Original Articles Journal of Korean Epilepsy Society Journal of Korean Epilepsy Society 14(1):17-23, ISSN 1226-6965 Received June 1, Accepted June 3, 고신대학교의과대학신경과학교실 Relationship of Folate, Vitamin B 12, and Homocysteine to Anxiety and Depression in Epilepsy Patients Yun Suk Ha, MD and Kwangsoo Kim, MD Department of Neurology, Kosin University College of Medicine, Busan, Korea Purpose: To determine the prevalence of anxiety and depression in epilepsy patients and to evaluate the relationship of folate, vitamin B 12 and homocysteine to anxiety and depression. Methods: Subjects were 39 epilepsy patients, and controls were composed of age- and sex-matched healthy person. Anxiety and depression was evaluated by using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). The plasma folate, vitamin B 12 and homocysteine levels were measured by chemiluminescence immunoassay. HADS-A and HADS-D scores between patients and controls were compared. Univariate regression analysis was performed to assess the relationship of folate, vitamin B 12 and homocysteine to anxiety and depression. Results: In epilepsy patients, the prevalence rates of moderate to severe degree of anxiety and depression were 43.6% and 69.2% respectively. When compared with normal controls, the folate level of epilepsy patients was significantly decreased (p<.5). Depression was significantly correlated with decreased serum folate level in epilepsy patients (p<.1). However, association between depression and vitamin B 12 or homocysteine was not statistically significant. Anxiety of epilepsy patients was not correlated with folate, vitamin B 12 or homocysteine. Conclusions: Anxiety and depression are common in epilepsy patients, and low serum folate level may be correlated with depression. Keywords: Folate, Vitamin B 12, Homocysteine, Anxiety, Depression 서론 불안증과우울증은간질환자들의흔한정신과적증상으로간질환자의삶의질을떨어뜨리는심각한요인이된다. 1,2 간질환자들은일반인에비하여불안증과우울증을더흔하게가지고있다. 3,4 간질환자들에서우울증의유병률은 6~55% 이고, 발작간기우울증의유병률은대부분전신성불안장애로 ~ 25% 이다. 5 측두엽간질은감정과기분의조절과관련이있는변연계를포함하는부위에서발작이발생하므로감정장애의위험인자로간주되어왔다. Piazzini 등 3 은측두엽간질환자가전신성간질환자와비교하여우울증과불안증이더심하였으며, 특히좌측측두엽간질에서우울증과불안증의정도가가장높다고하였다. 그러나 Swinkels 등 6 은측두엽간질과측두엽간질을제외한간질의비교에서발작간우울증과불안증에차이가없으며, 간질의편기 (lateralization) 에따른좌우측 Address for correspondence: Kwangsoo Kim, MD Department of Neurology, Kosin University College of Medicine, 34 Amnam-dong, Seo-gu, Busan 62-73, Korea Tel: +82-51-99-6274, Fax: +82-51-99-377, E-mail: nekim@ns.kosinmed.or.kr Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 14 No. 1, 17
