The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy Room C 항혈전제의위장관합병증 도재혁 중앙대학교의과대학내과학교실 GI Complications of Antithrombotic Medications Jae Hyuk Do, M.D, Ph.D. Department of Internal Medicine, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Korea 서론 최근고령화와서구화된생활습관에따라관상동맥질환, 뇌졸중, 심부정맥혈전증등의심혈관계질환및신경계질환들이증가하고있다. 이에따라치료및예방목적으로항혈전색전제의사용이늘고있다. 1 혈전색전증의발생가능성은질환별, 투약하는약물의종류에따라달라진다 (Table 1). 2 고위험군은판막질환이동반된심방세동환자, 기계승모판막, 혈전색전증의기왕력이있는기계판막환자들이다. 저위험군은심부정맥혈전증, 판막질환이없는만성또는발작성심방세동환자, 생체인공판막, 대동맥기계판막환자들이다. 항혈전색전제제는크게항혈소판제와항응고제로나눌수있으며, 색전및혈전증의예방과치료측면에서는장점이있지만합병증으로출혈등의위험성을증가시키므로이들약제에대한올바른사용과합병증예방이중요하다고할수있다. 본고에서는혈전색전증치료에사용되는항응고제및항혈소판제의약리작용및합병증특히소화기계합병증에대하여알아보고자한다. 본론 1. 약리작용 1) Aspirin과 NSAIDs (nonsteroidal anti-inflammatory drugs): 아스피린은비가역적으로혈소판의 cyclooxygenase를 억제한다. 아스피린을복용하는환자에서상부위장관출혈은 COX-1 경로가차단되어발생한다. 혈소판의 thromboxane A 2 (TXA 2) 가억제되면혈소판응집이이루어지지않고위점막의 prostaglandin E2와 prostacyclin의생성이억제되면위점막방어기전이무너져위장관출혈이발생하게된다. TXA 2 의억제는용량비의존성으로 30 mg만투여해도억제되며 prostaglandin E2와 prostacyclin의생성억제는용량의존성으로투여하는아스피린의용량이증가할수록위점막병변이초래되는위험성은증가된다. 아스피린은복용하고 30 40분이지나면혈중최고농도에이른다. 아스피린의반감기는혈장에서 15 20분정도로매우짧지만비가역적으로혈소판의 COX를억제하므로혈소판의생명이다할때까지혈소판의응집능력을저해하게된다. 그러므로 30 mg의저용량을투여하더라도하루한번투여로 7 10일까지혈소판의 TXA 2 는완전히억제된다. 2) 비아스피린계항혈소판제 : Thienopyridines (clopidogrel, ticlopidine), dipyridamole, glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitor (abciximab, eptifibatide, tirofiban) 등이있다. Clopidogrel과 ticlopidine은선택적으로 adenosine diphosphate (ADP) 와 P2 수용체의결합을선택적으로억제하여혈소판응집을방해한다. Clopidogrel 과 ticlopidine 은투여 3 5일후에혈소판응집억제효과가나타난다. 출혈시간의지연은약 3 7 일까지지속되어항혈소판효과는약 7 10일정도까지지속되며투약중지 3 5일후에혈소판기능이회복된다. Dipyridamole 은 phosphodiesterase 억제제로약한항혈소판억제효과를보인다. Table 1. Condition Risk for Thromboembolism High-risk conditions AF associated with valvular heart disease Mechanical valve in the mitral position Mechanical valve and prior thromboembolic event AF, atrial fibrillation Low-risk condition Deep vein thrombosis Uncomplicated or paroxysmal nonvalvular AF Bioprosthetic valve Mechanical valve in the aortic position Vol. 41 (Suppl 1), 2010 (147-151) 147
Glycoprotein IIb/IIIa 수용체억제제는혈소판응집의최종단계인 glycoprotein IIb/IIIa 수용체와 fibrinogen이결합하는것을억제한다. 작용시간은 abciximab은 24시간, eptifibatide, tirofiban은 4시간동안지속된다. 신속히항응고효과를반전시키기위해서는혈소판수혈을실시한다. 3) Warfarin: Warfarin은 vitamin K 길항제로항응고효과를나타낸다. Factor II, VII, IX, X은생물학적으로활성화되기위해서 γ-carboxylation 이필요한데 vitamin K가 glutamate를 γ-carboxyglutamate 로전환시키는조효소역할을하기때문에응고인자를활성화시키는역할을한다. Warfarin은 vitamin K 전환주기를막기때문에항응고효과를보인다. Warfarin은경구복용후 90분이지나서최고혈중농도에이르며반감기는 36 42시간으로길다. 