병원약사회지 (2017), 제 34 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 34, No. 2, 127 ~ 135 (2017) 특집 만성 C 형간염의진단과치료 (C 형간염 ) 김창욱가톨릭대학교의과대학내과학교실 서론 C형간염바이러스 (hepatitis C virus, HCV) 는과거 non-a, non-b hepatitis로알려져있다가 1989년처음클로닝되었고, 1) 효소면역법 (enzyme immunoassay, EIA) 에의해 HCV 항체검사가가능해졌다. 2),3) 2013년보고된자료에의하면세계적인 HCV 항체유병률은 2.3~2.8% 로약 1억2천2백만에서 1억8천5백만명이 HCV 항체양성으로추산되며, 4) 이중 HCV RNA 양성은약절반정도로추정하고있어서약 8천만명이혈중 HCV RNA 양성환자로추산된다. 5) HCV 유병률은지역에따라다양한데유병률이 3.5% 이상으로높은지역은몽골을포함하는중앙아시아와중국, 파키스탄, 태국등지의동남아시아, 이집트를위시한북아프리카등이다. HCV 유병률이 1.5% 미만인지역은우리나라와일본을포함하는아시아, 미국을포함하는북미국가, 그리고남미지역이다. 4) 상당수의만성감염자들이간경변이나간세포암종과같은심각한간질환으로진행하며, 매년 35만명에서 50만명에이르는환자들이 C형간염바이러스와연관된간질환으로사망하고있어서 C형간염은심각한세계보건문제로인식되고있다. 6) HCV 감염의유일한자연숙주는사람으로알려져있다. HCV 감염은주로혈액으로전파된다고알려졌으며최근에는수혈에의한감염은감소되고있으나정맥주사약물남용자들과같이오염된주사를공유함으로써감염되는것이가장흔한원인이되고있다. 7) HCV는실험실내에서효과적인바이러스배양이쉽지않고특히, 백신개발에어려움이있으나, 최근 DAA(direct acting agents) 제제와같은 약제의개발로치료에획기적인시대가열리게되었다. 8) 본론 1. HCV 바이러스학적특성 HCV는 linear, single-stranded, positive sense RNA virus로 Flaviviridae군에속하며, 9) 유전자의길이는약 9.4 kilobase(kb) 이고, 구성은 5 -untranslated region(5 UTR), 구조단백질영역 (structural protein) 과비구조단백질영역 (non-structural protein) 및 3 -untranslated region (3 UTR) 으로이루어져있다. 10) 구조단백질영역은핵단백질 (core protein) 과외피당단백질 (envelope glycoprotein, E1, E2) 로구성되어있고, 비구조단백질은 NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B로구성되어있다. 11) HCV단백은한개의 open reading frame(orf) 으로부터약 3,030개의아미노산으로구성된전구단백질 (polyprotein) 이형성된다음, 이것이세포내에존재하거나혹은바이러스자신으로부터만들어진 proteinase에의하여절단됨으로써각각의바이러스를구성하는단백들이발현된다. 10) 즉초기에는세포질세망 (endoplasmic reticulum) 에서숙주의 signal peptidase에의해구조성단백질들이절단되고 (Core, E1, E2), 12) 이어비구조단백질들이바이러스성 protease에의해 NS2는 NS2/NS3 이음부 (junction) 에서절단되고, NS3는 NS3/NS4 이음부에서절단된다. NS3에서나머지전구단백질이절단되면 NS4A, NS4B, NS5A - 127 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) Fig. 1. Schematic representation of the HCV life cycle. Every step of the life cycle offers a variety of potential targets for novel therapeutics (Adapted from Ploss A, et al. Gut 2012;61(Suppl 1):i25-i35) 10. 및 NS5B가분리되고 NS5A와 NS5B는인산화된다. 13) 2. HCV 복제와생활사 HCV의생활사 (Fig. 1) 는아직까지완전히규명되지않아다른 flavivirus의생활사를참고로하여기능이나생활사가연구되고있다. HCV는간세포에들어갈때 (entry) 지방입자와함께 lipoviral particle(lvp) 를형성하여들어가는데, 이때간세포표면의 CD81과 scavenger receptor class B type 1(SR-B1), claudin-1, occludin 등이중요한역할을하는것으로알려져있다. 