대뇌반구간에도차이가없다고하였다. 간질환자에서불안증과우울증은발작의발병연령, 발작병소의좌우차, 간질유병기간, 발작원인, 발작빈도및유형등과관련된간질인자, 간질에대한적응, 인지하고있는표징 (stigma), 긴장이많은생활등과관련된심리적사회적인자, 항간질약과관련된약물인자, 그리고나이, 성별, 결혼여부, 교육정도등사회인구학적인자등다인자성원인과관련이있다. 7 호모시스테인 (homocysteine) 은메티오닌 (methionine) 대사과정동안만들어지는아미노산이다. 호모시스테인의거의반은엽산, 비타민 B 2, 비타민 B 12 등이보조인자로작용하는 methyltetrahydrofolate reductase 에의한재메틸화 (remethylation) 과정을거쳐메티오닌으로되며, 나머지반은비타민 B 6 의존성효소인 cystathionine beta synthase에의하여황전환 (transsulfuration) 과정을통하여시스테인의합성에이용된다. 호모시스테인의대사에필요한엽산, 비타민 B 12, 비타민 B 6 등과같은비타민의섭취결핍과 cystathionine beta synthase 의결핍은고호모시스테인혈증과호모시스틴뇨증을초래한다. 메티오닌은 DNA, RNA, 인지질, 단백질등뇌에서일어나는다양한메틸화반응과정에서메틸기의공여자인 S-adenosylmethionine (SAM) 의직전전구물질이다. 뇌에서 SAM은우울증과불안증의발병기전에중요한역할을하는것으로추정되는신경전달물질인 dopamine, norepinephrine, serotonin 등의합성과대사에관여한다. 8,9 그러므로엽산, 메틸화순환과정등과우울증과불안증의관계를생물학적으로추정할수있다. 만성간질환자에서혈청엽산치의감소는우울증발생의위험도를높일수있다. 그러나엽산혹은비타민 B 12 혈장치가불안증및우울증과유의한상관관계가없다는보고도있다. 11 본연구는간질환자에서불안증과우울증의빈도를알아보고간질환자의불안증과우울증에대한엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인의상관관계를알아보고자하였다. 대상과방법 1. 대상 연구대상중환자군은발작의유형에관계없이간질로진단받고 6개월이상추적관찰중인청소년기이상의간질환자들이며, 대조군은환자군에포함된대상과연령과성별을맞춘내과적신경과적정신과적장애를가지지않은건강한사람으로정하였다. 환자군에포함된간질환자들중급성증후성발작환자와감염혹은기타만성질환을동반한환자등은연구대상에서제외하였다. 2. 방법환자군과대조군에서불안증과우울증의정도를평가하고, 혈장엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인농도의측정을위해정맥혈 ml를채취하여 5 rpm으로 5분간원심분리를하여얻어진혈장을따로분리하여사용하기전까지 - 에서냉동보관하였다가검사시실온에서녹여사용하였다. 환자군은의무기록을통하여첫발작의시작시기, 발작양상, 발작빈도, 기존에투여중인항간질약개수와투여기간, 뇌 MRI 소견, 뇌파소견, 치료에의한발작조절여부등을후향성으로조사하였다 1) 병원불안증 -우울증척도 (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) 불안증과우울증은 Zigmond와 Snaith 12 가개발한 HADS를이용하여측정하였다. HADS는불안증과우울증의정도를점수화할수있는 14개항목으로구성되어있는자가보고형식의평가척도이다. 각항목에동의하는정도에따라 점에서 3점을부여하는방식으로구성되어있는 4가지중하나를선택하는리커트척도 (Likert scale) 이다. 14개항목중 7개는불안증을평가하는 HADS-A 아척도이고, 나머지 7개는우울증을평가하는 HADS-D 아척도이다. HADS-A 는대부분불안및걱정과관계있는항목들과공황발작을반영하는 1개항목을포함하고있으며, HADS-D 는주로우울증에서쾌락반응의감소, 정신운동성지연, 손상된기분등에중점을두고있다. HADS-A 혹은 HADS-D 아척도의평가점수는 ~7은정상, 8~ 은경계역장애, 11~21 은중등도및심한장애로정하였다. 2) 호모시스테인혈장치측정혈장호모시스테인치의정량은 ADVIA Centaur XP Immunoassay System (Siemens, Germany) 을이용하여화학발광면역측정법 (chemiluminescence immunoassay) 으로측정하였다. 