항혈전작용은복용후 6일이지나서나타나며항응고효과는 2일이지나야나타나게된다. 치료범위이상으로 International normalized ratio (INR) 이증가되어있을경우신선동결혈장을투여하여 INR을감소시키는것이좋다. Vitamin K는작용시간이길기때문에항응고작용을반전시키기위해투약할경우시술후에치료범위내로 INR을끌어올리는데시간이오래걸리므로가능하면투약하지않는것이좋다. 4) Heparin과 low molecular weight heparin (LMWH): Antithrombin을활성화시키고, factor Xa를억제함으로써항응고작용이나타나게된다. LMWH은기존의헤파린보다 factor Xa를선택적으로억제함으로써 partial thromboplastin time (PTT) 으로 LMWH 농도를감시하지않아도된다. 그외 LMWH 의특징으로는정맥주사가아니고피하주사로투여하기때문에입원이필요없고항응고효과를예측할수있으며기존의 heparin보다반감기가길고, 출혈경향이적으며, 혈소판감소증의발현빈도가낮다는점이다. LMWH의작용시간은약 12시간까지지속될수있으나, 8시간이경과하면항응고작용이사라지는것으로보고되었다. 2. 소화기계부작용 고위험군에서의항혈소판제사용은여러가지부작용들을초래하며특히소화기계합병증을수반하게된다. 주요한소화기계합병증으로는소화불량, 약인성식도염, 상피하출혈, 미란, 위장관출혈, 천공및심각한위, 십이지장궤양등이있다. 3 이러한소화기계합병증은고령에서잘발생하고, 특히위, 십이지장궤양의과거력이있거나위식도역류질환, 식도염, Helicobacter pylori (H. pylori) 균을치료하지않은경우, 장내용종이나암종이있는경우와연관이있으며, 항응고제나스테로이드제혹은 NSAID와병용치료하는경우잘발생한다고알려져있다. 4 아스피린에의한점막손상은위, 십이지장점막의 prostaglandin 합성을억제시키는기전에의해발생하며, 5 영국에서 4 년간시행한 Transient Ischemic Attack study에의하면, 아스피린을복용하는환자들의소화기계부작용은경한소화불량 (31%) 으로부터생명을위협하는출혈과천공 (3%) 까지다양하였다. 6 다른연구에서는 75 300 mg/day의아스피린을복용한군이대조군에비해심각한소화기계합병증이 2 4배더많았고, 7,8 아스피린의용량을 10 mg/day로낮췄을경우에도위점막의 prostaglandin 농도가유의하게감소하여위미란이발생하였다. 9 아스피린복용과소화성궤양출혈로인한입원과의관계를살펴본연구에서, 모든용량의아스피린이소화기계출혈을증가시키는위험성과관련이있으며, 그위험성은용량과관련이있어, 75 mg/d의경우 odds ratio는 2.3, 150 mg/d는 3.2, 150 mg/d의경우는 3.9였다. 7 또한아스피린을장기복용하는경우저용량 (50 162.5 mg/day) 에서도현성출혈을일으킬수있다. 10 아스피린에의한위점막손상을내시경으로관찰한연구에의하면서방형제재를사용하는경우위점막손상을적게일으켰다. 11 저용량 (81 mg) 의서방형아스피린복용군을위약군과비교한결과두군간위궤양발생에차이가없었고 rofecoxib 25 mg과 aspirin 81 mg/day 또는 ibuprofen 800 mg을 3회투여한군에서는서방형아스피린을투여한군과비교하여위궤양이많이발생하였다. 12 Clopidogrel 이어떻게위장관의미란이나궤양을일으키는지는명확하지않다. Clopidogrel의경우 cyclooxygenase 경로에는관여하지않으므로아스피린과는독립적으로작용하며 ADP 수용체길항제는혈소판의혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor) 와같은전혈관형성인자 (pro-angiogenic growth factors) 분비를방해함으로써위궤양의치유를방해한다. Clopidogrel을사용한후향적연구에서는과거소화성궤양의병력을가진고위험환자군에서의소화기계출혈은 12% 로높았다. 13 Clopidogrel 과아스피린의비교에서위장관출혈은아스피린복용군에서위험도가높았고, 타장기에서의출혈은차이가없다. 메타분석에의하면저용량아스피린의위장관출혈에대한상대적위험도는 2.07이고, 14 위험인자로는과거위출혈의기왕력이있거나, 스테로이드사용, 항응고제와같이복용하는경우에출혈경향이증가하였다. 14,15 아스피린을복용할수없는급성관상동맥증후군환자의경우아스피린보다 clopidogrel 사용이권장이되지만, 고위험군에서는 clopidogrel을사용하더라도소화성궤양출혈의재발률을유의하게낮출수없었고, 아스피린과프로톤펌프억제제병합요법보다재출혈이많았다. 4 최근심혈관중재술후스텐트재협착의위험성을낮추기위해약물-방출스텐트와함께많이사용되고있다. 아스피린과 clopidogrel의병용요법이시행되고있으며아스피린, clopidogrel 복합요법을시행할경우현성소화기계출혈의위험성 148 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
