J Korean Diabetes 2016;17:60-66 Vol.17, No.1, 2016 ISSN 2233-7431,,,,,,,,, 연세대학교의과대학내과학교실 A Case of Autoantibody-Positive Ketosis-Prone Diabetes Mellitus Bora Yoon, Gyuri Kim, Jae Hyun Bae, Yu Jung Yun, Yong Ho Lee, Byung Wan Lee, Chul Woo Ahn, Bong Soo Cha, Hyun Chul Lee, Eun Seok Kang Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Korea Abstract Ketosis-prone diabetes mellitus (KPD), which is an atypical type of diabetic mellitus with severe β cell dysfunction, is accompanied by ketosis or ketoacidosis without specific preceding factors at diagnosis. KPD shows mixed features of type 1 and type 2 diabetes. In some cases, the recovery of the function of β cells during intensified diabetic management enabled the termination of insulin therapy. The Aβ classification system classifies KPD patients into four distinct subgroups depending upon the presence or absence of β cell autoimmunity and β cell functional reserve and has been recognized as an important tool to predict clinical outcomes. In Korea, several cases of KPD with absence of β cell autoimmunity have been reported. A 60-yearold man presenting with DKA (diabetic ketoacidosis) as the first manifestation of diabetes, was shown to have β cell autoimmunity. A significant improvement in glycemic control was shown as a result of aggressive diabetic management; shortly after an acute episode of DKA, the recovery of β cell functional reserve was confirmed. This result allowed discontinuation of insulin therapy and maintenance of euglycemic status without antidiabetic medication. Keywords: Diabetic ketoacidosis, Type 2 diabetes mellitus Corresponding author: Eun Seok Kang Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea, E-mail: edgo@yuhs.ac Received: May. 19, 2015; Revised: Jun. 1, 2015; Accepted: Aug. 5, 2015 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright c 2016 Korean Diabetes Association 60 The Journal of Korean Diabetes
