대한진단검사의학회지제 26 권제 3 호 26 Korean J Lab Med 26;26:146-52 원저 임상화학 Elecsys 21 을이용한골대사지표검사의평가 석정호 1,2 조은해 1 이수연 1 김종원 1 성균관대학교의과대학삼성서울병원진단검사의학교실 1, 삼광의료재단 2 Laboratory Evaluation of Bone Metabolism Index Using Elecsys 21 Jung Ho Suk, M.D. 1,2, Eun Hae Cho, M.D. 1, Soo Youn Lee, M.D. 1, and Jong Won Kim, M.D. 1 Department of Laboratory Medicine, Sungkyunkwan University, School of Medicine, Samsung Medical Center 1 ; Samkwang Medical Laboratories 2, Seoul, Korea Background : Bone markers can provide a prognostic information about the risk of osteoporotic fracture and are useful tools for monitoring the efficacy of antiresorptive therapy. We evaluated the analytical performance of the bone markers of Elecsys 21 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, USA). Methods : We evaluated the analytical performance of the Elecsys 21 for serum parathyroid hormone (PTH), osteocalcin, and serum bone-derived degradation products of type I collagen C-telopeptide (S-CTX) using control material and patients specimens. For the comparison studies, an immunoradiometric assay was used for PTH and an ELISA for serum osteocalcin and serum bone-derived degradation products of type I collagen N-telopeptide (S-NTX). We established the reference intervals of S-CTX and serum osteocalcin by analyzing 4569 Korean healthy subjects according to sex and age. Results : Within-run and total CV of most items were below 5% except S-CTX low level (5.42%). Elecsys 21 showed a good linearity (r.99, P<.1). Good correlations with other methods were found in osteolcalcin (r=.95, P<.1) and PTH (r=.96, P<.1). S-CTX showed a good correlation with S-NTX (r=.76, P<.1). Reference intervals of serum osteocalcin and S-CTX were 9.58-33.62 and.18-.89, respectively, in adult male, 8.-31.46 and.11-.81 in 31-5 years old female, and 8.3-43.5 and.11-1. in 51-8 years old female. Conclusions : Elecsys 21 bone markers showed a satisfactory precision, linearity, and a good correlation with other methods. With its one system - many capabilities features, Elecsys 21 would be a useful tool for measuring bone metabolism indices. (Korean J Lab Med 26;26:146-52) Key Words : Elecsys 21, Automated chemistry analyzer, Evaluation, Bone markers 서 론 골다공증의진단을위해골밀도를측정하는방법으로는방사선 접 수 : 24년 9월 2일 접수번호 : KJLM1787 수정본접수 : 26년 4월 3일 게재승인일 : 26년 4월 7일 교신저자 : 김종원 우 135-71 서울시강남구일원동 5 삼성서울병원진단검사의학과 전화 : 2-341-275, Fax: 2-341-2719 E-mail: jwonk@smc.samsung.co.kr 흡수계측법, 이중에너지방사선흡수계측법, 정량적전산화단층촬영, 정량적골초음파등의방법이있고, 이들중이중에너지방사선흡수계측법에의한진단이가장많이이루어지고있다. 