의조기진단을위한상부위장관내시경이활성화됨에따라위내강으로돌출된정상점막으로덮여있는융기성병변을발견하는경우가많다. 이러한병변을과거에는점막하종양 (submucosal tumor, SMT) 이라는용어로흔히명명하였으나병변이점막하층뿐만아니라위장관상피하의모든층에서기원하여발생할수있고, 실제종양이아니거나위장관외부구조에의한벽외성압박의가능성도포함하기때문에상피하종양 (subepithelial tumor, SET) 또는상피하병변 (subepithelial lesion, SEL) 이좀더정확한표현이라고할수있다. 상피하병변에대한정확한유병률은알려져있지않다. 1976년부터 1984년까지스웨덴에서시행한후향적연구에서상피하병변의유병률을 0.36% 로보고하였다. 1 국내연구에서는 10만여건의건강검진상부내시경검사의 0.76% 에서식도, 위또는십이지장에서상피하병변이발견되었다는보고가있었고또다른국내연구에서는 2004년부터 2013년까지 86,698명의환자를대상으로시행한상부위장관내시경을확인한결과 1.94% 의유병률을보였다. 2,3 이렇게국내상피하병변의유병률이높은이유는건강검진을목적으로시행되는상부내시경검사의빈도가늘어남에따라무증상상피하병변들의발견이증가하기때문으로생각된다. 일반적으로대부분의위상피하병변은우연히발견되는경우가많으며병변이정상점막아래에위치하기때문에육안소견만으로감별진단하는것이쉽지않고조직검사로정 확한진단을얻기가힘들다. 또한, 내시경적으로확인된상피하병변의원인이양성및악성병변혹은외부압박등다양하기때문에임상의들은치료방침을세우기어려운경우가많다. 따라서본원고에서는상부위장관내시경에서발견된위의상피하병변의진단및감별포인트에대해서알아보고자한다. 본론 1. 상피하종양과벽외압박과의감별 내시경시행중상피하병변이발견되었을때이병변이벽내에존재하는지혹은벽외에존재하는지감별하는것이중요하다. 실제상피하종양으로의심되었던총 1,181명의환자를대상으로조사했을때 29% 가벽외압박으로확인되었다. 4 일반적으로벽외압박의원인은간의좌엽, 비장, 쓸개, 좌측신장및주변의대동맥, 비장의혈관등의정상적인장기나혈관에의한경우와낭종성병변, 고형종괴, 가성낭종및림파선종대등에의한위주변부의양성혹은악성병변에의한것으로나누어볼수있다. 내시경검사를시행하면서벽내병변과벽외압박을감별하기위해서는먼저환자의자세를앙와위혹은우측측와위등으로변경하거나공기를흡입하거나송출해볼수있으며이때병변이소실되는경우벽외압박이원인일가능성이높다. 위주변의해부학적구조상내시경에서벽외압박이의심되었을때위치에따라그원인을유추할수있다. 한연구에따르면벽외성압박의 114 case를분석한결과전정부는쓸개, 체부는간의좌엽그리고위저부 42 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy
는비장동맥이가장많은원인을차지하였다. 5 하지만상피하병변의형태적특징은주위점막과동일한점막으로덮여융기를이루고있어일반적으로내시경육안소견으로상피하종양과벽외병변을구별하는것은어려워, 민감도는 98%, 특이도는 64% 로알려져있다. 6 초음파내시경을시행하여장관벽의제5층바깥에서주위장기또는종괴가장관벽을누르는소견이보일때벽외압박으로진단할수있으며초음파내시경을이용하였을때진단정확도는 100% 에달하며전신 CT, 복부초음파보다정확하다. 2. 진단방법 1) 내시경대부분의상피하병변은무증상으로내시경검사에서우연히발견된다. 따라서위상피하병변의감별진단의시작은내시경자체소견에서출발한다. 내시경검사에서상피하병변을발견하면위치, 크기, 모양, 이동성, 경도, 색조, 연동운동시종양과점막의분리여부, 덮여있는점막의형태를관찰한다. (1) 색조대부분의상피하종양은주변부의점막과동일한색조를보이지만, 병변의색조를잘관찰하면감별진단에도움이된다. 점막이노란색조를띠는경우지방종, 유암종등을생각해볼수있으며혈관종및정맥류등의혈관병변은약간청색이며, 낭성병변은다소투명하게관찰된다. (2) 크기내시경검사로상피하병변의크기측정시, 육안만으로크기를측정하는것은정확하지않을수있다. 따라서생검겸자를완전히벌린상태에서병변에대어보면비교적정확하게크기를측정할수있다. 또한, 반전하에관찰하였을때내시경의지름이약 1 cm 내외인것을고려하면크기측정에도움을줄수있다. (3) 병변의이동성및경도생검겸자로상피하병변을눌러서이동성및경도를확인하는것이감별진단에도움을준다. 표면이잘눌리는경우 (Cushion sign 또는 pillow sign 양성 ) 지방종이나낭종일가능성이많다. 하지만단순낭종의경우에도외벽의섬유화가있는경우단단하게느껴질수있다. 병변이생검겸자에의해좌우로밀리면 (rolling sing 양성 ) 병변이적어도점막근판 (muscularis mucosa) 이하에서발생한종양일가능성을시사한다. 