Clinical Hepatology Update: Hepatitis The change of treatment for multidrug resistant CHB patients 다약제내성만성 B 형간염치료의변화 김지훈 고려대학교구로병원소화기내과 서론 B형간염의역사는 1965년 Blumberg 등 1 이 Australian antigen을발견하면서시작되었고 1968년에 Bayer 등 2 에의해간염과관련되어있다는것이확인되었다. 1970년에는완전한형태의 B형간염바이러스즉 Dane particle 확인되었고 3 1980년대에접어들면서 B형간염에대한백신이확립되었다. 하지만상대적으로 B형간염의치료에대한역사는길지않은데 1992년에야인터페론이치료에도입되었다. 하지만인터페론의치료효과는매우낮았고편의성, 부작용면에서도만족할만한수준이아니었다. 90년대중반에 human immunodeficiency virus (HIV) 의치료를위해개발되던라미부딘이 B형간염바이러스의증식을억제한다는것이확인되면서 4 B형간염치료는새로운전기를마련하며여러약제들이개발되었다. 하지만이들초기의약제들은장기적사용시약제내성이발생하는문제를나타내었고약제내성에대한대처는 B형간염치료의새로운도전이되었다. 최근의엔테카비어, 테노포비어가초치료로사용되면서내성에대한우려는많이불식되었으나, 이들약제가도입되기전 10여년간내성우려가있는라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 아데포비어가사용되어상당수의환자가내성바이러스에대한치료를받고있으며현재까지내성이발현되지않은초치료또는내성에대한초기약제의치료를받고있는환자들에서도향후내성발현에대한우려가있는것이현실이다. 내성에대한대처도오랜경구용항바이러스치료기간동안변화해왔으며현재까지내성보고가없는테노포비어사용이가능한현시점에서가장적절하고편의성을가지는치료방법에대한고찰이필요하다. 특히여러약제들이순차적으로개발되어임상에사용되면서다약제내성이발생하게되고이를조절하는것이주요한도전이되었다. 다약제내성은두약제이상에대한내성변이를가지는것으로정의되며라미부딘내성변이와아데포비어내성변이가같이나타나거나엔테카비어와아데포비어내성변이가같이나타나는경우, 그리고엔테카비어는라미부딘내성을동반하므로엔테카비어단독내성도다약제내성에포함된다. 5 실제순수한다약제내성이있는환자의치료에대한연구는극히빈약하고아데포비어내성에대한 www.kasl.org 105
제 21 차대한간학회추계학술대회 연구는대부분라미부딘경험이있거나복합요법을하는경우가많아다약제내성이상당수포함되며아 데포비어내성인 A181T/V 는라미부딘에도내성을가지고엔테카비어는그자체로다약제내성이므로본 고에서는내성치료의변천과각약제의내성에대한연구결과에대해정리해보고자한다. 본론 항바이러스치료도중내성이발생하게되면바이러스가재증식하게되고이후간염의재활성화를유도할수있으며심한경우는비대상성악화나사망에이를수있다. 6 항바이러스치료의장기적인효과는바이러스의증식을억제함으로써간암의발생, 간기능의악화를막아환자의예후를향상시키는것이며초기 Liaw 등 7 의라미부딘을사용한진행된섬유화를가진만성 B형간염환자에서이들효과가확인되었다. 하지만이연구에서항바이러스내성을보인환자는 3년간의질병의진행이 13% 에서나타나위약을사용한환자의 21% 에비해서는적었으나내성없이유지되었던환자 5% 에비해서는증가했다는것은항바이러스에대한내성이단기적인재활성화로인한간기능의악화뿐아니라장기적인예후에도악영향을미치므로적절한조절이필요하다는것을보여준다. 이러한항바이러스내성의억제가장기적인만성 B형간염환자의예후를향상시킬수있다는것을보여준연구가 Hosaka 등 8 에의해발표되었다. 