윤보라외 서론 Ketosis-prone 당뇨병은전형적인제1형당뇨병과다르게특별한유발인자없이당뇨병성케톤증또는케톤산증이나타나는것으로알려져있다 [1]. 이는비만한제2형당뇨병의임상적경과를보이면서인슐린부족으로인한심한고혈당이나케톤산증의임상양상이급성으로발생하는제 1형당뇨병이혼합된임상양상이나타나는것으로알려져있다 [2]. Ketosis-prone 당뇨병의분류에는여러분류체계가사용되고있으며자가면역항체유무및베타세포의인슐린분비능보존여부에따라네가지아형으로분류하는 Aβ 분류체계가보다정확하게환자의임상양상및예후를반영하는것으로알려져최근많이사용되고있다 [3]. 이중자가면역항체가양성인경우음성인환자에비해인슐린분비능이감소되어있어추후인슐린의존형이될가능성이높고 2년내재발할가능성도높은것으로알려져있다 [4]. 그러나임상적으로발견되는 ketosis-prone 당뇨병의 70% 이상에서자가면역항체가음성이고, 국내에서 ketosisprone 당뇨병이보고되는사례는드물며모두자가면역항체가음성인경우들이었다 [5,6]. 저자들은최근당뇨병성케톤산증으로내원한환자에서자가면역항체가양성이고베타세포의인슐린분비능이보존되어있는 ketosis-prone 당뇨병으로진단된 1예를경험하였기에보고하는바이다. 증례 환자 : 남자, 60세주소 : 의식저하 ( 반혼수 ) 현병력 : 내원 3일전마지막으로명료한의식상태가확인되었고당일오후자택에서발열, 반혼수의식상태로발견되어타병원응급실에서기도삽관을시행하고대량의수액및승압제를주입하며본원응급실로내원하였다. 과거력 : 3년전고혈압진단받고안지오텐신전환효소억제제를복용중이었다. 이전에당뇨병을진단받은적은 없었다. 가족력 : 특이사항없었음. 사회력 : 흡연력은없었고주 2회 1회에 1잔정도의음주력이있었다. 진찰소견 : 키 170.0 cm, 체중 70.0 kg, 체질량지수 24.2 kg/m 2 였다. 본원내원당시혈압 66/40 mm Hg, 맥박수 84회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온은 37.0 였으며의식은반혼수상태였다. 공막황달은없었고피부의탄력은떨어져있었고혀는심한탈수소견을보였다. 검사실소견 : 내원당시시행한말초혈액검사에서백혈구 (white blood cell, WBC) 15,390/mm 3, 혈색소 10.5 g/dl, 혈소판 188,000/mm 3, 30.5 mg/l였다. 생화학검사상무작위혈당 1,440 mg/dl, 당화혈색소 16.1%, 당화알부민 65%, 혈장삼투압농도 437 mosm/kg, 혈액요소질소 82.7 mg/dl, 크레아티닌 7.53 mg/dl, 사구체여과율 8 ml/ min/1.73 m 2, 총단백 5.3 g/dl, 알부민 3.0 g/dl, aspartate aminotransferase 39 IU/L, alanine aminotransferase 32 IU/L, 총빌리루빈 0.2 mg/dl, 나트륨 145 mmol/l, 칼륨 2.4 mmol/l, 염소 109 mmol/l, tco 2 6 mmol/l, Anion gap 27.3 meq/l, 아밀라아제 2,697 U/L, 리파아제 2,185 U/L, 암모니아 68 μg/dl, CK 3,997 IU/L, CK-MB 24.2 ng/ml, TnT 0.084 ng/ml였다. 기도삽관후본원으로전원되었고내원당시 FiO 2 40% 에서시행한동맥혈가스분석검사상 ph 7.213, pco 2 21.4 mm Hg, po 2 318.3 mm Hg, HCO - 3 8.7 mmol/l, Base excess 19.3 mmol/l, SaO 2 99.9% 소견을보였다. 소변검사상에서는 ph 5.00, 단백 2+, 당 3+, 케톤 1+, red blood cell 3+ (microscopy 상 3~5/high power field [HPF]), +/- (microscopy상 10~20/HPF), 소변삼투압농도 445 mosm/kg 소견을보였다. 방사선적소견및기타검사 : 단순흉부촬영상특이소견은보이지않았고, 심전도상분당 99회의정상동율동및 ST파의비특이적소견을보였다. 발열, 쇼크및의식변화원인확인을위해흉부및복부컴퓨터단층촬영, 심초음파검사, 뇌혈관자기공명영상시행하였으며, 신부전악화가능성우 www.diabetes.or.kr 61