그러나손목이나, 척추, 엉덩이등부위마다골밀도가다르며, 환자의자세, 검사자의숙련도에의해서도검사결과가영향을많이받는다 [1]. 치료효과를판단하는데있어서치료전후의골밀도의차이를비교하는것이바람직하나, 대개골밀도측정기기의오차정밀도가 2% 정도이므로, 3.6-5.5% 이상의골밀도변화가있어야판정이된다. 그러나이정도의골밀도변화는 1년내지 2년정도의기간이경 146
Elecsys 21 을이용한골대사지표검사의평가 147 과한후에야나타나므로 [2], 치료제에따른개개인의치료반응을판정하여, 효과적인약제와표준용량을고르는데에어려움이있었다. 대안으로개발된골대사의생화학적지표들은골소실및골절이일어날가능성을예측하는단독지표로사용하는데여러가지제한점은있으나, 대개 6주내지 3개월정도의짧은기간으로골다공증치료의효과를판정을할수있다는장점이있다 [3]. 자동화된면역장비인 Elecsys 21 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, USA) 은전기적화학발광면역분석법 (Electrochemiluminescent assay) 원리를이용하여골형성지표인혈청오스테오칼신 (osteocalcin) 과, 골흡수지표인혈청제1형콜라겐카르복시텔로펩티드의골기원분해산물 (serum bone-derived degradation products of type I collagen C-telopeptide, S-CTX), 그리고칼슘대사조절지표로부갑상선호르몬 (parathyroid hormone, PTH) 을동시에측정할수있다. 본검사실에서 Elecsys 21을도입하면서이들 3가지골대사지표에대한기기의분석능력및유용성을검토하였으며혈청오스테오칼신과 S-CTX에대한한국성인에서의참고치를설정하였다. 고농도군의세농도로분류하여풀혈청을만들었고각각 2개로나눈뒤, 2일간각검체를 1일 2회, 매회중복측정하여검사중변이계수 (within-run coefficient of variation) 와총변이계수 (total coefficient of variation) 를구하였다. 4. 직선성 (Linearity) NCCLS EP6-P (Evaluation of the Linearity of Quantitative Analytical Methods, Proposed Guideline) 에준하여기기회사에서제공하는직선성상한치 ( 오스테오칼신, 3 ng/ml; PTH, 5, pg/ml; CTX, 6. ng/ml) 보다높게측정된고농도검체와직선성하한치 ( 오스테오칼신,.5 ng/ml; PTH, 1.2 pg/ml; CTX,.1 ng/ml) 보다낮게측정된저농도의임상검체를대상으로하여, 고농도의검체를저농도의검체로 4:, 3:1, 2:2, 1:3, :4의비율로혼합하여 5가지농도를만든후각각의검체를 4번씩반복측정하여일반선형모델로회귀분석을실시하여직선성을평가하였다. 재료및방법 1. 실험대상검체검체는 21년 9월부터 1월까지혈청오스테오칼신과혈청 PTH와의측정이각각의뢰된 4명의환자의혈청을이용하여기존방법과의상관성을비교하였다. 또한 23년 1월부터 12월까지혈청제1 형콜라겐아미노텔로펩티드의골기원분해산물 (serum bone-derived degradation products of type I collagen N- telopeptide, S-NTX) 측정검사가의뢰된 56명의환자검체에대하여 S-CTX를같이측정하여두검사간의상관관계를알아보았다. 2. 평가대상기기및시약평가기기인 Elecsys 21을이용하여오스테오칼신, S-CTX와 PTH 검사를시행하였고, 시약은각각 N-MID Osteocalcin, - CrossLaps/serum와 PTH Intact ( 이상 Roche diagnostics Corp.) kit를사용하였다. 3. 정밀도 (Precision) 혈청오스테오칼신과 PTH는 NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards) EP5-T (Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods) 에준하여기존장비에의한검사를통하여결과치를이미알고있는환자검체및 S-CTX는저농도와고농도의 Precicontrol Bone (Roche Diagnostics Corp.) 