자동화학발광면역분석기는직접화학발광을이용한경쟁적억제방법을기본으로한다. S-andenosyl-L-Homocysteine hydrolase 와 dithiothreitol (DTT) 의존재하에 37 에서 3분간항온반응을하는동안환자의혈장내호모시스테인은검체의결합단백으로부터분리되어 S-adenosyl-homocysteine (SAH) 로전환된다. 전처리된검체와 alkaline phosphatase-labesed anti-sah 항체가 37 에서 3분간 (1 cycle) 항온반응하면서항원-항체경합반응을진행한다. 비반응물질은원심세척을통해제거되고기질 (substrate) 을분주한다. 화학발광기질은 alkaline phosphatase 존재하에 5분간발광반응을진행하며반응의발광정도는 luminometer 로측정하여검체농도로연산된다. 혈장호모시 18 대한간질학회지제 14 권제 1 호,
스테인치의정상범위는 4~15.4 μmol/l이다. 3) 엽산및비타민 B12 혈장치측정혈장엽산과비타민 B 12 정량은 ADVIA Centaur XP Immunoassay System (Siemens, Germany) 을이용하여화학발광면역측정법 (Chemiluminescence immunoassay) 으로측정하였다. 시약은각각 ReadyPack (TM) Folate kit와 Vitamin B12 kit (Siemens, Germany) 을사용하였다. 혈장엽산의정상범위는 3~17 ng/ml 이고, 비타민 B12의정상범위는 ~95 pg/dl이다. 발작발생부위를알수없었던경우가 15.4% 등이었다. 뇌파검사에서간헐적인국소혹은전신서파를보였던경우가 18 명 (46.2%) 으로가장흔하였으며, 간질양극파활동을보였던환자는 11명 (28.2%), 정상뇌파소견을보였던환자는 명 (25.6%) 이었다. 뇌자기공명영상에서정상소견이 25명 (64.1%), 해마경화를포함한이전뇌병변을보였던경우가 14명 (35.9%) 이었다. 복용하고있는항간질약의개수는 1개인환자가 11명 (28.2%), 2개인환자가 14명 (35.9%), 3개이상인환자가 14명등이었다. 3. 통계분석 2. 환자군과대조군간불안증과우울증비교 SPSS (version 12.) 를이용하여통계분석을하였다. 환자군과대조군간 HADS-A와 HADS-D 점수의비교, 환자군과대조군간엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인혈장치의비교는 t-test로검정하였다. 환자군에서각각 HADS-A, HADS-D 와엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인혈장치와의상관관계는일도량회귀분석 (univariate regression analysis) 으로평가하였다. 통계적유의성은 p<.5 를기준으로하였다. 결과 1. 임상적특징 환자군의 HADS-A는 8.97±3.4로대조군 5.25±2.95와비교하여유의하게높았다 (p<.1). 불안증이없는 HADS-A 점수가 -7인경우는환자군이 35.9%, 대조군이 75% 였으며, 중등도및심한불안증을시사하는 HADS-A 점수가 11~21인경우는환자군이 43.6%, 대조군이 5% 로대조군에비하여간질환자군에서불안증을가진경우가높았다. HADS-D 는환자군이 11.18±3.16이고, 대조군이 4.85±2.23으로환자군에서유의하게높았다 (p<.1). HADS-D가 ~7점인우울증이없는경우는환자군이.5%, 대조군이 9% 였으며, HADS-D 가 11~21점으로중등도및심한우울증을가진경우는환자군이 69.2% 였으나대조군에서는 1명도없었다. 간질환자 39명중여자가 22명 (56.4%), 남자가 17명 (43.6%) 으로이들의연령분포는 15~68세로평균 38.3±15.세였다. 정상대조군의성별은남자가 9명, 여자가 11명이었고, 연령은평균 38.9±15.5세로환자군과비교하여유의한차이가없었다. 간질성발작이처음나타난평균나이는 27.±16.6세였으며, 간질의유병기간은평균 141.9±136.3개월이었다. 최근 6개월동안발작의빈도는발작이없었던환자가 13명 (33.3%), 월 1회미만이 18명 (46.2%), 월 1회이상이 8명 (.5%) 등이었다. 발작의유형은국소발작이 33명 (84.6%), 전신발작이 6 명 (15.4%) 이었고, 발작의원인을모르는경우가 35.9%, 발작원인이잠재성혹은증후성인경우가 64.1% 였다. 발작의임상양상과뇌파검사로확인한발작발생부위는측두엽 28.2%, 전두엽 15.4%, 두정엽 7.7% 등이었고, 다발성인경우가 33.3%, 3. 환자군과대조군간엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인혈장치비교 혈장엽산치는환자군이.3±3.35 ng/ml, 대조군이 12.45± 4.51 ng/ml 로환자군에서유의하게낮았다 (p<.5). 그러나비타민 B 12 와호모시스테인혈장치는환자군과대조군간에유의한차이가없었다 (Table 1). 