14)-17) 일단, 간세포의세포질안으로들어가면 (endocytosis), 바이러스와간세포의세포막이합쳐지고 (fusion and uncoating), 바이러스 RNA가세포질내로분출된다 (release). 세포질로분출된 RNA 는 ER 에서긴한가닥의 polyprotein을만들어내고, 18) 이것은숙주및바이러스의단백분해효소에의해 10개 의구조및비구조단백질로잘게잘리게된다 (polyprotein processing). 13) 비구조단백질은바이러스 RNA 증식을위한복합체 (replication complex) 를구성하여바이러스 RNA를복제 (RNA replication) 할뿐만아니라 12) 구조단백질과바이러스 RNA를모아서 virion을형성 (assembly) 한후, virion을세포밖으로분출하는데에도관여하게된다. 19) HCV는 DNA intermediate를거쳐증식하지않기때문에 host genome에 integration되지않는다. 만성 C형간염환자에서바이러스가생성되고소멸되는바이러스의수는하루 1,010~1,012이다. 20) 바이러스의반감기는 2.7 시간이며, 감염된간세포의반감기는 2~70일로추정되고있고, 감염세포는하루 13~25% 가전환 (turnover) 된다. 간세포의 5~40% 가감염되었다고가정하면이중 1.2~10% 는치유되거나, 죽거나혹은재생된다. 21) 전세계적으로 7개의 genotype과 65 개이상의 subtype이보고되었다. 22) - 128 -
김창욱 : 만성 C 형간염의진단과치료 (C 형간염 ) 3. HCV 병태생리 1) 바이러스제거와지속기전대부분바이러스감염에서면역반응은초기내재면역 (innate response) 과후기획득면역 (adaptive response) 에의해일어난다. 초기내재면역은비특이성면역학적요인들 (cytokine, neutrophil, macrophage, NK cell, NKT cell) 등에의해유도되고, 후기획득면역은바이러스특이반응 (B & T cell response), 항바이러스항체생성및항원특이세포성세포독성에의해이루어진다. 23) C형간염에서임상결과를평가하는데있어항체의역할은매우복잡하다. 항체가나타났다고질환이완치됨을의미하는것도아니고반대로항체의역가나항체반응의패턴이임상적중증도와연관성도없다. 24) 이렇듯 C형간염바이러스에대한항체는바이러스를제거하는데별다른역할을하지못하는것으로생각되었으나, 최근 C형간염바이러스에대한항체의역할에대해제한적이나마규명되면서백신개발을위한진전이보고되고있다. 25) HCV에의한간염은감염된세포에서세포성면역반응 (cellular immune response) 에의해야기되는것으로알려져있다. 자연치유된 HCV 감염환자에서 CD4 + & CD8 + T cell의강력하고다발적특이성의면역반응으로인해바이러스가제거되는반면, 만성지속성 HCV 감염의경우세포성면역이불충분하여 HCV를완전히제거하지못한다. 26) 급성간염에서면역반응은세포용해성 (cytolytic) 과비세포용해성 (non-cytolytic) 기전이함께일어나는것으로보고되었고비용해성기전은 cytokine에의해일어난다고보고되었다. 하지만만성 C형간염에서바이러스가제거되지않고지속되는이유는 HCV에대한 T세포반응이미약하게일어나기때문으로생각되는데, 26) 아직정확한기전은밝혀지고있지않지만몇가지가능성있는가설들이제시되고있다. 첫째는 HCV의한항원 (epitope) 에대한강렬한면역반응이일어날때 HCV quasispecies가더많이돌연변이를일으켜면역감시를회피하는기전둘째, 어떤 HCV 변이종이세포독성 T세포 (cytotoxic T lymphocyst, CTL) 반응을억제하는기전셋째, 항원의 agonist와 antagonist의출현이 T cell 활성화를저해하는기전넷째, HCV가항원제시세포 (APC) 의기능을억제시키는기전다섯째, 면역조절 T세포 (regulatory T cell) 나면역조절인자 (immune regulatory molecule) 등에의한기전등을들수있다. 27) 2) HCV 의간세포손상기전만성적으로 HCV 감염이있는경우, 간손상이언제일어나고, 어떻게진행되는지아직확실히규명되지않고있다. HCV 자체가직접간세포를손상시키는지에대한논란이있는데, cytopathic하지않다는증거로는바이러스농도와간질환의진행정도및예후와일치하지않는다는점이고, cytopathic하다는증거는 HCV가간세포내에지질을축적시켜지방간을유도한다는것이다. 하지만이것은바이러스의유전자형에따라차이를보이고있어향후확실한규명이필요하다. 만성 C형간염에서간손상의특징은문맥내임파구침착, 국소적괴사혹은가교괴사 (bridging necrosis), 간소엽의변성등을들수있고이들은국소적면역반응에기인되는것으로생각되고있다. 28) 임파구침착은주로문맥주변부에 CD4 + T세포, 특히 Th1형이분포하고, 문맥주변부와소엽내에 CD8 + T세포가분포한다. 