을사용하여, 저농도군, 중간농도군, 5. 기존장비및검사와의상관성 (Comparison study) NCCLS EP9-T (Method Comparison and Bias Estimating Using Patient Samples) 에준하여, Metra TM Osteocalcin (Quidel Corp., Santa Clara, USA) kit로 Dade Behring ELISA-Processor III (Behring Diagnostics, Inc., Somerville, USA) 를이용하여측정한혈청오스테오칼신값과 PTH intact-irma (IBL, Hamburg, Germany) kit를이용하여방사성면역측정기기인 Gamma counter (Hewlett Packard Co., Palo alto, USA) 로측정한 PTH값을 Elecsys 21에서측정하여나온결과들과비교하여상관성을검정하였다. 또한 Osteomark NTX serum (Ostex International, Inc., Seattle, USA) kit로 Dade Behring ELISA- Processor III (Behring Diagnostics) 를이용하여 ELISA법으로측정한 S-NTX 값과 Elecsys 21에서측정한 S-CTX 결과를비교하였다. 기기의조작및정도관리는제조회사의지침에준하여실시하였다. 6. 골대사지표의성별및나이와의상관관계골대사지표와성별및나이와의상관성검증을위하여 Pearson 상관계수를구하고일반선형모델을이용하여회귀분석을실시하였고, 연령대별로차이를보기위하여 Mann-Whitney U test를시행하였다. 7. S-CTX와혈청오스테오칼신의참고치설정 23년 5월부터 8월까지본원건강검진센터에서시행한혈청칼슘, 인, 총단백질, 알부민, 요소질소, 총콜레스테롤, 크레아티닌,
148 석정호 조은해 이수연외 1 인 Table 1. Within-run and total precision of elecsys 21 Analytes Low (n=2) Mid (n=2) High (n=2) CV (%) Mean CV (%) Mean CV (%) PTH (pg/ml) Within-run 64.91±1.33 2.6 21.49±3.34 1.58 937.7±14.3 1.44 Total 64.91±2.33 2.34 21.49±6.43 3.6 937.7±26.47 2.72 S-CTX Within-run.34±.1 3.75.72±.3 3.96 2.95±.7 2.45 Total.34±.2 5.42.72±.4 4.88 2.95±.2 3.68 Osteocalcin Within- run 18.57±.39 2.11 84.28±1.59 1.89 176.72±3.78 2.14 Total 18.57±.55 2.94 84.28±3.38 2.82 176.72±4.94 2.78 Abbreviations: SD, standard variation; CV, coefficient variation. Measured 35 3 25 2 15 1 5 Osteocalcin y=1.39x-2.133 R 2 =.99 (P<.1) Measured 4 3 2 1 S-CTX y=1.31x-.134 R 2 =.99 (P<.1) Measured 1,2 1, 8 6 4 2 PTH y=1.136x-8.7412 R 2 =.99 (P<.1) 5 1 15 2 25 3 35 Expected 1 2 3 4 Expected 2 4 6 8 1, 1,2 Expected Fig. 1. Linearity of osteocalcin, S-CTX, and PTH analysed by elecsys 21. 알라닌아미노전이효소 (ALT), 그리고아스파르테이트아미노전이효소 (AST) 의생화학적검사결과가모두본원의정상참고치에포함되며, 속발성골다공증을일으킬만한특별한질환이발견되지않은여자 2,288명 (51.2±8.9세, 27-88세 ) 과남자 2,281명 (51.1± 9.1세, 24-84세 ) 을대상으로하였다. 공복후오전 8시경에채혈한검체로혈청오스테오칼신과 S-CTX 검사를시행하였고, 기기회사에서제공하는최소검출농도 ( 오스테오칼신,.5 ng/ml; S-CTX,.1 ng/ml) 보다낮게측정된경우는각각의최소검출농도로산정하여통계에포함하였다. 8. 통계처리통계분석은 SPSS for Windows version 11. (SPSS, Inc., USA) 및 Excel 22 (Microsoft Corp., USA) 를이용하였다. 결과 1. 