4. 환자군에서 HADS-A 와엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인과의비교 환자군에서 HADS-A 점수와엽산, 비타민 B 12 혹은호모시스테인혈장치와는모두상관관계가없었다 (Figure 1-3). Table 1. Comparisons of serum folate, vitamin B 12 and homocysteine levels between epilepsy patients and normal controls Patients (n=39) Controls (n=) p-value Folate (ng/ml).3±3.35 12.45±4.51.43 * Vitamin B 12 (pg/dl) 555.37±224.13 611.27±264.29.397 Homocysteine (μmol/l) 11.65±4.12 9.99±3.87.139 * p<.5 Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 14 No. 1, 19
18 16 Folate (ng/ml) 14 12 8 6 Vitamin B12 (pg/dl) 8 6 4 4 2 2 4 6 8 12 14 16 2 4 6 8 12 14 16 HADS-A Figure 1. Relationship between HADS-A and serum folate level in epilepsy patients. R 2 =.88, P=.67. HADS-A, Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety. HADS-A Figure 2. Relationship between HADS-A and serum vitamin B 12 level in epilepsy patients. R 2 =.52, P=.162. HADS-A, Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety. 3 Homocysteine (μmol/l) 25 15 5 Folate (ng/ml) 18 16 14 12 8 6 4 2 2 4 6 8 12 14 16 2 4 6 8 12 14 16 HADS-A Figure 3. Relationship between HADS-A and serum homocysteine level in epilepsy patients. R 2 =.17, P=.434. HADS-A, Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety. HADS-D Figure 4. Relationship between HADS-D and serum folate level in epilepsy patients. R 2 =.313, P<.1. HADS-D, Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression. 3 25 Vitamin B12 (pg/dl) 8 6 4 Homocysteine (μmol/l) 15 5 2 4 6 8 12 14 16 2 4 6 8 12 14 16 HADS-D Figure 5. Relationship between HADS-D and serum vitamin B 12 level in epilepsy patients. R 2 =., P=.987. HADS-D, Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression. HADS-D Figure 6. Relationship between HADS-D and serum homocysteine level in epilepsy patients. R 2 =.38, P=.236. HADS-D, Hospital Anxiety and Depression Scale-Depression. 5. 환자군에서 HADS-D 와엽산, 비타민 B 12 및호모시스테인과의관계 환자군에서 HADS-D 점수가높을수록혈장엽산치가유 의하게낮았다 (p<.1). 그러나 HADS-D 점수와비타민 B 12 혹은호모시스테인혈장치와는유의한상관관계가없었다 (Figure 4-6). 대한간질학회지제 14 권제 1 호,