은치료초기 30일동안 1.3% 나되었다. CURE (Clopidogrel for Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) study 결과, clopidogrel 의사용과상관없이아스피린의용량이증가할수록출혈의위험성은증가하였다. 16 200 mg 이상고용량의아스피린과위약을준경우에있어 100 mg 이하저용량의아스피린과 clopidogrel 병용요법보다소화기계출혈의위험성이더높았다 (3.7% 대 3.0%). Clopidogrel과달리 dipyridamole은소화관출혈의위험을높이지않았고아스피린과병용했을때아스피린단독사용보다출혈의위험이더증가하지는않았다. 17 항응고제자체가궤양을유발하지는않지만 NSAID, 아스피린, H. pylori 감염등과관련된기존의위장관병변을악화시키므로소화기계합병증발생의위험성을높인다고알려져있다. 18 일반적으로는아스피린과 clopidogrel 혹은 ticlopidine 과항응고치료를병용하지않지만, 심방세동, 말초동맥질환과심혈관중재술을시행하는관상동맥질환의일부에서이러한병용치료를시행하고있다. 4 항응고제와항혈소판제를병용할경우항혈소판제단독치료보다장기적으로심혈관계합병증예방에효과적이라는보고가있다. 19 그러나, 아스피린과항응고제 (heparin, LMWH, warfarin포함 ) 를병용할경우임상적으로의미있는뇌외출혈, 특히상부위장관출혈과관련이있다. WAVE (Warfarin and Vascular Evaluation) study 결과, warfarin을항혈소판제 ( 아스피린과 thienopyridine) 와함께사용한경우 warfarin 단독치료에비해심혈관계합병증에는차이가없었으나수술이나수혈을시행한심한출혈은병합요법군에서더많았다. 20 따라서아스피린과 clopidogrel 혹은 ticlopidine과항응고치료를병용할경우프로톤펌프억제제을함께사용할것을권장하고있다. 21,22 저용량의아스피린을복용중인환자에서 H. pylori 감염이소화성궤양과궤양출혈의중요한독립적인위험요소라고알려져있다. 23,24 그러나기존의소화성궤양의병력이있을경우에도 H. pylori 제균치료가효과적인지에대해서는의문이다. 항혈소판제사용중불현성및현성소화기계합병증을진단및감시하기위한대변잠혈반응검사로부터 gold standard인 내시경검사등몇가지방법들이있다. 25 또한소화불량이나복부팽만감등환자의주관적인증상에대해서도증상일지나 Gastrointestinal Symptoms Rating Scale questionnaire와같은검증된점수체계로감시할수있다 (Table 2). 최근에는비침습적인영상검사로캡슐내시경을이용한불현성소화기계출혈여부를확인하기도한다. 3. 소화기계합병증의예방항혈소판제를복용하고있는환자에서소화기계출혈은사망률증가뿐아니라수술의필요성, 입원기간연장등으로인한전체의료비지출을증가시킨다. 25 현재까지상부위장관출혈에대해서는적절한예방대책이마련되었지만하부위장관출혈에대해서는아직까지효과적인예방책이마련되지않았다. 예방적산분비-억제치료는상부소화기계합병증의예방에효과적이라고알려져있으며, 크게 (1) H 2 수용체길항제와 (2) 프로톤펌프억제제로나눌수있다. H 2 수용체길항제는위벽세포의기저외막에있는 H 2 수용체를가역적으로차단한다. 1990년대초반까지상부소화관출혈의예방과치료에널리사용되었지만, 이후밝혀진 tachyphylaxis의발생과신부전환자에서의용량조절, 혈소판감소증등과같은부작용으로인해사용이제한적이다. 프로톤펌프억제제의도입으로보다안전하고, 효과적으로소화성궤양의예방및치료가가능해졌다. 26 프로톤펌프억제제는위벽세포의수소이온펌프를비가역적으로억제시킴으로산분비의마지막단계를차단하여위산분비를억제시킨다. Yeomans 등 27 은프로톤펌프억제제인 omeprazole 이 H 2 수용체길항제보다위산분비억제, 궤양예방, 아스피린이나 NSAID 장기복용으로인한궤양의치유에효과적이라고하였다. Chan 등 22 은과거소화기계출혈의과거력이있는혈관질환환자를대상으로아스피린, clopidogrel 복용군과아스피린, esomeprazole 복용군으로나눠 12개월이상소화성궤양의재출혈을비교한결과, clopidogrel 복용군의누적재출혈율은 8.6% 였으나아스피린과 esomeprazole 복용군의경우 0.7% 에 Table 2. Gastrointestinal Symptoms Rating Scale: A Validated Rating Scale of GI symptoms in Patients With Peptic Ulcer Disease Abdominal pain syndrome Epigastric pain Colicky pain Dull pain Undefined pain Dyspeptic syndrome Epigastric pain Heartburn Acid regurgitation Sucking sensation in the epigastrium Nausea and vomiting GSRS indicates Gastrointestinal Symptom Rating Scale 0=No symptoms; 1=occasional episode for short duration; 2=frequent and prolonged episodes; 3=severe continuous episodes. The minimum score is 0, and a maximum score is 27 for peptic ulcer disease. Vol. 41 (Suppl 1), 2010 (147-151) 149