려되어조영제를사용하지않은흉부컴퓨터단층촬영상오른쪽폐야에흡인성폐렴과양측소량의흉수, 복부컴퓨터단층촬영상다량의복수, 원위부회장의확장소견이발견되었다. 심초음파상오른쪽관상동맥영역의국소심근벽운동이상이있었고심박출량 39% 로감소소견을보였으나 3일후추적심초음파검사에서국소심근벽운동이상은호전되고심박출량 68% 로정상범위로상승하여스트레스성심근병증으로생각되었다. 뇌혈관자기공명영상검사에서는급성혈관병소는보이지않았으나열구, 시상의비특이적신호증강소견을보여이는독성대사성뇌증으로판단되었다. 경과및치료 : 내원후중환자실로입실하여당뇨병성케 톤산혈증, 동반된고혈당성고삼투압상태, 중증패혈증, 신부전, 심부전등의진단하에지속적수액공급, 지속적인슐린주사, 정맥항생제치료, 승압제치료를유지하였으나산증이호전되지않고크레아티닌이 10.64 mg/dl까지상승하면서소변량이감소하여입원치료 5일째혈액투석을시행하였다. 입원 3일째 38.0 이상으로발열이지속되어시행한흉부컴퓨터단층촬영상흡인성폐렴이의심되었으나이후추적관찰한단순흉부촬영상에서는명확한폐렴악화소견을보이지않으면서발열이지속되고 C-반응성단백질수치가 257.6 mg/l로상승하여추가적으로발열에대한평가를위해내원 9일째조영제를사용한추적복부컴퓨터단층촬영검사를시행하였다. 검사결과우측장골정맥혈 Table 1. Baseline clinical characteristics of subjects (n = 45) Variable On admission On discharge (45 days after admission) Random plasma glucose (mg/dl) 1440 156 C-peptide (ng/ml) 0.58 HbA1C (%) 16.1 7.0 Glycoalbumin (%) 65 18.0 GAD antibody (U/mL) 53.08 28.16 Islet cell antibody Negative Serum osmolarity (mosm/kg) 437 Urine osmolarity (mosm/kg) 445 Urine ketone 1+ Serum Na (mmol/l) 145 144 Serum K (mmol/l) 2.4 3.7 Serum Cl (mmol/l) 109 116 ABGA a ph 7.213 pco 2 (mm Hg) 21.4 po 2 (mm Hg) 318.3 HCO 3 (mmol/l) 8.7 Base excess (mmol/l) 19.3 BUN (mg/dl) 82.7 8.6 Cr (mg/dl) 7.53 1.43 Fasting plasma glucose (mg/dl) 96 2-hour postprandial plasma glucose (mg/dl) 135 Fasting C-peptide (ng/ml) 2.12 2-hour postprandial C-peptide (ng/ml) 3.89 Fasting insulin (μu/ml) 4.34 2-hour postprandial insulin (μu/ml) 11.66 GAD, glutamic acid decarboxylase; BUN, blood urea nitrogen; Cr, creatinine. a FiO 2 40%. 62
윤보라외 전증으로인한소장경색과소장천공의증에의한복막염소견을보여부분적소장절제술및회맹장절제술을시행하였다. 수술이후생체징후가안정화되었고검사소견으로 WBC 11,560/mm 3, 혈색소 8.7 g/dl, 혈소판 164,000/mm 3 182.7 mg/l, 혈액요소질소 17.8 mg/dl, 크레아티닌 3.60 mg/dl, 식전혈당 122 mg/dl, 아밀라아제 215 IU/L, 리파아제 119 IU/L, 나트륨 138 mmol/l, 칼륨 3.2 mmol/l, 염소 105 mmol/l, tco 2 23 mmol/l, 혈장삼투압농도는 295.0 mosm/kg으로호전되었다. 