고찰 본연구는간질환자에서불안증과우울증은흔한증상이며, 간질환자의우울증은낮은혈장엽산치와관계가있음을보였다. 그러나우울증과비타민 B 12 혹은호모시스테인과는상관관계가없으며, 불안증은엽산, 비타민 B 12 혹은호모시스테인혈장치와관계가없음을보였다. 간질환자들은일반인구에비하여정신장애를더흔하게가지고있으며, 기분장애와불안장애가간질환자들이가장흔하게가지는정신장애이다. 7 간질환자에서우울증의유병률은다양하다. 병원의간질클리닉이나비디오원격측정을실시하는간질병동에다니는심한간질을가지고있는환자들에서는우울증의유병률이 5~55% 나되며, 지역사회를기초로조사한연구에서는발작이재발하는환자들의 ~3%, 관해중인환자들의 6~9% 가우울증을가지고있다. 5 그리고발작간기불안증의유병률은 ~25% 이다. 5 Smith 등 13 은약물불응성간질환자의 33% 가불안증을가지고있다고하였으며, Jacoby 등 14 은지역사회를기초로 HADS를이용한조사에서환자의 25% 가불안증을가지고있다고하였다. de Souza 등 4 은대학병원의간질외래진료소에서진료를받고있는간질환자들을대상으로 Beck Depression Inventory와 State-Trait- Anxiety Inventory를이용하여조사한연구에서간질환자의 31.6% 가우울증을가지고있고, 33.3% 는불안증을가지고있다고하였다. 본연구는간질환자에서불안증은 43.6%, 우울증은 69.2% 로다른연구들과비교하여더흔하였다. 본연구에서불안증과우울증의빈도가더높은이유는인종적문화적차이때문이거나불안증및우울증척도의차이때문으로생각된다. 추후에더많은간질환자들을대상으로한연구가필요할것으로생각된다. Hermann 등 7 은간질에서심리적장애를일으키는위험인자로간질과관련된인자, 심리사회적인자, 약물과관련된인자, 사회인구학적인자등 4가지로분류하였다. 간질과같은만성질환은중요한스트레스인자가될수있으며, 이러한상황에적절하게대처하지못하면심리적어려움과감정적불쾌감을가지게된다. 그리고간질환자들이복용하는항간질약치료로인하여우울증을느낄수도있다. 항간질약들중 vigabatrin, phenobarbitone, topiramate 등은치료시작시급성우울증과밀접한관계가있다. 5 Robertson 등 15 과 Hermann 등 16 은간질에서우울증의발생을예측하는데생물학적인자보다는심리적인인자가더중요하다고하였다. 간질에서우울증은높은발작의빈도, 증후성국소발작, 실직상태, 최근에발생이발생한경우, 항간질약의부작용에대한불만, 좌측측두엽간질등과관계가있다는보고들이있다. 1,3,17 그러나다른보고에서는발작빈도, 간질의시작연령, 성별등 에따라우울증에차이가없으며, 3,17 측두엽간질과측두엽간질을제외한간질의비교에서도정신과적증상에차이가없고, 간질의좌우대뇌반구간에도차이가없다고한다. 6 불안증은예측할수없는발작의발생, 일상생활에대한제한, 낮은자존심, 오명, 사회적거부반응등심리적반응의결과로초래되거나악화될수있다. 18 간질에서불안증은높은발작의빈도, 증후성국소발작, 여자등과관계가있다는보고 1 와발작빈도, 간질시작연령, 성별등에따른차이가없다는보고 3 가있다. Mensah 등 17 은간질환자들에서불안증은현재우울증의병력, 인지하고있는항간질약의부작용, 낮은교육수준, 만성적으로건강하지않은상태, 여성성별, 실직상태등과관계가있으나간질의유병기간과는관계가없다고하였다. Lopez-Gomez 등 19 은간질환자에서불안증은항간질약 primidone 의사용, 우울증, 잠재성원인및외상후간질등과유의한상관관계가있다고하였다. 그러므로간질환자에서불안증혹은우울증의발생은 Hermann 등 7 이지적한것과같이간질과관련된인자, 심리사회적인자, 약물과관련된인자, 사회인구학적인자등이복합적으로작용하기때문으로생각된다. 호모시스테인은 B 비타민군에속하는 cobalamin, 비타민 B 6, 엽산등이관여하는메티오닌의대사를통해만들어지는아미노산이다. 호모시스테인은재메틸화와황전환의 2가지경로중하나를통해대사된다. 재메틸화과정에서호모시스테인은 methionine synthase에의해메티오닌으로재합성되며, 이과정에서비타민 B 12 (cobalamin) 가보조인자로, N5-methyltetrahydrofolate 가메틸기공여자로작용하고 N5, N-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 가촉매로작용한다. 메티오닌이충분하거나시스테인합성이필요할때, 호모시스테인은황전환작용의경로로들어간다. 이과정에서호모시스테인은세린과작용하여비타민 B 6-의존적효소인 cystathionine beta-synthase에의해 cystathionine으로전환되고, cystathionine 은 gamma-cystathionase에의해 glutathione의전구물질인시스테인과 alpha-ketobutyrate 로가수분해되며시스테인은최종적으로황산염으로전환되어소변으로배설된다. 호모시스테인의대사에필요한엽산, 비타민 B 12, 비타민 B 6 등과같은비타민의섭취결핍은고호모시스테인혈증을초래할수있다. 호모시스테인은자가산화를통해 homocystine, mixed disulfides, homocysteine thiolactone 등을생성하고, 자가산화과정에서 superoxide anion, hydrogen peroxide, hydroxyl radical, thiol free radical 등을포함한활성산소족이생성된다. 산화스트레스는뇌신경세포에손상을일으켜간질발작을초래할수있다. 호모시스테인은 glutamate 결합부위에대한촉진제로서의기능과 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체의 glycine 결합부위에길항제로서의기능을가지고있다. 뇌졸중과같 Journal of Korean Epilepsy Society Vol. 14 No. 1, 21