반면에전체적윤곽이원형이나타원을이루고장벽에고정되어있으며 (rolling sing 음성 ) 단단하게느껴지면고유근층에서기원한위장관간질종양, 평활근종등을고려해야 한다. 유암종과같이병변전체나일부분이고유판 (lamina propria) 에위치하거나염증성섬유화용종 (inflammatory fibrinoid polyp) 등과같이병변에섬유화가동반되어주변점막과뚜렷하게경계가지워지지않을때에도 rolling sign이음성으로나타날수있다. 7 (4) 모양상피하병변은대부분정상점막으로덮여있지만발적, 미란, 궤양등이관찰될수있다. 특히위장관간질종양에서중심부의괴사에의해궤양이관찰될수있으며이러한경우악성을시사하는소견이된다. 또한, 중심부에배꼽모양의함몰이관찰되는경우이소성췌장을감별할수있다. (5) 내시경조직검사크기가작은병변에서조직확인이필요하다고판단되는경우에는조직생검을시도할수있다. 일반적인겸자생검에서는주로상피층과고유판의조직을얻을수있어상피층기원의용종이나상피하종양의일부 ( 점막근판에서기원하는평활근종, 점막하층의신경내분비종양 ) 에서진단에도움이된다. 하지만고유근층에서발생하는상피하종양의진단은어렵고출혈등의합병증을유발할수있다. 지방종이의심되는경우반복적인조직검사를하였을때노란지방덩어리가보일수있으며진단에도움이된다 (naked fat sign). 중심에궤양이나미란이있는경우는그부위를조직검사하는것이진단가능성을높일수있다. 2) 초음파내시경상피하병변에서내시경검사의진단정확도에한계가있기때문에상피하종양이의심되고크기가 1 cm 이상인경우초음파내시경을고려하게된다. 초음파내시경을통해서상피하종양의정확한크기, 기원층, 에코상, 변연등에대해서평가를하게되며감별진단을통한추정진단및악성도평가를하며향후치료방침을수립하게된다. 초음파내시경검사에서관찰되는상피하종양들의특징을표에정리하였다 (Table 1). 따라서고에코성을보이며점막하층에서기원하는경우더이상의검사는필요하지않다. 초음파내시경에서보이는무에코성병변은정맥류나혈관종과같은혈관성병변과림프관종과같은낭종성병변의감별이필요하다. 이러한무에코성병변에서도플러를활용하면혈관성병변과낭종성병변의감별이용이하다. 저에코를보이는경우위장관간질종양, 평활근종, 유암종등을감별해야하며특히위장관간질종양이나유암종등은악성병변의가능성이있기때문에좀더주의깊은검사가필요하다. 초음파내시경검사를통하여상피하종양의악성도에관한연구가많이시도되었는데, 특히위에발생하는상피하종양중가장흔한원인인 제 53 회대한소화기내시경학회세미나 43
Table1. Typical Endosonographic Features of Benign and Malignant Subepithelial Lesions 18 Subepithelial lesion EUS layer EUS features Malignant potential Benign lesions and those with minimal malignant potential Leiomyoma 4 th or 2 nd Differing sizes, hypoechoic (iso- or hypoechoic compared to muscle layer), homogeneous, sometimes calcifications None (primary leiomyosarcoma: extremely rare) Rarely multiloculated or diffuse leiomyomatosis) Granular cell tumor 2 nd, 3 rd or 4 th Hypo- or isoechoic, oval, homogeneous, smooth margins Very low risk of malignancy (2-4%), mostly in large lesions (>4 cm) Ectopic pancreas 2 nd, 3 rd and/ or 4 th / 5th Hypoechoic or mixed echogenicity, heterogeneous Extremely rare echotexture, umbilication, ductal structures, indistinct margins Inflammatory fibroid polyp 2 nd or 3 rd (4 th ) Hypoechoic, indistinct margin, homogeneous appearance None Schwannoma 3 rd or 4 th Hypoechoic, round or oval, homogeneous, well demarcated