정밀도각농도의물질에대한검사중변이계수와총변이계수는 Table 1과같고, S-CTX의저농도에서의총변이계수만 5.42% 로 5% 이상을보였다. N-MID Osteocalcin 4 35 3 25 2 15 1 5 y=.299x+1.369 r=.96 (P<.1) 5 1 15 Metra osteocalcin Fig. 2. The correlation of N-MID osteocalcin by elecsys 21 and metra osteocalcin by ELISA (n=4). 2. 직선성 모든항목에대하여임상적으로의미있는범위에서직선성이유지되었고, 회귀분석을시행한결과상관계수 (r) 는.99 이상 (P<.1) 으로통계적으로우수한직선성을보였다 (Fig. 1). 3. 기존장비및기존검사와의상관성검정 혈청오스테오칼신과 PTH 결과는기존의방법에의한결과치
Elecsys 21 을이용한골대사지표검사의평가 149 6 5 y=.6576x+18.18 r=.95 (P<.1) 1.6 1.4 1.2 y=.283x-.133 r=.76 (P<.1) PTH (pg/ml) 4 3 2 S-CTX 1.8.6.4 1.2 Age (yrs old) 2 4 6 8 1, PTH-IRMA (pg/ml) Fig. 3. The correlation of PTH by elecsys 21 and PTH-IRMA by immunoradiometric assay (n=4). Table 2. Serum levels of osteocalcin (N-MID Osteocalcin) and S-CTX ( -CrossLaps/serum) according to age and sex n Osteocalcin Female CTX Abbreviation: SD, standard deviation. Osteocalcin 와비례오차를보였으나, 상관계수 (r) 가모두.95 이상 (P<.1) 이었다 (Fig. 2, 3). S-CTX와 S-NTX도유의한상관성을나타내었다 (r=.76, P<.1) (Fig. 4). 4. 골대사지표의성별및연령과의상관관계 Male CTX 21-3 8 24.97±8.83.49±.12 15 22.7±7.49.56±.18 31-4 23 16.53±5.53.33±.15 28 21.4±6.79.49±.17 41-5 936 16.6±6.78.33±.18 972 19.14±5.81.47±.18 51-6 752 23.46±1.61.53±.26 717 18.38±6.3.44±.18 61-7 314 24.45±12.65.55±.3 317 19.9±9.41.44±.2 71-8 45 2.37±11.16.53±.35 45 18.28±6.96.4±.18 81-9 3 19.83±13.59.62±.46 7 23.45±19.44.52±.43 여성의나이와혈청오스테오칼신, 그리고 S-CTX값의선형회귀분석결과는둘다유의한상관관계는있었으나 (P<.1) 상관계수 (r) 가각각.31과.36으로나이만으로이들값을예측하기는어렵다고생각되었다. 여성의혈청오스테오칼신과 S-CTX은 2 대에높고나이가듦에따라점차감소하다가 5대에갑자기증가하는양상을보였다. 5대이후부터는각연령대별간에차이가적으나 S-CTX는 8대에많이증가하였다 (Table 2). 남성역시여자와마찬가지로나이만으로이들골대사지표의값을예측하는것은부적절한것으로나타났다 ( 오스테오칼신, r=.8, P<.1; S-CTX, r=.11, P<.1). 남자는나이가들면서 S-CTX와혈청오스테오칼신값이 2대에비해서점차감소하나평균값의변 n 2 4 6 8 1, S-NTX (nm BCE*) Fig. 4. The correlation of S-NTX by ELISA and S-CTX by elecsys 21 (n=58). *Nanomoles bone collagen equivalents. Table 3. Reference interval of serum osteocalcin (N-MID Osteocalcin) and S-CTX ( -CrossLaps) Abbreviation: SD, standard deviation. 동은여자에비해적었다 (Table 2). 31-5 yrs old 5-7 yrs old 5. S-CTX 와혈청오스테오칼신의참고치 남자와여자모두 2대와 8대에서각각이후와이전연령대와확실한차이를보였으나참고치를설정하기에는충분한수의검체가아니어서이들연령대의참고치는설정하지않았다. 남성은연령대별로통계적으로유의한차이가없어, 31세부터 8세까지의성인남성의참고치를설정하였다. 여성은 5대미만인군과이후군으로구분시통계적으로유의한결과값의차이가있어각군별로참고치를설정하였다. 남녀모두에서 S-CTX와혈청오스테오칼신값이정규분포를이루지않아참고치는 2.5-97.5 백분위수를기준으로하였다 (Table 3). 고 Female 성장이끝난뼈에서는골흡수와골형성의반복과정이계속하여일어난다. 그러나이러한골흡수와골형성의상호관계가무너져서골흡수가골형성보다많아지면골손실이발생하게되고골다공증의위험이증가한다. WHO에서는골다공증은건강한성인여성의평균골밀도에서표준편차의 2.5배이상일경우로정의하고있다 [4]. 미국의경우, 1995년에만엉덩이골절에의한직접치료비 찰 Male 31-8 yrs old Serum osteocalcin 8.-31.46 8.3-43.5 9.58-33.62 S-CTX.11-.81.11-1..18-.89