은 glycine의농도가증가된환경에서호모시스테인은 NMDA 수용체의과자극을통한신경독작용을가진다. 혈장내호모시테인은뇌졸중, 알쯔하이머병, 간질, 우울증, 외상후스트레스증후군등여러신경정신과적질환들에서증가를보인다. -23 호모시스테인이재메틸화되는과정에서메틸기의공여자인 5-methyltetrahydrofolate 는 5, -methylenetetrahydrofolate reductase 유전자 (MTHFR) 에의한 5, -methylene-tetrahydrofolate 의대사에의해생성된다. MTHFR 의 677C T 다형성 (polymorphism) 은메틸기공여자인 5-methyltetrahydrofolate의생산을줄이고이로인하여호모시스테인이증가한다. 11 고호모시스테인혈증과 MTHFR 유전자의 677C T 다형성은우울증과유의한상관관계를가진다고하며, 11 다른연구 24,25 는 MTHFR 677C T 유전자가기분조절과인지기능에중요한역할을하지는않지만고호모시스테인혈증은우울증발생의위험도를증가시킨다고하였다. Almeida 등 25 은호모시스테인농도의증가는우울증의위험도를높이며, 호모시스테인의농도를.19 mg/l를떨어뜨리면우울증의가능성을약 % 줄인다고하였다. 그러나본연구에서는호모시스테인의농도와불안증혹은우울증의발생사이에상관관계가없었다. 낮은엽산및비타민 B 12 혈장치는노년기우울증과관계가있다고알려져있다. 26,27 Rosche 등 은만성간질환자들에서우울증은낮은엽산혈장치와유의한상관관계를가진다고하였다. 우울증환자들중에엽산결핍의빈도가증가되어있으며, 28 우울증치료시엽산을보충하면항우울제의반응을높인다고한다. 29 그러나 Bjelland 등 11 은엽산과비타민 B 12 혈장치모두불안증혹은우울증과는유의한상관관계가없으며, 중년여자에서만엽산혈장치와우울증이반비례의상관관계를보였다고하며, 비타민 B 보충제를사용하지않는사람이보충제를사용하는사람과비교하여불안증혹은우울증을더많이가지지도않았다고하였다. 본연구는낮은혈장엽산치가간질환자의우울증과유의한상관관계를가지고있음을보였는데이는 Rosche 등 의보고와유사하다. 그러나비타민 B 12 혈장치와우울증사이에는상관관계가없었으며, 불안증은엽산과비타민 B 12 혈장치등과상관관계가없어서이전보고들과차이가있다. 본연구를요약하면, 간질환자들에서불안증과우울증은흔한정신과적증상이며, 우울증은낮은엽산혈장치와관계가있었다. 그러므로간질환자가우울증을호소하는경우엽산투여가도움이될것으로생각된다. 본연구의경우연구대상환자들의수가적어서결론을내리기어렵다. 향후더많은환자들을대상으로한연구가필요할것으로생각되며, 불안증및우울증에미치는간질과관련된인자와함께항간질약물과관련된인자, 심리적인자, 사회학적인자등에대한종합적인연구조사가필요할것으 로생각된다. REFERENCES 1. Kimiskidis VK, Triantafyllou NI, Kararizou E, et al. Depression and anxiety in epilepsy: the association with demographic and seizure-related variables. Ann Gen Psychiatry 7;6:28-35. 2. Kwan P, Yu E, Leung H, Leon T, Mychaskiw MA. Association of subjective anxiety, depression, and sleep disturbance with quality-of-life ratings in adults with epilepsy. Epilepsia 9;5:59-66. 3. Piazzini A, Canevini MP, Maggiori G, Canger R. Depression and anxiety in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 1;2:481-9. 4. de Souza EAP, Salgado PCB. A psychosocial view of anxiety and depression in epilepsy. Epilepsy Behav 6;8:232-8. 5. Jackson MJ, Turkington D. Depression and anxiety in epilepsy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 5;76(Suppl 1):i45-7. 