Extremely rare Glomus tumor 3 rd or 4 th Round, hypoechoic, homogeneous, may have a halo. Rare Endometriosis 4 th or 5 th Hypoechoic, heterogeneous with irregular margins or None homogeneous with regular margins. Varices 2 nd or 3 rd Anechoic, serpiginous structure with Doppler signal None Hemangioma 2 nd or 3 rd Anechoic or heterogeneous, Doppler signal (low flow) None Lymphangioma 2 nd, mostly 3 rd and 4 th Anechoic, occasionally None multiloculated Duplication cysts Any layer (mostly 3 rd ) Anechoic, smooth, absent Doppler signal; duplication cysts can contain echogenic debris or septae Extremely rare. If so, unusual EUS features (mixed lesion) Lipoma 3 rd Hyperechoic, smooth margins, homogeneous, may be None polypoid Brunner s gland hyperplasia 2 nd or 3 rd Hyperechoic, smooth margin, possibly hypoechoic dilated gland duct None Malignant lesions and those with malignant potential GIST ( benign =very low 4 th or 2 nd Small ( 2 cm), oval or round, hypoechoic but relatively 10-30% clinically malignant risk, low risk) hyperechoic compared to muscle layer, homogeneous GIST ( malignant = intermediate, high and very high risk) Large (>3-5 cm), irregular margins, heterogeneous echotexture, cystic spaces, hypervascularity, marginal halo, hyperechoic spots/echogenic foci (2 or more of these criteria increases sensitivity) Leiomyosarcoma 4 th or 2 nd Hypoechoic, heterogeneous, irregular borders, infiltration of Always adjacent organs Neuroendocrine Tumor/ Carcinoid 1 st, 2 nd and/ or 3 rd layer Oval to round, hypo- or isoechoic, homogeneous, regular margins, salt and pepper appearance Depending on type, size and location Metastasis (e.g. lung, breast, malignant melanoma) Any layer Heterogeneous or hypoechoic Always Lymphoma 2 nd, 3 rd or 4 th Hypoechoic Always EUS, endoscopic ultrasound; GIST, gastrointestinal stromal tumor; GI, gastrointestinal. 위장관간질종양에서악성도를예측하는인자에대해서많이연구되었다. 한연구에따르면 4 cm 이상의종양크기, 불규칙한경계, 병변내의고에코, 낭성공간의존재가악성도를예측하는인자로보고하였다. 8 또다른연구에서는주변의림프절종대의소견이악성과관련이있는것으로보고하였다. 9 3. 감별진단 1) 위장관간질종양 (Gastrointestinal stromal tumor, GIST) GIST는 interstitial cell of Cajal에서기원하며, c-kit protein을위한 KIT 유전자의변이에의해발생하는것으로알려져있다. 10 면역조직화학염색에서종양유전자인 CD117에 95% 이상양성이다. 모든 GIST는악성으로진행될잠재적가능성이있고병변의크기및유사분열의수가높을수록악 44 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy
조영신 정일권 상피하 병변으로 보이는 정상과 비정상의 감별 18 Fig. 1. Stepwise algorithm for the work-up of an incidental upper gastrointestinal subepithelial lesion. 성도가 높은 것으로 판단한다. 또한, 위에서 발생하는 GIST 는 예후가 다른 장기보다 좋다.11 내시경 소견에서는 매우 다 양한 크기로 발현되며 표면이 매끄럽고 정상 점막으로 둘러 쌓여 있다. 하지만 종양이 빠르게 성장하는 경우 부족한 혈 액공급이 괴사를 유발하여 궤양성 병변을 유발할 수 있다. 초음파내시경에서는 대부분 위벽 4층인 고유근층에서 기원 제53회 대한소화기내시경학회 세미나 하며 경계가 명확하고 균질한 저에코성의 타원형 병변으로 관찰된다. 초음파내시경을 통하여 악성화 가능성을 예측할 수 있으며 표면에 궤양이 있거나, 4 cm 이상의 크기, 불규칙 한 경계, 낭성 공간, 비균질 에코 등이 관찰되면 악성 GIST의 가능성이 높다고 보고되었다.8,9 모든 GIST의 10-30%는 악성 가능성을 가지고 있으며 악성 위험도는 종양의 크기와 세포 45
분열지수를통해산정한다. 2) 평활근종분화된평활근세포로구성되며대부분고유근층에서기원하지만일부에서는점막근층에서도기원한다. 매우천천히자라므로악성가능성은매우드물며, 위보다는식도에서호발한다. 내시경에서평활근종이의심되고 1 cm 이상의크기를보이면초음파내시경을시행한다. 초음파내시경소견은대부분이 2층또는 4층에서기원한균일한경계를갖는균등한저에코성병변이다. 일반적으로초음파내시경에서 GIST와감별이어렵지만불균일성, 병변내고에코, 주변근육층보다높은에코, 주변부광륜 (marginal halo) 이보이는경우 GIST를예측하는인자로보고되었다 ( 민감도 89%, 특이도 86%). 12 또한, 초음파내시경의디지털영상분석도 GIST 와평활근종을감별하는데도움이된다 ( 정확도 91%). 13 악성도가거의없는것으로알려져있으므로 2 cm 미만의크기를가지면서증상이없는경우추적검사가권유된다. 하지만크기가큰경우에는 GIST와의감별이문제가되기때문에조직학적진단을위한접근이필요할수있다. 증상이있는경우는내시경적절제술이나외과적절제를고려한다. 3) 유암종위의유암종은위의체부에존재하는장크롬친화유사세포 (enterochromaffin-like cells) 에서유래하는내분비종양으로위암검진내시경의증가에따라발생률이증가하는추세이다. 14 Rindi 등의제안에따라 3개의아형으로분류하는데 type I 유암종이전체의 70-80% 로대부분을차지한다. 병리학적으로는친화세포 (argyrophil cell) 가과증식하여점막근육층을지나점막하층에서결절을형성하기때문에, 점막에서생긴병변이점막하층으로침범하는방식으로진행하게되며육안적으로는비교적경계가명확한노란색을띠며발생초기에점막하층을침윤하여상피하종양처럼성장하는특징이있다. 초음파내시경소견은제2층혹은제3층에서기원하는저에코의종괴로관찰된다. 유암종의경우상피하종양이기는하지만비교적표층에서기원하기때문에생검겸자로진단되는경우가있으며, strip biopsy 혹은진단및치료목적의내시경절제술을시행하기도한다. 4) 지방종지방종은위상피하종양의약 1% 를차지하며위지방종의약 75% 는전정부에위치하게된다. 15 내시경에서는부드러워보이며황색조를띠고있으며겸자로누르면 pillow sign이관찰되게된다. 또한, 위쪽의점막은쉽게들려 tenting sign이관찰될수있다. 내시경으로진단이불명확한경우초음파내시경에서점막하층내에경계가뚜렷한균일한 고에코의종양으로관찰되게되며이러한경우더이상의추가적인검사나추적관찰은필요하지않다. 5) 이소성췌장이소성췌장은비교적흔한질환으로췌장조직이췌장이외의장기에서자라는것으로정의할수있다. 이병변은주로위에위치하고특히전정부에서가장많이발견된다. 보통은무증상이지만급성췌장염, 출혈, 통증그리고위출구부폐색등의증상을유발할수있다. 16 내시경적으로작고낮은융기가있고특징적으로중앙부에배꼽모양또는화산모양의함몰이관찰될수있다. 초음파내시경에서는주로위벽 3 층에서기원하며, 주변점막하층에비해불균질하며, 경계가불분명한저에코또는등에코성병변을보인다. 내부에여러개의매우작은고에코점이흩어져있는경우가있으며, 선상구조가보이기도한다. 