세포독성 T세포 (CTL) 는 Fas, TNF-α및 perforin 을통한세포사멸기전으로감염된세포와감염세포주변의정상세포를파괴시킨다. 28) 4. HCV 감염의진단 HCV 감염의진단과경과관찰을위한검사에는간접검사와직접검사의두가지종류가있다. 간접검사는 HCV에특이한항체를검출하는혈청학적검사를말하며, 3) 직접검사는 HCV 입자의성분 ( 예, HCV RNA) 을검출혹은정량화하거나특성을분석하는방법을말한다. 29) C형간염의바이러스검사는 HCV 감염을진단하고, 치료방법을결정하며, 치료에대한바이러스반응을평가하는데중요한역할을한다. 이러한 C형간염의진단적검사로는 HCV 항체검사, HCV RNA 정성및정량검사, HCV 유전자형검사, 면역집적법과간조직검사등이사용되고있다. - 129 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) 1) HCV 항체검사 치료전에검사를시행하여야한다. 현재가장널리쓰이고있는 3세대 EIA 검사는 core, NS3, NS4, NS5 단백질에위치한다양한항원결정기에대한항체복합체를검출한다. 3) 대개감염된후 7~8주후에검출할수있다. 면역기능이정상인환자의경우 3세대 EIA 검사의민감도와특이도는각각 99% 이상이다. 이러한높은특이도와민감도덕분에과거확진을위해사용하던면역집적법 (recombinant immunoblot assay, RIBA) 은더이상필요하지않게되었다. 2) HCV RNA 정성및정량검사 HCV RNA 검사는분자생물학적방법인역전사중합효소반응을이용하여바이러스유전자를검출하는방법으로가장예민하고정확한방법이다. 29) 진단뿐아니라치료반응에영향을미치는인자로서임상에서매우중요한검사이다. 30) HCV RNA는 HCV에노출후간수치가오르기전, anti-hcv가나타나기전에검출된다. 임상적으로 C형간염이의심되나 anti-hcv가음성인경우에도 HCV RNA 검사를시행한다. 31) 3) 면역집적법 (Recombinant Immunoblot Assay, RIBA) 면역집적법은항원이코팅된 nitrocellulose strip을이용하여특이항체를검출하는방법이다. 면역기능이정상인만성간질환환자에서 3세대 EIA법으로검사한 HCV 항체가양성이면면역집적법을이용한확인검사는불필요하다. 그러나 HCV 항체양성이나 HCV RNA 음성인경우보완검사로이용될수있다. 4) HCV 유전자형검사유전자형 (type) 에는 1형부터 7형까지가알려져있으며, 22) 아형 (subtype) 은소문자로표시한다 ( 예, 1a, 1b, 1c). HCV 유전자형은항바이러스치료에대한반응예측인자의역할을하며, 항바이러스치료의기간과약물용량결정에중요한정보를제공하므로항바이러스 5) 간조직검사와그외섬유화정도를측정하는비침습적검사들 HCV에감염된후에도경우에따라섬유화나간경변증으로거의진행하지않는경우부터빠르게진행하는경우까지예후가매우다양하다. 32) 따라서, 간조직검사는항바이러스치료전, 간의염증및섬유화정도를판정하고예후에관한정보를얻으며항바이러스치료를권유할지에관한근거자료를얻기위해시행할수있다. 그러나, 간조직검사가침습적이며, 그결과판독에 intraobserver 및 interobserver variability가있으며, sampling error 등의이유로 33) 간조직검사대신비침습적인섬유화측정검사들이사용될수있는데, 대표적으로 fibrotest, AST-to-platelet ratio index (APRI), transient elastography (Fibroscan) 등이있다. 34)-36) 5. 급성 C형간염의치료급성 C형간염을진단즉시치료할수도있지만진단후 8~12주정도기다리면서자연관해의기회를가질수도있다. 치료는현재까지연구결과에서페그인터페론과리바비린병합치료의추가적인이익이확실하지않으므로, 페그인터페론단독치료를우선적으로고려하며, 12주간치료한다. 37) 특히 Hepatitis C-contaminated needle stick에노출된 health worker는 ALT elevation과 HCV RNA를추적관찰하여 acute hepatitis C 여부를확인하여치료를고려해야한다. 급성 C형간염의진단이용이하지않은경우가많아서만성 C형간염의급성악화와감별이어려울경우만성 C형간염에준하여치료할수있다. 새로운치료약제인 direct-acting antiviral agents(daa) 의급성 C형간염에서의역할은아직정립되지않았으나, 향후만성 C형간염과같이치료하는것도고려되고있다. 38) 6. 만성 C형간염의치료 HCV에감염된환자들의 50~80% 가만성감염상태 - 130 -