불과했다. 결론 항응고제와항혈소판제제는심혈관, 뇌혈관혈전색전증과정맥혈전색전증등의예방을위해투여하며그사용인구가점차늘고있다. 이들약제로인한합병증발생의위험성은환자의임상상에따라다양하게나타날수있으므로주의를요한다. 특히항혈소판제복용환자에서의소화기계합병증의위험성은환자의기저질환, 아스피린과 clopidogrel 의용량과사용기간, 병용치료여부등과관계가있다. 따라서이들환자들에대한개별적인합병증발생의위험도를고려해서증상의발생혹은악화등에대한세심한관찰이필요하다. 합병증발생의고위험군일경우예방적목적으로위산분비억제치료가필요하지만아직까지대규모의무작위연구를통해이를검증한결과는없는실정이다. 따라서, 항혈전색전치료를받고있는환자들에서출혈등합병증예방에대한진료지침을마련하는것이필요하다. 그러나, 아직까지충분한국내자료가없으므로순환기내과, 혈액내과, 신경과등과의긴밀한협조를통해개별적으로혈전색전증의위험성과출혈의위험성을효과적으로예방하는전략이요구된다. 참고문헌 1. 최석채, 김기훈. Managing anticoagulation and antiplatelet agents around endoscopic procedure. 대한소화기내시경학회지 2007;35(suppl 1):328S-333S. 2. Eisen GM, Baron TH, Dominitz DA, et al. Guideline on the management of anticoagulation and antiplatelet therapy for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2002;55:775-779. 3. Vallurupalli NG, Goldhaber SZ. Gastrointestinal complications of dual antiplatelet therapy. Circulation 2006;113:e655-e658. 4. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American college of cardiology foundation task force on clinical expert consensus documents. J Am Coll Cardiol 2008;52:1502-1517. 5. Cohen MM, MacDonald WC. Mechanism of aspirin injury to human gastroduodenal mucosa. Prostaglandins Leukot Med 1982;9:241-255. 6.Farrel B, Godwin J, Richards S, Warlow C. The United Kingdom Transient Ischemic Attack (UK-TIA) aspirin trial: final results. J Neurosurg Psychiatry 1991;54:1044-1054. 7. Weil J, Colin-Jones D, Langman M, et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ 1995;310:827-830. 8. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, et al. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2000;95:2218-2224. 9. Cryer B, Feldman M. Effects of very low dose daily, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology 1999;117:17-25. 10. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrhage with long term use of aspirin: meta-analysis. BMJ 2000;32:1183-1187. 11.Dammann HG, Burkhardt F, Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly decreases gastroduodenal mucosal lesions. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1109-1114. 12. Laine L, Maller ES, Yu C, Quan H, Simon T. Ulcer formation with low-dose enteric-coated aspirin and the effect of COX-2 selective inhibition: a double-blind trial. Gastroenterology 2004;127:395-402. 