대개무증상으로치료가필요하지않으며장기적인추적관찰은필요하지않다. 6) 전이성종양위벽으로의전이는매우드물지만악성흑색종, 유방암, 폐암, 신장암, 난소암등이위로전이될수있다. 17 초음파내시경에서위의어느층에도가능하며저에코병변으로보인다. 4. 상피하병변의진단및치료적접근내시경에서상피하병변이확인되는경우진단과치료를위한단계적인접근이필요하다 (Fig. 1). 상피하병변의내시경적인평가는진단적접근의첫단계이며상피하병변의모양, 색조, 경도, 이동성등을평가한다. 병변의생검은상피성병변을감별진단하기위해시행해볼수있지만혈관성병변이나낭성병변으로생각되는경우생검을하지않는다. 또한, 병변중심부에궤양이관찰되는경우출혈위험을반드시고려한다. 다음으로생검겸자를이용하여정확하게병변의크기를측정하고만약크기가 1 cm 미만이라면내시경적추적관찰을고려한다. 하지만병변의크기가 1 cm을넘거나추적검사에서병변의크기가커지는경우초음파내시경을시행한다. 초음파내시경을이용하여상피하종양과벽외압박을감별한다. 벽내병변인경우병변의크기, 기원하는층, 에코, 균질성, 종양의변연을평가한다. 병변이고에코를보일시에는대부분양성병변으로추가적인검사는불필요하다. 또한, 병변이무에코를보이면혈관성병변이나낭종성병변을시사하며컬러도플러를이용하면감별진단에유용하다. 무에코성병변도추가적인검사나추적관찰은불필요하다. 병변이저에코또는혼합에코를보이는경우초음파내시경소견만으로양성과악성병변의감별이확실치않으므로조직진단 46 Korean Society of Gastrointestinal Endoscopy
이필요하다. 조직진단은기원하는층, 크기, 증상여부, 악성을시사하는초음파내시경소견등에따라다양한방법으로접근할수있다. 만약병변이초음파내시경에서 2번째또는 3번째층에서기원한다면크기나초음파내시경의추정진단에따라서내시경절제술, unroofing technique, 또는초음파내시경유도하에세침흡입검사를고려한다. 크기가 3 cm 이상으로크고초음파내시경에서제4층에서저에코종양으로관찰되면 GIST 악성화가능성이있어수술적절제를고려한다. 하지만 imatinib과같은화학요법이고려되는경우나평활근종과같은다른종양이의심되는경우초음파내시경유도하에세침흡입또는 trucut 조직검사를먼저시행해볼수있다. 만약 1-3 cm 크기의제4층에서기원하는저에코성의종양의경우는내시경및초음파내시경검사를통해철저한추적관찰이필요하다. 만약환자의동의가있다면초음파내시경을이용한조직검사, 점막하절제술또는 full-thickness resection 같은내시경절제술등의내시경절제술을시행할수있다. 결론 최근국내의위암검진을위한상부위장관내시경이보편화되면서우연히발견되는상피하병변의빈도가크게증가하는것으로생각된다. 내시경에서상피하병변이관찰되는경우우선상피하종양과벽외압박을구별해야하며환자의자세변경및위내의송흡기를통해서어느정도감별이가능하다. 또한, 상피하종양의내시경적특징을잘이해하여내시경검사만으로도병변을감별진단할수있도록노력해야한다. 내시경만으로정확한진단이어려운경우초음파내시경을시행하여감별진단의폭을좁히고종양의악성도를판단하며필요한경우조직진단을시행한다. 상피하종양이있는환자에서정확한감별진단을위한이러한노력이환자에게불필요한검사나추적관찰을줄이고적절한치료방법을제시할수있을것으로기대한다. 참고문헌 1. Hedenbro JL, Ekelund M, Wetterberg P. Endoscopic diagnosis of submucosal gastric lesions. The results after routine endoscopy. Surg Endosc 1991;5:20-23. 2. Lim YJ, Son HJ, Lee JS, et al. Clinical course of subepithelial lesions detected on upper gastrointestinal endoscopy. World J Gastroenterol 2010;16:439-444. 3. Song JH, Kim SG, Chung SJ, et al. Risk of progression for incidental small subepithelial tumors in the upper gastrointestinal tract. Endoscopy 2015;47:675-679. 