김창욱 : 만성 C 형간염의진단과치료 (C 형간염 ) 로이행하며, 이들중 5~20% 의환자들이 20~25년의기간을거치면서간경변증으로진행하게된다. 39) 간경변증으로진행한환자는연간 1~5% 의발생률로간세포암이생긴다. 40)-42) 만성 C형간염의경과는사람에따라매우다양하게나타나는데일반적으로감염될당시의나이가 40세이상이거나, 남자, 하루 50g 이상의알코올을섭취하는사람에서간경변증으로진행할위험이높다. 43),44) 그외에도후천성면역결핍증바이러스 (human immunodeficiency virus, HIV) 나 HBV에동시감염된사람, 지방간염이나제2형당뇨병을동반하는경우병의경과가빨리나빠진다고알려져있다. 45)-47) 만성 C형간염의병리소견에서간섬유화정도는간경변증으로진행될것을예측하는가장중요한지표이다. 48) 대한병리학회가정한간섬유화 2단계 (portal fibrosis with septa) 이상의섬유화는향후그환자가간경변증으로진행할위험이높으므로적극적인치료를해야할필요성을제시한다. 치료의목적은궁극적으로간경변증및간암의발생과진행을막기위해 HCV를박멸하는것이다. 49) 만성 C형간염에대한항바이러스제제치료초기에는일반적으로인터페론-알파를 3백만단위를단독으로 6~12개월사용하는것을주로사용했으나이에대한지속바이러스반응 (sustained virologic response, SVR) 율이 10~15% 에도못미쳐, 이를극복하기위해기간을 12~18개월까지연장해보거나고용량을사용하기도하였으나괄목할만한성과를보고하지못하였다. 50) 이후리바비린과같은항바이러스제제, 면역조절제 (steroid, cyclosporin), 항염제 (NSAIDs) 등과병합요법을시행했으나이들중리바비린과의병합요법에서만괄목할만한효과를거두어이후인터페론과리바비린의병합요법이표준치료가되기시작하였다. 51) 이후개발된 pegylated interferon은인터페론에 polyethylene glycol을붙여체내에오래머물러약리작용을증대시키며, 기존의주 3회맞던주사를 1주일에한번투여로탁월한치료효과를거두어페그인터페론과리바비린의병합요법이그동안만성 C형간염의표준치료법으로인정되어왔었다. 50) 최근 DAA(directacting agent) 제제의병합요법이획기적인 C형간염치료제로소개되고있으며, 특히 interferon-free DAA combination이 C형간염치료의새로운지평을열고있다. 50) 7. Novel antivirals-daas(direct-acting Antiviral Agents) DAA는 HCV의비구조단백질인 NS3/4A, NS5A, NS5B 등에직접작용하여바이러스의생활사에직접적인타격을가하는약제들이다. NS3/4A가 proteinase로서 HCV의 polyprotein processing에관여하는것을억제하는 proteinase inhibitor (~previr) 로서대표적인성분 1세대 DAA인 boceprevia, telaprevir가있으며, 이후 simeprevir, asunaprevir, paritaprevir, grazoprevir 등이개발되어사용되고있다. NS5A는 virus replication 및 assembly에작용하는 cofactor로서이것을억제하는 NS5A inhibitor (~asvir) 로대표적인것은 daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir, velpatasvir와 elbasvir 등이개발되어사용되고있다. NS5B는 RNA dependent RNA polymerase로서이를억제하는 NS5B inhibitor (~buvir) 의기전은 2가지인데, 우선 nucleoside analogue로서 NS5B를억제하는것은 sofosbuvir가대표적약제이며, non-nucleoside NS5B inhibitor로는 dasabuvir와 beclabuvir라는약제가개발되어있다 (Table 1). 52) Table 1. The classification of direct-acting antiviral agents against HCV Classification NS3/4A inhibitor (~previr) NS5A inhibitor (~asvir) NS5B inhibitor (~buvir) Name Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir, Asunaprevir, Paritaprevir, Grazoprevir Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Velpatasvir Sofosbuvir, Dasabuvir, Beclabuvir - 131 -