15 석정호 조은해 이수연외 1 인 용이 138억달러에달할정도로골다공증에의한의료비지출은상당한지경에이르렀으며 [5], 22년도에 Gabriel 등 [6] 은 1년간의료비용이골다공증이있었던환자는골절전 761 US$ 에서골절후 3,884 US$ 로증가하여, 골다공증이없었던환자는 625 US$ 에서골절후 712 US$ 로증가한것과비교하면, 상당한의료비지출이있게된다고하였다. 우리나라는아직골다공증에의한의료비용의지출에대한정확한통계는없으나, 현재와같은노령화의추세라면골다공증에의한의료비용은기하급수적으로증가할것으로생각된다. 이런골다공증의진단및예방과치료를위해서는조기에그위험도를알아낼수있는정확한검사가반드시필요하며, 최근혈액이나소변에서골교체율을반영하는여러가지골대사지표물질들이개발되었다. 여러가지골대사지표중여러개를동시에측정한다면더많은정보를얻을수있겠지만경제적인측면을고려할때가장좋은지표를선택하는것이필요하다. 오스테오칼신은골형성지표의하나로조골세포에의해서만들어지며골기질에서가장풍부한비아교질성 (non-collagenous) 단백질들중의하나이다 [7]. 효소의분해작용에민감하여혈중에서는완전한형태 (intact form) 와조각난형태 (fragmented form) 로존재하는데, 이들분해작용은실온에서빠르게일어나므로검체는즉시냉동되거나바로검사가시행되어져야한다 [8]. N- MID Osteocalcin (Roche Diagnostics) 시약은두개의매우특이적인단클론성항체를사용하며, 하나는오스테오칼신의중간부위 (mid region) 을인식하며, 다른하나는 N-말단부위를인식하게되어완전한형태와조각난형태를모두측정하여검사의민감도를더욱더증가시킬수있을것으로생각된다. 골다공증의예방및치료를위하여골재흡수방지치료를시행한후골흡수지표는수주내에, 골형성지표는수개월정도내에감소하는것으로보고되고있다 [9-12]. 이런이유로골흡수지표가치료효과의판정에더유리한점이있으나, 골형성지표가중등도의생물학적변동성을보이는데반해서골흡수지표검사는대부분이요검체를이용한검사로요크레아티닌으로보정을해주어야하고검체를정확한시기에얻기어려우므로상대적으로높은생물학적변동을보이는단점이있다. Machado 등 [13] 에따르면혈청검체를이용한골대사지표가소변을이용한검사에비해서적은변이성을보인다고하였고, Eastell 등 [14] 도 S-NTX의변이도가 U-NTX보다적다고하여골흡수지표의검사에혈청검체의사용을권장하였다. 본결과에서같은골흡수지표인 S-NTX 와 S-CTX검사간의상관계수 (r) 는.78로유의한상관관계를보였는데 Guillemant 등 [15] 이칼슘의섭취에따른혈청의제1형콜라겐의분해산물인 CTX, NTX, 그리고 Pyridinoline cross-linked carboxy terminal telopeptide of type I collagen (ICTP) 의민감도에대한연구에서 S-CTX와 S-NTX가칼슘섭취후에감소하는반응을보인반면혈청 ICTP는변화를보이지않았으며, S-CTX가 S-NTX에비해서치료에대한민감도가더높다고하였다. Elecsys 21을이용한 S-CTX검사는검체를장착한후에는최종결과가나오기까지사람의조작이필요없다는점에서, 인력의절감효과및최종보고까지걸리는시간의단축, 정밀도향상등의장점을가지고있으므로 [16], 검사의비용적인측면및추후치료의추적관찰에있어서단일지표로검사한다면골흡수지표검사로는 S-CTX가 S-NTX보다유리할것으로생각된다. PTH는체내칼슘조절지표의하나로칼슘대사질환의진단에있어서중요한검사항목의하나이며혈중내양이극히소량이고생물학적활성이없는 PTH의단편들이상대적으로높은농도로존재하기때문에정확한측정에방해가되어왔었다. 그러나 Hermse 등 [17] 이다기관에서실시한완전한형태의 PTH측정에대한 Elecsys 21의기기평가에서, 두개의단클론성항체를이용하여완전한형태의 PTH를측정하는 Elecsys PTH assay는생물학적으로활성을갖고있는호르몬만을검출하므로칼슘대사질환에있어서의 PTH 의정확한기능에대한청사진을제공한다고하였다. Elecsys 21는분석능력에있어서도정밀도가모든검사종목에있어서검사중변이계수는 1.44% 에서 3.75% 였고, 총변이계수는 2.72% 에서 5.42% 의범위를보였고, 직선성평가에있어서도매우우수한직선성을보였으며, 이는정등 [18] 의 Elecsys 21을이용한 S-CTX와오스테오칼신검사의평가보고와유사한결과이다. 