4. Polkowski M, Butruk E. Submucosal lesions. Gastrointest Endosc Clin N Am 2005;15:33-54, viii. 5. Oztas E, Oguz D, Kurt M, et al. Endosonographic evaluation of patients with suspected extraluminal compression or subepithelial lesions during upper gastrointestinal endoscopy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:586-592. 6. Hwang JH, Saunders MD, Rulyak SJ, et al. A prospective study comparing endoscopy and EUS in the evaluation of GI subepithelial masses. Gastrointest Endosc 2005;62:202-208. 7. 김은영. 대장상피하종양의내시경적진단과감별포인트. 제 47 회대한소화기내시경학회세미나, 2012:179-184. 8. Chak A, Canto MI, Rosch T, et al. Endosonographic differentiation of benign and malignant stromal cell tumors. Gastrointest Endosc 1997;45:468-473. 9. Palazzo L, Landi B, Cellier C, et al. Endosonographic features predictive of benign and malignant gastrointestinal stromal cell tumours. Gut 2000;46:88-92. 10. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al. Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 1998;279:577-580. 11. Grotz TE, Donohue JH. Surveillance strategies for gastrointestinal stromal tumors. J Surg Oncol 2011;104:921-927. 12. Kim GH, Park do Y, Kim S, et al. Is it possible to differentiate gastric GISTs from gastric leiomyomas by EUS? World J Gastroenterol 2009;15:3376-3381. 13. Kim GH, Kim KB, Lee SH, et al. Digital image analysis of endoscopic ultrasonography is helpful in diagnosing gastric mesenchymal tumors. BMC Gastroenterol 2014;14:7. 14. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Carcinoid tumors of the stomach. Surg Oncol 2003;12:153-172. 15. Maderal F, Hunter F, Fuselier G, Gonzales-Rogue P, Torres O. Gastric lipomas--an update of clinical presentation, diagnosis, and treatment. Am J Gastroenterol 1984;79:964-967. 16. Matsushita M, Hajiro K, Okazaki K, Takakuwa H. Gastric aberrant pancreas: EUS analysis in comparison with the histology. Gastrointest Endosc 1999;49:493-497. 17. Sangha S, Gergeos F, Freter R, Paiva LL, Jacobson BC. Diagnosis of ovarian cancer metastatic to the stomach by EUS-guided FNA. Gastrointest Endosc 2003;58:933-935. 18. Eckardt AJ, Jenssen C. Current endoscopic ultrasound-guided approach to incidental subepithelial lesions: optimal or optional? Ann Gastroenterol 2015;28:160-172. 제 53 회대한소화기내시경학회세미나 47