내원 12일째의식회복후인공호흡기를이탈하였으며, 크레아티닌수치감소, 산증호전및소변량증가소견으로신부전이호전되어입원치료 27일째투석을중단하였다. 입원치료 26일까지장수술로인한금식을유지하면서비경구적영양공급및인슐린주사요법을지속하였으나이후식이유지에도인슐린주사, 경구혈당강하제없이정상혈당이유지되어입원치료 45일째당뇨에대한약처방없이퇴원하였다. 당뇨병과관련된검사중내원시무작위혈당 1,440 mg/ dl일때 C-peptide 0.58 ng/ml (0.78~5.19 ng/ml), glutamic acid decarboxylase (GAD) 항체 53.08 U/mL (< 0.9 U/mL), islet cell 항체음성으로처음에는제1형당뇨병이의심되었으나내원 40일째추적관찰을위해시행한검사에서당화혈색소 7.0%, 당화알부민 18.0% (11~16%), 혈당식전 / 식후 2시간 96/135 mg/dl일때, insulin 식전 / 식후 2시간 4.34/11.66 μu/ml, C-peptide 식전 / 식후 2시간 2.12/3.89 ng/ml, GAD 항체는 28.16 U/mL로측정되어 ketosis-prone 당뇨병 A+β+ 아형으로진단하였다 (Table 1). 이외퇴원전당뇨합병증검사를위해시행한망막검사, 소변검사상이상소견은보이지않았으며퇴원후정상범위혈당유지한상태로외래에서추적관찰중이다. 고찰 본증례에서는심한당뇨병성케톤산증이발생한환자에서자가면역항체가양성이고베타세포의인슐린분비능이 보존되어있는 ketosis-prone 당뇨병의진단및치료에대해보고하였다. 일반적으로당뇨병성케톤산혈증은인슐린부족으로발생하는제1형당뇨병에서주로발생할수있는임상발현으로알려져있으나최근특별한유발인자없이제1형당뇨병과제2형당뇨병의혼합된임상양상을보이는당뇨병성케톤증또는케톤산증의보고가늘어나고있어 ketosis-prone 당뇨병으로구분되고있다 [1,2,4]. 이들은제1형당뇨병과비슷하게케톤산증의임상양상이급격하게발생하고식후인슐린분비반응은제1형당뇨병과정상인사이의중간반응을보이나혈당조절후부분적으로인슐린분비능력이회복되고인슐린저항성을보이고있다는점에서는제2형당뇨병과비슷하여특발성제1형당뇨병, 비정형당뇨병, 또는 1.5형당뇨병으로불리기도하였다 [7,8]. Ketosis-prone 당뇨병의유병률은아프리카흑인, 아프리카계미국인에서새로진단된당뇨병성케톤산혈증환자의 20~50% 로보고되어있으며아시아인이나백인에서는 10% 이하인것으로알려져있다 [7,9]. 일반적으로 ketosisprone 당뇨병은제1형당뇨병에서발생하는당뇨병성케톤산혈증에비해발생연령이 30~40대로높고 80% 에서제2 형당뇨병의가족력이나타나며과체중이거나비만인경우가많은것으로알려져있다 [8,10]. 그리고제1형당뇨병과관련된자가면역항체는 0~18% 에서나타나며, 이는제2형당뇨병환자에서의자가면역항체양성률과유사한것으로알려져있다 [1,8]. Ketosis-prone 당뇨병의분류에있어서미국당뇨병학회 (American Diabetes Association, ADA) 분류체계, 수정된 ADA 분류체계, 체질량지수에기초한분류체계, Aβ 분류체계가사용되고있으며, 이중 Aβ 분류체계가임상양상및예후를예측함에있어민감도와특이도가가장높은것으로알려져있다 [1,11]. Aβ 분류체계는 ketosis-prone 당뇨병을자가면역항체여부및베타세포의인슐린분비능보존여부에따라 A-β+, A+β-, A+β+, A-β-인네가지아형으로구분하고있다. A+/A-는 GAD 항체, islet cell 항체등의자가면역항체유무에의한분류를, β+/β- www.diabetes.or.kr 63
