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진혁 변
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1 과호모시스테인혈증환자에서발생된폐색전증 1 예 한림대학교의과대학강남성심병원내과학교실오숙의, 정재헌, 윤성보, 윤현영, 박종규, 이동훈, 홍성호, 우경희, 최성훈, 이상학, 이남호 A Case of Pulmonary Thromboembolism in a Patient with Hyperhomocysteinemia Sook Eui Oh, M.D., Jae-Hun Jung, M.D., Seong Bo Yoon, M.D., Hyeon Young Yoon, M.D., Jong Kyu Park, M.D., Dong Hun Lee, M.D., Sung Ho Hong M.D., Kung Hee Woo, M.D., Seonghoon Choi M.D., Sang Hak Lee, MD.PhD., Namho Lee, MD.PhD. Department of Internal Medicine, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University Medical Center, Seoul, Korea Hyperhomocysteinemia is an independent risk factor for cardiovascular, cerebrovascular and peripheral vascular diseases that are complicated by atherosclerosis and a thromboembolism. An increased level of plasma homocysteine develops from a genetic defect in the of enzyme for the homocysteine metabolism or a vitamin deficiency. Hyperhomocysteinemia has direct toxic effect on the vascular endothelium and causes damages to the antithrombotic action of vascular endothelial cells. Most cases of hyperhomocysteinemia are asymptomatic, but cardiopulmonary or cerebrovascular incidents developin rare cases. In the case of a thromboembolism with an unknown cause, hyperhomocysteinemia should be considered in a differential diagnosis. The authors report a case of pulmonary thromboembolism in a patient with hyperhomocysteinemia with a review of the relevant literature. (Tuberc Respir Dis 2007; 62: ) Key Words: Hyperhomocysteinemia, Pulmonary embolism. 서 폐색전증의발생빈도는미국의경우연간 50만명이상으로 1 사망률이높은질환중하나이다. 치료받지않은경우의사망률은 18~35% 까지보고되나, 적절한치료를받은경우의사망률은 8% 로감소하게된다 2. 폐색전증의원인및위험요인으로심부정맥혈전증이가장흔한원인이나, 명백한원인을확인할수없는경우에는 thrombophilia가있는지찾아본다 3. 그중에서도과호모시스테인혈증은심혈관질환, 뇌혈관질환및말초혈관질환등의발생에독립적위험인자로알려져있다 4. 호모시스테인은필수아미노산인 methionine 의중간대사산물로재메틸화및황전환작용 (transsulfuration) 을통해대사되며, 이과정에관련된효소의유전적결함이나비타민결핍이혈중 론 Address for correspondence: Jae-Hun Jung, M.D. Department of Internal Medicine, Kangnam Sacred Heart Hospital, Hallym University Medical Center, Dae-rim 1-dong, Young-Deung-Po-gu, Seoul, Korea. Tel: , Fax: unny@hallym.ac.kr Received: Jan Accepted: Feb 농도증가의주된요인이다 5. 호모시스테인은혈관내피의정상적인항혈전기능에이상과내피세포손상을초래하여동맥경화및혈전형성을유발한다 6. 저자들은 62세남자환자에게서발생한우하지심부정맥혈전증과폐색전증의원인으로과호모시스테인혈증이독립적인위험인자로작용한것으로생각되는 1 예를경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 증례환자 : 62세남자주소 : 호흡곤란현병력 : 평소건강하던환자로 2주전부터시작된호흡곤란을주소로내원하였다. 기침이나가래, 객혈은없었고, 열감이나오한도없었다. 과거력 : 특이사항없음가족력 : 특이소견은없음흡연력 : 30갑년이었으나 2년전부터중단한상태였다. 이학적소견 : 내원당시혈압은 100/70 mmhg, 맥박수분당 130회, 호흡수분당 28회, 체온 36 이었고, 급성병색을보였다. 의식은명료하였으나청색증이 211

SE Oh et al: A case of pulmonary thromboembolism in a patient with hyperhomocysteinemia Figure 1. EKG showing atrial fibrillation, T-wave inversion at lead III and incomplete RBBB. Figure 3.