JKSHP, VOL.34, NO.2 (2017) 상기약제들을기존의페그인터페론 + 리바비린에추가하는 3제요법과인터페론이나리바비린없이 DAA 제제들만병합하는요법, DAA제제에리바비린을추가하는요법을통해 SVR을 90% 이상으로올리고있다. 이러한획기적인치료성적은그동안 difficult-totreat 군으로분류되었던간경변환자, 이전치료실패자, old age 환자들에서도보여주고있어서 C형간염치료의새로운지평을열고있다. 38),49),53) 결론 C형간염은 B형간염과함께대표적인바이러스성만성간염으로서인류를괴롭혀오다가 1989년에 cloning이된후에불과약 20여년만에 DAA라는강력한항바이러스제제가개발되면서지구상에서없어질가능성을보이는바이러스질환이되었다. 그동안의치료발전상은바이러스질환을대하는연구자들과임상가들에게시사하는바가크다. 바이러스의분자구조와그기능에대한끊임없는연구와축적된지식이오늘날 C형간염의박멸을눈앞에두게하였다. 그러나, 실제임상현장에서는 C형간염을지구상에서박멸하는데여러넘어야할장애들이아직도산적해있는데, 우선, C형간염여부를인지하지못하는숨어있는감염자들이많다는것이고또, 아무리좋은치료방법이라하더라도환자가그치료에접근하기어려운개인과국가가많다는것이다. 즉, C형간염을전세계적으로박멸하기위해선과학적사고에기인한획기적인치료방법개발뿐만아니라, 사회경제적요소도개선하여실제적으로 C형간염환자들이치료받을수있도록하여야할것이다. 참고문헌 1) Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J., et al. Isolation of a cdna clone derived from a blood-borne non-a, non-b viral hepatitis genome. Science 1989;244:359-62. 2) Alter H.J., Purcell R.H., Shih J.W., et al. Detection of antibody to hepatitis C virus in prospectively followed transfusion recipients with acute and chronic non-a, non-b hepatitis. N Engl J Med 1989;321:1494-500. 3) Alborino F., Burighel A., Tiller F.W., et al. Multicenter evaluation of a fully automated third-generation anti-hcv antibody screening test with excellent sensitivity and specificity. Med Microbiol Immunol 2011;200:77-83. 4) Mohd Hanafiah K., Groeger J., Flaxman A.D., et al. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatology 2013;57:1333-42. 5) Patel R.C., Vellozzi C., Smith B.D. Results of Hepatitis C Birth-Cohort Testing and Linkage to Care in Selected U.S. Sites, 2012-2014. Public Health Rep 2016;131 Suppl 2:12-9. 6) Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A., et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006;45:529-38. 7) Cox A.L., Thomas D.L. Hepatitis C virus vaccines among people who inject drugs. Clin Infect Dis 2013;57 Suppl 2:S46-50. 8) Wedemeyer H. Hepatitis C in 2012: On the fast track towards IFN-free therapy for hepatitis C. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013;10:76-8. 9) Robertson B., Myers G., Howard C., et al. Classification, nomenclature, and database development for hepatitis C virus (HCV) and related viruses: proposals for standardization. International Committee on Virus Taxonomy. Arch Virol 1998;143:2493-503. 10) Ploss A., Dubuisson J. New advances in the molecular biology of hepatitis C virus infection: towards the identification of new treatment targets. Gut 2012;61 Suppl 1:i25- - 132 -
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