내성발현이극히작은엔테카비어를사용한환자와구제치료를받지않은라미부딘을사용한환자그리고아무런치료를받지않은환자들을후향적으로분석하였을때엔테카비어를사용한환자의 5년간암발생률은 7%, 구제치료를받지않은라미부딘사용환자는 22%, 치료를받지않은환자는 39% 로내성없이치료를유지할수있었을것으로추정되는엔테카비어를사용한환자는뚜렷한간암발생률감소를보여항바이러스치료에있어서내성의억제와치료가매우중요함을보여주었다. 항바이러스내성에대한치료는항바이러스제의사용경험과새로운약제의개발로계속변해왔다. 초기의라미부딘만이임상에사용되던시기의항바이러스내성에대한치료기준은내성이생겼더라도약제를그대로유지하는것이권고되었다. 그이유는당시추가적으로사용할약제가개발되지않았을뿐아니라, 계속사용하더라도내성바이러스는복제증식의제한이있어야생형바이러스에비해그증식정도가낮으며약제를끊었을때오히려야생형으로변화되면서심한재활성화로연결될수있는우려가보고되었기때문이다. 9 하지만그후라미부딘과계열이다른뉴클레오티드유사체인아데포비어가라미부딘내성에효과적임이보고되면서아데포비어로교체투여가권고되었다. 10 하지만 2007년에 Rapti 등 11 이비록전체환자수가 42명에불과하지만라미부딘내성환자에서아데포비어단독으로교체투여하는경우추가바이러스돌파현상이 21% 에이르지만라미부딘과아데포비어를함께투여하면바이러스돌파현상이나타나지않았다고보고하면서라미부딘내성치료는라미부딘과아데포비어복합치료로정립되었고이후최근까지내성에대한치료는복합요법으로이루어져야한다는믿음의근간을이루는계기가되었다. 실제 2009년까지미국간학회, 12 유럽간학회의가이드라인에서 13 내성바이러스치료에대해병합 106 대한간학회
김지훈 The change of treatment for multidrug resistant CHB patients 치료하는것을주로권고하였으며대한간학회의 2011년가이드라인에서도계열이다르면서교차내성이없는뉴클레오시드와큐클레오티드유사체각각의병합치료가내성치료의기본적인요건임을밝히며병합치료를기본적인치료방법으로권고하였다 (Table 1). 5 라미부딘과아데포비어이후엔테카비어가임상에사용되면서치료경험이없는환자에서는거의내성이보고되지않아만성 B형간염환자의치료에많은도움을주며내성에대한문제도적어졌다. 하지만엔테카비어도장기치료에서는 1% 를상회하는내성이보고되고특히이전에뉴클레오시드유사체의경험이있는환자는이전에뉴클레오시드유사체에대한내성이없었음에도 8% 의내성이발생하여 14 초치료환자에비해높은내성을보이므로엔테카비어에대한내성도만성 B형간염치료에서주요한문제로대두되었다. 테노포비어가사용되기전내성바이러스에대한기본적인치료는라미부딘이나엔테카비어에아데포비어를병합치료하는것이었다 (Table 1). 하지만이들치료는만족할만한결과를보이진못하였다. 라미부딘내성에대해라미부딘과아데포비어를복합한장기적인치료결과에서 5년에 40% 의바이러스돌파현상이나타났으며 10% 에서아데포비어의내성이발생하였다. 15 라미부딘내성에대해엔테카비어와아데포비어를복합치료한경우에도치료 2년에 43% 정도에서만 HBV DNA의불검출을달성할수있어서라미부딘과아데포비어복합의 28% 보다는유의하게좋은효과를얻을수있으나 16 2년에반수정도이하에서만충분한치료효과를기대할수있다는것은매우실망스러운결과였다. 아데포비어내성에서도라미부딘과아데포비어병합치료는치료 1년에약 12% 에서 HBV DNA의불검출을얻을수있다고보고되었고이경우에는엔테카비어단독전환하는경우 1년에 22% 에서 HBV DNA의불검출을보여엔테카비어단독이좀더나은효과를보였으나두경우모두바이러스반응이극히낮았으며 1년치료동안각각 7%, 3% 에서내성이발현되어효과적인치료법이라할수없었다. 