있었고, 흉부진찰소견에서양측폐야의호흡음은정상이었으나빈맥과빈호흡상태였고, 심음은불규칙적이나잡음은들리지않았다. 복부진찰에서특이소견은없었고, 양측다리에서압통이나함요부종은관찰되지않았고, 말초동맥맥박은양호하게촉지되었다. 검사실소견 : 내원즉시시행한맥박산소포화도는 78% 여서곧바로산소 3 L/min 흡입하도록하였고흡입후시행한동맥혈가스검사소견은 ph 7.

4/ 1.4 mg/dl, 총단백 6.4 g/dl, 알부민 3.4 g/dl, 총콜레스테롤 123 mg/dl 이었으며, 중성지방 38 mg/dl, 고밀도지단백 53 mg/dl 이었다. 혈청 Na + 138 meq/l, K + 3.3 meq/l, Cl - 98 meq/l 이었다. D- dimer는 0.6ug/mL ( 정상치 0-0.

2 SE Oh et al: A case of pulmonary thromboembolism in a patient with hyperhomocysteinemia Figure 1. EKG showing atrial fibrillation, T-wave inversion at lead III and incomplete RBBB. Figure 3. Chest CT showing filling defect at the bifurcation site of bilateral pulmonary arteries. Figure 2. Echocardiography(parasternal short axis view) showing paradoxical septal motion(d-shaped LV). 있었고, 흉부진찰소견에서양측폐야의호흡음은정상이었으나빈맥과빈호흡상태였고, 심음은불규칙적이나잡음은들리지않았다. 복부진찰에서특이소견은없었고, 양측다리에서압통이나함요부종은관찰되지않았고, 말초동맥맥박은양호하게촉지되었다. 검사실소견 : 내원즉시시행한맥박산소포화도는 78% 여서곧바로산소 3 L/min 흡입하도록하였고흡입후시행한동맥혈가스검사소견은 ph 7.442, PaCO mmhg, PaO mmhg, HCO meq/l, 산소포화도 95.4% 였다. 말초혈액검사는백혈구 6,190 /mm 3, 혈색소 11.5 g/dl, 혈소판 182,000 /mm 3, 적혈구침강속도는시간당 12 mm였다. 혈청생화학검사상AST 155 IU/L, ALT 43 IU/L, BUN/Cr 22.4/ 1.4 mg/dl, 총단백 6.4 g/dl, 알부민 3.4 g/dl, 총콜레스테롤 123 mg/dl 이었으며, 중성지방 38 mg/dl, 고밀도지단백 53 mg/dl 이었다. 혈청 Na meq/l, K meq/l, Cl - 98 meq/l 이었다. D- dimer는 0.6ug/mL ( 정상치 ug/ml) 로상승하였고, 심근효소검사에서 creatine kinase-mb는 1.8 ng/ml ( 정상치, ng/ml), creatine kinase는 99 IU/L ( 정상치, IU/L), troponin I는 0.16 ng/ml ( 정상치, ng/ml) 였고, troponin-t는음성이었으며, BNP는 586 pg/ml ( 정상치, pg/ml) 이었다. Protein-C는 54 mg/dl ( 정상치, mg/dl), Protein-S는 108% ( 정상치, %), Anticardiolipin Antibody 음성, VDRL 음성, Lupus anticoagulant 음성이었고, Anti-thrombin III는 82% ( 정상치, %) 이었다. 혈중엽산 2.9 ng/ml ( 정상치, ng/ml), 비타민 B pg/ml ( 정상치, pg/ml), 비타민 B nmol/l ( 정상치, nmol/l) 이었다. Fibrinogen 410 mg/dl( 정상치, mg/dl), Factor V 67%( 정상치, %), 공복시혈청호모시스테인농도는 umol/l ( 정상치, 5-15 umol/l) 으로증가되어있었다. 심전도, 심초음파및방사선학적소견 : 흉부 X-선검사에서는경도의심비대 (CT ratio 0.53) 외에폐침윤소견이나흉수소견은보이지않았다. 환자의심전도는심박수 130회 /min의심방세동과, lead III에 212

Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.3, Mar. 2007 Figure 4. Lung perfusion scan shows moderate photon defect in both lower lobes.