혈청오스테오칼신과 PTH 는기존기기와우수한상관성을보이지만, 측정방법과시약의차이에따른비례오차를보여검사방법및시약의변경시참고치의재설정이필요하였다. 여성에있어서골대사지표의변화는청소년기에높다가나이가듦에따라점차감소하고폐경시기에빨리상승한다고알려져있으며 [19], Ganero 등 [2] 은혈청오스테오칼신과 U-CTX가폐경전에비해폐경후각각 37% 와 79% 정도증가한다고하였다. Rafal 등 [21] 의연구에서도 S-CTX는 6대에가장높고그이후연령에서는약간감소한다고보고하였으며본연구에서도위의연구들과같은양상을나타내었다. 남성에있어서는전등 [22] 이보고한바에따르면 65세이상의군과 64세이전의군에있어서혈청오스테오칼신의유의한차이를보인다고하였으나, 본실험에서는두군간에통계적으로유의한차이를보이지않았다. Chapurlat 등 [23] 이보고한바에따르면 S-CTX의경우오후 1시에서 2시사이에측정한값의결과가엉덩이골절의발생을예측하는지표로좋다고하였으나, 이는오전채혈시간이나음식섭취여부에대한조정이이루어지지않았기때문일것이라고하였다. 본연구에서는 S-CTX와혈청오스테오칼신의참고치대상군설정에있어서폐경여부, 골밀도의측정치, 그리고골대사지표의일중변화에대한고려가없는등의여러가지제한점이있었다. 오전공복상태에서다른생화학적지표상정상소견을보인사람들에대해서측정한값으로골다공증외에도골연화증, 류마티스관절염, 그리고전이성골질환처럼골대사지표가진단및경과관찰에임상적으로사용되는경우, 믿을수있는참고치로사용될것이라고생각된다. 또한 Elecsys 21은골형성지표인혈청오스테오칼신, 골흡수지표인 S-CTX과칼슘조절호르몬인 PTH를측정하여골대사의생화학적지표를모두측정할수있고, 자동화된검사로일상적으로사용하기에적합하며, 비방사성검사이며, 검체
Elecsys 21 을이용한골대사지표검사의평가 151 로는혈청을사용하여검체준비가간단하다는장점이있어유용하게사용될수있다고판단된다. 요약배경 : 골대사지표는골다공증에의한골절의위험도및골다공증의치료의효과를판정하는데있어서유용한도구로사용된다. 본검사실에서는 Elecsys 21 (Roche Diagnostics Corp., Indianapolis, USA) 으로측정한혈청골대사지표의성능을평가하였다. 방법 : 골대사지표인혈청 PTH, 오스테오칼신, 혈청 CTX에대한 Elecsys 21의분석능을평가하였고검체는정도관리물질과환자검체를이용하였다. 상관성검증을위하여방사선면역측정법으로 PTH를그리고 ELISA 로혈청오스테오칼신과 S-NTX를측정하였다. 또한건강한 4,569명의결과치를참고하여혈청오스테오칼신과 S-CTX에대한성별과연령에따른한국인에서의참고치를설정하였다. 결과 : 정밀도에있어서검사중변이계수와총변이계수는, 저농도의 S-CTX (5.42%) 외에는모두 5% 내로유지되었으며, 모든항목에서우수한직선성을보였다 (r 2.99, P<.1). Elecsys 21을이용한혈청오스테오칼신과 PTH도기존의방법에의한결과치와좋은상관관계를나타내었다 ( 혈청오스테오칼신, r=.95, P<.1; PTH, r=.96, P<.1). S-CTX와 S-NTX도유의한상관관계를나타내었다 (r=.76, P<.1). 혈청오스테오칼신 (ng/ ml) 과 S-CTX 의참고치는다음과같았다 ( 성인남성 : 9.58-33.62과.18-.89; 31-5세여성, 8.-31.46과.11-.81; 5세이상여성, 8.3-43.5과.11-1.). 결론 : Elecsys 21은정밀도, 직선성및다른분석기기와의상관성검증에있어서만족할만한결과를보여주었다. 또한자동화된검사이고여러가지골대사지표를한번에측정할수있으므로검사실에서유용하게사용되리라고판단된다. 참고문헌 1. Robert M, David F, Jennifer K, et al. Osteoporosis. 2nd ed. San Diego: Academic press, 21:433-57. 2. Ebeling PR, Akesson K. Role of biochemical markers in the management of osteoporosis. Best Pract Res Clin Rheumatol 21;15:385-4. 3. Miller PD, Baran DT, Bilezikian JP, Greenspan SL, Lindsay R, Riggs BL, et al. Practical clinical application of biochemical markers of bone turnover: Consensus of an expert panel. J Clin Densitom 1999;2: 323-42. 4. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis, Report of a WHO Study Group. World Health Organ Tech Rep Ser 1994;843:1-129. 5. Ray NF, Chan JK, Thamer M, Melton LJ III. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1997;12:24-35. 6. Gabriel SE, Tosteson AN, Leibson CL, Crowson CS, Pond GR, Hammond CS, et al. Direct medical costs attributable to osteoporotic fractures. Osteoporos Int 22;13:323-3. 7. Price PA. Vitamin K-dependent formation of bone Gla protein and its function. Vitam Horm 1985;42:65-18. 8. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover. Acta Orthopaedica Scandinavica 1995;266:176-82. 9. Chesnut CH, Bell NH, Clark GS, Drinkwater BL, English SC, Johnston CC Jr, et al. Hormone replacement therapy in postmenopausal women: urinary N-telopeptide of type I collagen monitors therapeutic effect and predicts response of bone mineral density. Am J Med 1997;12:29-37. 1. Garnero P, Shi WJ, Gineyts E, Karpf DB, Delmas PD. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1693-7. 11. Liberman UA, Weiss SR, Broll J, Minne HW, Quan H, Bell NH, et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. The Alendronate Phase III Osteoporosis Treatment Study Group. N Engl J Med 1995;333: 1437-43. 12. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641-7. 13. Braga de Castro Machado A, Hannon R, Eastell R. Monitoring alendronate therapy for osteoporosis. J Bone Miner Res 1999;14:62-8. 14. Eastell R, Mallinak N, Weiss S, Ettinger M, Pettinger M, Cain D, et al. Biological variability of serum and urinary N-telopeptides of type I collagen in postmenopausal women. J Bone Miner Res 2;15: 594-8. 15. Guillemant JA, Accarie CM, de la Gueronniere V, Guillemant SE. Different acute responses of serum type I collagen telopeptides, CTX, NTX and ICTP, after repeated ingestion of calcium. Clin Chim Acta 23;337:35-41. 16. Garnero P, Borel O, Delmas PD. Evaluation of a fully automated serum assay for C-terminal cross-linking telopeptide of type I collagen in osteoporosis. Clin Chem 21;47:694-72. 17. Hermse D, Franzson L, Hoffmann JP, Isaksson A, Kaufman JM, Leary E, et al. Multicenter evaluation of a new immunoassay for intact
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