13.Ng FH, Wong SY, Chang CM, et al. High incidence of clopidogrel-associated gastrointestinal bleeding in patients with previous peptic ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:443-449. 14. Laine L. Review article: gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin - what s the risk? Aliment Pharmacol Ther 2006;24:897-908. 15. Taha AS, Angerson WJ, Knill-Jones RP, Blatchford O. Clinical outcome in upper gastrointestinal bleeding complicating low-dose aspirin and antithrombotic drugs. Aliment Pharmacol Ther 2006;224:633-636 16. Peters RJ, Mehta SR, Fox KA, et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) Trial Investigators. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study. Circulation 2003;108: 1682-1687. 17. Diener HC, Cunha L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke J Neurol Sci 1996;143:1-13. 18. Lanas A, Gracia-Rodriguez LA, Arroyo MT, et al. Effect of antisecretory drugs and nitrates on the risk of ulcer bleeding associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs, antiplatelet agents, and anticoagulants. Am J Gastroenterol 2007;102:507-515. 19. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-1339. 20. Eikelboom JW, Hirsh J. Combined antiplatelet and anticoagulant therapy: clinical benefits and risks. J Thromb Haemost 2007;5(Suppl 1):255S-263S. 21. Lai KC, Lam SK, Chu KM, et al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from longterm low-dose aspirin use. N Eng J Med 2002;346:2033-2038. 22. Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Eng J Med 2005;352:238-244. 23. Lanas A, Fuentes J, Benito R, Serrano P, Bajador E, Sainz R. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779-786. 24. Stack WA, Atherton JC, Hawkey GM, Logan RF, Hawkey CJ. Interactions between Helicobacter pylori and other risk factors for peptic ulcer bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: 497-506. 25. Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S. Risk of aspirin-associated major upper-gastrointestinal bleeding with enteric-coated or buffered product. Lancet 150 The Korean Journal of Gastrointestinal Endoscopy
1996;348:1413-1416. 26. Rivin K, Lyakhovetskiy A. Treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding. Am J Health Syst Pharm 2005;62: 1159-1170. 27. Yeomans ND, Tulassay Z, Juhász L, et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group. N Engl J Med 1998;338:719-726. Vol. 41 (Suppl 1), 2010 (147-151) 151