3 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.3, Mar Figure 4. Lung perfusion scan shows moderate photon defect in both lower lobes. dietary protein dietary folate methionine methionine MS(VitB12) 5-MTHF methyl group re-methylation demethylation methyl group MTHFR 5,10-MTHF homocysteine homocysteine DNA RNA Trans-sulfuration CBS(VitB6) protein cysteine Figure 5. Schematic representation of homocysteine metabolism. MS:methionine synthase; MTHF:methylene tetrahydrofolate; MTHFR: methylene tetrahydrofolate reductase; CBS:cystathionine β synthase T-wave inversion, 불완전성우각차단소견이있었고 (Figure 1), 심초음파검사에서는우심방확장, 우심실비대및좌심방확장이관찰되었으며좌심실박출률 (ejection fraction) 은 64% 이었고, 우심실의운동기능감소소견과심실중격의역행성운동 (D-shaped LV), 중등도의폐동맥고혈압 (60mmHg) 이관찰되어폐색전증을의심하였다 (Figure 2). 흉부컴퓨터단층촬영에서양측폐동맥을따라관 류결손소견이보이고소량의흉수가있었다 (Figure 3) 폐관류스캔에서양측폐의하엽에다발성관류결손소견 (Figure 4) 을보여폐색전증으로진단하였고, 하지도플러초음파검사에서우측오금정맥에서부터시작되어우측경골정맥및비골정맥까지확장된심부정맥혈전증소견을보였다. 임상경과및치료 : 환자는호모시스틴혈증에서발생한심부정맥혈전증및중증의폐색전증으로진단받고혈전용해제로 tissue plasminogen activator(t-pa) 100 mg을 2시간동안정맥주사하였고, 이후항응고요법을시행하였다. 심방세동에대해서는 digoxin 0.25 mg과 verapamil 120 mg으로조절하였다. 제 4병일째환자의증상은호전되었고같은날시행한심초음파에서도우심실의운동저하및심실중격의역행성운동은호전되었다. 과호모시스테인혈증의유전적돌연변이검사에서동질적합돌연변이형인 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(mthfr), C677T(TT동질접합체,alanin to valine substitution) 가확인되었다. 환자는 14병일째퇴원후 warfarin 을복용하면서외래추적관찰중이며순조로운경과를보이고있다. 현재외래에서 16개월째추적관찰중인상태로폐색전이나 213