은 C-peptide를통한인슐린분비능보존여부에따른분류를의미하며 A-β+, A+β-, A+β+, A-β- 네가지아형에대해각각 50%, 17%, 11%, 22% 의분포를보인다. A-β+ 가 50% 로가장많은비율을차지하고 A-β- 22% 를포함하면 ketosis-prone 당뇨병의 70% 이상에서자가면역항체가음성으로알려져있다 [1]. 국내에서보고된증례역시 A-β + 인경우가대부분이고일부 A-β-인환자도보고되어있으나본증례와같은 A+β+ 아형은보고된적없었다 [5,6]. A+β+ 아형환자는 ketosis-prone 당뇨병환자군중에서 40대로발병나이가다른아형에비해많고남, 녀의비는 0.6:1 정도이다. 또한당뇨유병기간이보통 1년이내로, 자가면역항체가음성인 A-β+ 또는 A-β- 아형에서보통 9~10년인것을비교해볼때, 짧은편이며, 당뇨병성케톤산혈증을보인시점에서새롭게당뇨병을진단받게되는경우가 91% 로자가면역항체가음성인 A-β+ 에서 17%, A-β-에서 9% 인것에비해매우많다. 가족력이대부분있으며, 평균체질량지수가 30.6 kg/m 2 로주로비만한환자들에게서가장많이나타난다 [3]. 그리고 GAD 65 항체가자가면역항체의 82% 로대부분을차지하고 insulin autoantibody-2 (IA-2) 항체는 18% 에서나타나며 GAD 65 항체와 IA-2 항체가동시에나타나는경우는없었다 [1]. A+β+ 아형환자는지연형자가면역성성인형당뇨 (latent autoimmune diabetes in adults) 환자와유사하다고생각할수있으나자가면역성성인형당뇨병환자와달리첫진단시임상양상이당뇨병성케톤산혈증으로나타나기때문에처음부터인슐린치료가시작된다는점에서차이가있다고할수있다 [12]. 또한일부제1형당뇨병에서도당뇨병성케톤산혈증회복후밀월기로진행되어베타세포기능이일시적으로호전되는경우가매우드물게있을수있으나, 본증례의환자는전형적인제1형당뇨병환자에비해 60세로나이가많고체질량지수 24.2 kg/m 2 로마른체형이아니었다. 그리고입원당시 C-peptide는 0.59 ng/ml로저하되어있었으나제1형당뇨병의기준인 0.5 ng/ml 미만으로낮은상태는아니었으며, 치료후 C-peptide가식전, 식후에각각 2.12 ng/ml, 3.89 ng/ml로베타세포기능이회복되었 다 [1,3,13]. Ketosis-prone 당뇨병의발병기전은아직까지확실히밝혀지지않았으나인슐린분비장애와인슐린작용의장애, 두가지모두에의한것이라고알려져있다. 그중에서갑작스러운베타세포의기능부전에의한인슐린분비감소가주된원인으로알려져있으며, 인슐린작용과말초조직에서의포도당이용이당독성에의해저하되면서이러한인슐린저항성이인슐린분비능을더욱급격하게악화시켜선행요인이없는경우에도 ketosis-prone 당뇨병이발생할수있는것으로이해된다 [4]. 베타세포기능부전은당뇨병성케톤산혈증의적극적인치료후수개월후에회복되어인슐린사용을중단할수있는경우가많아일시적으로나타나는것으로알려져있다 [14]. 본증례의경우에도급격한발병을보였고내원시제1형당뇨병에서의당뇨병성케톤산혈증과유사한소견을보였으며 GAD 항체가 53.08 U/mL 로높은양성률을보였고, 식전 C-peptide 0.58 ng/ml로낮았으나치료 35일후식전, 식후 C-peptide 농도가각각 2.12 ng/ml, 3.89 ng/ml 소견으로베타세포의기능이상이회복되는소견을보여 ketosis-prone 당뇨병 A+β+ 아형으로진단되었다. 치료 26일이후부터는인슐린및경구혈당강하제없이도혈당조절유지되어입원치료 45일에당뇨약처방없이퇴원하였다. 이전연구에따르면 ketosis-prone 당뇨병에서베타세포의분비능의회복을확인하기위해글루카곤유발검사가권장되며, 발병일주일내식전 C-peptide 농도가 1.0 ng/ml 이상, 자극검사후 1.5 ng/ml 이상이거나 6~8주후식전 C-peptide가 1.5 ng/ml 이상, 자극검사후 2.2 ng/ml 이상이면관해를기대할수있다 [1,4,15]. 그러나베타세포의기능이비교적보존되어있는 A+β+ 아형인경우에는식전 C-peptide 농도나글루카곤유발검사가예후를예측하는데한계가있는것으로알려져있으며, GAD65 항체에대한항원결정부위의특이도나 HLA DQB1*02 등에대한감수성분석이베타세포의분비능을예측하는면역학적지표가될수있는것으로알려져있다 [1,16]. A+β+ 아형인경우당뇨병성케톤산혈증의회복이후 6개월이내에베타세포의인슐린분비능이호전되어 64