6. Swinkels WA, van Emde Boas W, Kuyk J, van Dyck R, Spinhoven P. Interictal depression, anxiety, personality traits, and psychological dissociation in patients with temporal lobe epilepsy (TLE) and extra-tle. Epilepsia 6;47:92-3. 7. Hermann BP, Seidenberg M, Bell B. Psychiatric comorbidity in chronic epilepsy: identification, consequences, and treatment of major depression. Epilepsia ;41(Suppl 12):31-41. 8. Albert JE, Mischoulon D, Nierenberg AA, Fava M. Nutrition and depression: focus on folate. Nutrition ;16:544-81. 9. Bottiglieri T. Homocysteine and folate metabolism in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 5;29:13-12.. Rosche J, Uhlmann C, Froscher W. Low serum folate levels as a risk factor for depressive mood in patients with chronic epilepsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 3;15:64-6. 11. Bjelland I, Tell GS, Vollset SE, Refsum H, Ueland PM. Folate, vitamin B 12, homocysteine, and the MTHFR 677C T polymorphism in anxiety and depression. the Hordaland Homocysteine Study. Arch Gen Psychiatry 3;6:618-26. 12. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361-7. 13. Smith DF, Baker GA, Dewey M, Jacoby A, Chadwick DW. Seizure frequency, patient perceived seizure severity and the psychosocial consequences of intractable epilepsy. Epilepsy Res 1991;9:231-41. 14. Jacoby A, Baker GA, Steen N, Potts P, Chadwick DW. The clinical course of epilepsy and its psychosocial correlates: finding from a U.K. community study. Epilepsia 1996;37:148-61. 15. Robertson MM, Trimble MR, Towsend HRA. Phenomenology of depression in epilepsy. Epilepsia 1987;28:364-72. 16. Hermann BP, Whitman S, Wyller AR, Anton MT, Vanderzwagg R. Psychosocial predictors of psychopathology in epilepsy. Br J Psychiatry 199;156:98-5. 17. Mensah SA, Beavis JM, Thapar AK, Kerr M. The presence and clinical implications of depression in a community population of adults with epilepsy. Epilepsy Behav 6;8:213-9. 18. Vasquez B, Devinsky O. Epilepsy and anxiety. Epilepsy Behav 3;4:5-5. 19. Lopez-Gomez M, Espinola M, Ramirez-Bermudez J, Martinez-Juarez IE, Sosa AL. Clinical presentation of anxiety among patients with epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 8;4:1235-9.. Diaz-Arrastia R. Homocysteine and neurologic disease. Arch Neurol ;57:1422-7. 22 대한간질학회지제 14 권제 1 호,
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