4 SE Oh et al: A case of pulmonary thromboembolism in a patient with hyperhomocysteinemia 말초혈관의혈전의재발은없었다. 고찰폐색전증을유발할수있는 thrombophilia는 antithrombin III, protein C, protein S, fibrinolytic system 인자등의결핍, antiphospholipid antibody (lupus anticoagulant포함 ), hyperhomocysteinemia 등을의심할수있으나미국도전체심부정맥혈전증에서이런원인은모두합하여 15% 이하이다. 이들에서정맥혈전증으로항응고요법을하고끊은후 1-3년이내에재발이높다 3. 호모시스테인은음식물로부터얻어지는필수아미노산인메티오닌으로부터시스테인이합성되는과정에서형성되는중간대사산물로황화기를함유한아미노산이다. 1969년 McCully 가최초로과호모시스테인혈증이혈관질환과연관이있다는보고이후 7 현재까지많은연구에의해과호모시스테인혈증은동맥경화증및혈전증의독립적위험인자로알려져있다 4. 호모시스테인은다음과같이 3가지경로를통하여대사된다. 첫째, 비타민 B 6 의존재하에 cystathionine β synthase의촉매작용으로 serine과결합하여 cystathionine을형성하는황전환작용 (transsulfuration) 을밟는데이는불가역적인반응이다. 둘째, 메티오닌의공급이빠르게필요할경우엽산 (folate) 의존재하에 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) 의작용으로 5-methylene tetrahydrofolate 를형성하여비타민 B 12 의존성인 methionine synthase 에의해메티오닌으로되는재메틸화 (remethylation) 경로가있다. 셋째, 5-methylTHF 에 betaine-homocysteine methyltransferase가작용하여재메틸화과정을통해메티오닌이합성된다 6 (Figure 5). 이처럼호모시스테인대사는엽산과조인자 (cofactor) 로서비타민 B 6, 비타민 B 12 를필수로한다. 일반적으로혈중호모시스테인의증가는호모시스테인대사에관여하는효소의유전적결함이나엽산, 비타민 B 6 혹은비타민 B 12 등의상대적혹은절대적결핍에의한다 4,6. 유전적요인중 cystathionine β synthase의결핍에의한호모시스테인뇨증은 20만명 출생당 1명에서발생하는드문선천성대사장애이다 8. 그밖의열불내성 5,10-MTHFR 이형 (thermolabile varients, 5,10-MTHFR), 5,10-MTHFR 혹은 methionine synthase 결핍등이있다 5. MTHFR 유전자의 677번째염기서열이 C(cytocine) 에서 T(thymidine) 로바뀌는 C677T MTHFR 유전자형변이는아미노산 alanine 에서 valine 으로바뀐변이효소로서고온에서불안정할뿐아니라이효소의활성도가 50% 정도감소되어호모시스테인이메티오닌으로재메틸화되는과정이억제되고, 이차적으로호모시스테인농도가증가하게되며, 따라서 DNA 와 RNA 의생합성에관여하는엽산의재분배에도영향을주게된다 9. 유전적인요인중에서 C677T MTHFR 유전자형중 T 유전자형은높은혈장내호모시스테인의농도와관련이있으며 homozygous T/T 유전자형을가진사람이 C/C유전자형이나 C/T 유전자형보다특히낮은엽산농도를동반하고있을때과호모시스테인혈증이더욱심화된다고한다 10. MTHFR 의유전형변이는비교적흔하게존재하며, 일본에서는 13.5% 로보고되었다 11. 과호모시스테인혈증에서혈전증및동맥경화증이야기되는병리기전에대해서는명확하게밝혀진바없으며, 혈중호모시스테인자체에의한것인지중간대사물때문인지혹은조인자와관련된것인지불분명하다. 그러나현재까지밝혀진바에의하면, 혈중에서호모시스테인은혈관내피에직접적으로손상을주거나혹은혈관내피의항혈전기능에이상을초래하며, Factor V, Factor X 활성화및혈전형성을유발한다 4,5. 또한정상인에서혈관내피는 nitric oxide 를생성하여호모시스테인의독성을중화시키지만호모시스테인은혈관내피의 nitric oxide 생성장애를야기하여혈관내피손상을더욱조장한다 4,5. 과호모시스테인혈증진단은총호모시스테인농도를측정하며 4, 정상치는연구마다기준의차이가있지만, 일반적으로공복시정상치는 5-15 umol/l 이다. 공복시측정한혈중호모시스테인농도에따라 umol/l의경우경증, umol/l의경우중등도, 100 umol/l 이상의경우중증으로분류한다 4. 공복시혈중농도가정상이라도질환이의심되면메티오닌부하검사를시행하여진단할수있다. 밤사이금식후 214