윤보라외 인슐린치료를중단한경우가약 45% 정도이며, A+β-, A- β- 아형에서는없다. 또한당뇨병성케톤산혈증의회복이후 12개월째경구혈당강하제만으로혈당이안정적으로유지되는경우가 27%, 식이조절과운동요법만으로유지되는경우가 19% 정도로보고되고있다. 그러나당뇨병성케톤산혈증이재발하는경우는약 9% 로, 30% 이상인베타세포의인슐린분비능이적은 A+β-, A-β- 아형에서 30% 이상인것에비해서는적으나 A-β+ 아형 (2%) 에비해서는많은것으로나타나지속적인감시가필요한것으로생각된다 [3]. Ketosis-prone 당뇨병의임상증상은급격한발병을보이며심한탈수증상을보이나혈압감소나의식저하는드문것으로알려져있다 [4]. 본증례의환자는내원당시심한탈수로하루에 10 L 가량의수액을주입하였고탈수와패혈증으로인한혈압감소, 반혼수상태의의식저하및급성신부전과심부전을동반하고있었다. 적극적인수액요법과지속적인인슐린치료및신대체요법으로혈당과케톤산혈증은교정이되기는하였으나동반된장경색, 장천공에의한복막염으로장절제술시행을시행하였고금식및항생제치료를유지하였다. 환자발견당시반혼수의의식저하상태로주관적인임상증상확인이어렵고신부전으로조영제를사용한복부컴퓨터단층촬영에제한이있었던상태로, 초기당뇨병성케톤산혈증과소장경색및복막염의선행관계가명확하지는않았다. 그러나환자의식회복이후의문진에서의식소실전복부통증등의증상없이최근심한탈수, 심한전신쇠약감및체중감소소견을보였고내원당시시행한조영제를사용하지않은복부컴퓨터단층촬영에서도장경색의소견은보이지않았다. 우측장골정맥혈전증의원인에대해서는뚜렷하게밝혀진바없으며항인지질항체증후군에대한항체검사도음성이었다. 본증례의환자는입원치료 26일째부터식이요법으로공복혈당 90~100 mg/dl 정도로잘유지되었다. 다만베타세포의인슐린분비능은보존되어있으나자가면역항체가양성인 A+β+ 아형환자의대부분은오랜기간베타세포의인슐린분비능을유지하지만몇몇에서는인슐린분비능의감소가진행하는경우도있고, 2년이내에고혈당이재발 할수있는가능성이있어지속적인관리및추적관찰을필요로하겠다 [1]. 결론적으로당뇨병의과거력없이당뇨병성케톤산혈증으로내원한환자들의경우적극적인수액치료와인슐린투여가필요하며, 케톤산혈증이호전되고 1~3주후자가면역항체여부및베타세포의인슐린분비능에대한재평가가진행되야할것이다. 그리고이에따라환자의추후임상양상을예측하고치료가필요하며또한장기적인추적관찰이중요하다. 요약하면, Ketosis-prone 당뇨병은일시적인베타세포의기능부전으로당뇨병성케톤산혈증이나타나면서제1형당뇨병과제2형당뇨병의혼합된임상발현을보이는질환이다. 여러분류체계중 Aβ 분류체계가환자의예후를판정함에있어민감도와특이도가가장높은것으로알려져있으며다른아형에비해베타세포의기능이비교적오랫동안유지되는 A+β+ 에대해서는아직까지증례보고나연구가많지않은상태이다. 저자들은 ketosis-prone 당뇨병, A+β+ 아형으로진단받고관해된사례를경험하였기에보고하는바이다. CONFLICTS OF INTEREST No potential conflicts of interest relevant to this article were reported. REFERENCES 1. Maldonado M, Hampe CS, Gaur LK, D'Amico S, Iyer D, Hammerle LP, Bolgiano D, Rodriguez L, Rajan A, Lernmark A, Balasubramanyam A. Ketosis-prone diabetes: dissection of a heterogeneous syndrome using an immunogenetic and beta-cell functional classification, prospective analysis, and clinical outcomes. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5090-8. 2. Winter WE, Maclaren NK, Riley WJ, Clarke DW, Kappy www.diabetes.or.kr 65
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