5 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 62. No.3, Mar 검사당일메티오닌 100 mg/kg 을오렌지쥬스와함께경구복용후메티오닌부하전, 부하후 4시간, 6 시간, 8시간에혈중호모시스테인농도를측정한다 8. 메티오닌부하후 4시간에서 8시간사이검사횟수는보고자마다차이가있지만일반적으로 1-2회검사한다. 메티오닌부하후혈중호모시스테인농도는절대수치가문헌마다차이가있어평균수치보다표준편차이상시과호모시스테인혈증을진단한다 8. 대부분특별한증상이나징후없이지내나관상동맥질환, 뇌경색, 동맥경화증, 심부정맥혈전증및폐색전증의형태로나타나며, 증가된호모시스테인은엽산, 비타민 B 6 및비타민 B 12 등의공급에의해감소시킬수있다 6. 본증례에서는평소건강하던환자에서갑자기발생한심부정맥혈전증과폐색전증의원인에대해알아보고자혈액의응고기능항진의원인에대해검사를시행하였는데 C 형단백, S 형단백, 항트롬빈 III, anti-cardiolipin항체, 루푸스항체등은모두정상이었고, 중등도의과호모시스테인혈증이보여시행한유전적변이검사에서 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(mthfr), C677T로서특히 TT 동질접합체를보였던환자이다. 이상의검사외에도프로트롬빈유전자변형, Factor V Leiden mutation 등추가적검사가필요할수있겠으나본증례에서는시행되지않았고, 국내에서는비교적발생이적은것으로알려져있다. 따라서혈전증의발생과과호모시스테인혈증간의직접적인상관관계를규명하기위하여향후보다광범위하고전향적인연구가요망되겠으나본증례에서는심부정맥혈전증과폐색전증의원인으로과호모시스테인혈증과이와관련된유전자변이가직접적인관련이있는것으로생각되었다. 혈중호모시스테인수치를정상화시키기위해엽산을투여하여호모시스테인수치를낮추더라도이로인한혈관의혈전성폐색이예방되는지혹은재발이예방될수있는지에대한분명한결과가없는가운데현재광범위한연구가시행중에있어 13 본증례에서는엽산투여는하지않았다. 현재까지혈관질환과관련된과호모시스틴테인혈증의국내보고는대부분동맥경화성동맥질환에대한것으로관상동맥질환, 하지동맥폐색등이보고되 어있고 14, 동맥경화가동반되지않은동맥의혈전성폐색과관련된과호모시스테인혈증에대한보고가있었으나 15, 저자들은 62세남자환자에게서발생한우하지심부정맥혈전증과폐색전증의원인으로과호모시스테인혈증이독립적인위험인자로작용한것으로생각되는 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 요 저자들은평소건강하게지내던62세남자환자에게서발생한우하지심부정맥혈전증과폐색전증의원인으로과호모시스테인혈증이독립적인위험인자로작용한것으로생각되는 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고한다. 약 참고문헌 1. Rudoni RR, Jackson RE, Godfrey GW, Bonfiglio AX, Hussey ME, Hauser AM. Use of two-dimensional echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolus. J Emerg Med 1998;16: Kasper W, Meinertz T, Henkel B, Eissner D, Hahn K, Hofmann T, et al. Echocardiographic findings in patients with proved pulmonary embolism. Am Heart J 1986;112: Chang J. Acute pulmonary embolism. Tuberc Respir Dis 2000;48: Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and ather othrombosis. N Engl J Med 1998;338: Dennis VW, Nurko S, Robinson K. Hyperhomocysteinemia; detection, risk assessment, and treatment. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997;6: Park JS, Bae WK, Lee SJ, Chung RI, Jin SL, Lee HP, et al. A case of multiple thromboembolism in hyperhomocysteinemia. Tuberc Respir Dis 1999;47: McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implication for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 1969;56: Franken DG, Boers GH, Blom HJ, Trijbels FJ, Kloppenborg PW. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients. Arterioscler Thromb 1994;14: Kim YJ, Park JS, Park MH, Chang NS. The interaction of methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism with homocysteine in pregnant women. 215

6 SE Oh et al: A case of pulmonary thromboembolism in a patient with hyperhomocysteinemia Korean J Obstet Gynecol 2003;46: Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation 1998;98: Ou T, Yamakawa-Kobayahi K, Arinami T, Amemiya H, Fujiwara H, Kawata K, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase and apolipoprotein E polymorphisms are independent risk factors for coronary heart disease in Japanese: a case-control study. Atherosclerosis 1998;137: Oh KW, Lee WY, Ahn YB, Song KH, Yoo SJ, Yoon KH, et al. Homocysteine, folate, and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism in Korean normal subjects. Korean J Intern Med 1999;57: Eikelboom JW, Lonn E, Genest J Jr, Hankey G, Yusuf S. Homocysteine and cardiovascular disease: a critical review of the epidemiologic evidence. Ann Intern Med 1999;131: Kim SG, Kim YD, Kim SG, Jang SJ, Choi HJ, Kim BK, et al. Plasma homocysteine concentration and genotype variation of enzyme as risk factors in patients with coronary artery disease. Korean Circ J 2001;31: Jeong CH, Park Kh, Jung SJ, Choi DR, Joo DH, Lee HI, et al. Acute arterial thrombosis in leg associated with hyperhomocysteinemia. J Korean Surg Soc 2005;68:

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