아데포비어내성에엔테카비어단독전환과엔테카비어아데포비어병합치료를비교한연구에서 1년치료에 HBV DNA 불검출률이각각 13% 와 56% 였고 2년치료에내성발생은각각 27% 와 0% 로아데포비어내성에엔테카비어와아데포비어병합 Table 1. The change of treatment of resistant hepatitis B virus in worldwide guidelines. AASLD 2009 12 EASL 2009 13 KASL 2011 5 EASL 2012 24 KASL 2015 LMV_R Add ADV or TDF Add TDF Add ADV or TDF Switch TDF Switch TDF ADV_R In naïve - Add LMV Switch TDF with LMV In naïve Switch TDF In naïve Switch ETV Switch TDF or TDF or ETV In LMV used Switch TDF with LMV or ETV or ETV with LMV or ETV 1 mg In LMV used Switch TDF with LMV or ETV or TDF In LMV used Switch TDF with LMV or ETV with ETV ETV_R Switch ADV or TDF Add TDF Add ADV or TDF Switch or add TDF Switch TDF or TDF with ETV AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; EASL, European Association for the Study of the Liver; KASL, Korean Association for the Study of the Liver; LMV, lamivudine; ADV, adefovir; ETV, entecavir; TDF, tenofovir. www.kasl.org 107
제 21 차대한간학회추계학술대회 은상당히효과적이며내성을막을수있을것으로보이나 1년치료에도역시반정도에서만바이러스반응을보이는것은좀더효과적인치료를기대하게하는결과였다. 17 엔테카비어내성에대한라미부딘과아데포비어의병합요법의전향적코호트연구에서 1년치료의 HBV DNA 불검출률은 23% 정도로매우낮았으며 18 라미부딘과아데포비어병합요법과엔테카비어와아데포비어병합요법을비교한연구에서 2 년에 HBV DNA 의불검출률이 44% 와 51% 로별다른차이가없었고역시만족스러운바이러스반응은아니었다. 19 테노포비어는아데포비어와유사한뉴클레오티드유사체이지만기존의라미부딘, 엔테카비어에교차내성이없고아데포비어에대해서도 N236T 변이에대해중간정도의감수성을보이나 A181T/V 에대해서는감수성을가지고있어 (Table 2) 테노포비어를근간으로하는치료는다른약제들의병합치료보다효과적일것으로기대되었고, 이에따라 2012년유럽간학회는뉴클레오시드유사체의경험이있는아데포비어내성환자를제외한 B형간염바이러스내성환자에서테노포비어단독치료를권고하였다 (Table 1). 유럽의코호트연구에서라미부딘내성이있는환자에서는테노포비어단독치료에모두 HBV DNA가불검출되는반응을보였지만아데포비어내성환자는 52% 에서만 HBV DNA가불검출되는바이러스반응을보여라미부딘내성에대해서는테노포비어단독치료가충분할것을시사하였으나아데포비어내성에대해서는테노포비어단독치료는어려울가능성이있는것으로나타났다. 20 실제라미부딘의유전적내성이확인된환자에대해서는테노포비어단독과테노포비어와엠트리시타빈복합치료를비교한전향적조절연구가있었는데이연구에서 96주치료에각각 89% 와 86% 에서 HBV DNA의불검출률을보여라미부딘내성에있어서는테노포비어단독치료만으로도충분한효과를보일수있음이확인되었다. 21 아데포비어내성에있어서는아데포비어치료에불완전반응을보인 105명의환자를대상으로테노포비어단독과테노포비어와엠트리시타빈병합요법을비교한전향적조절연구가있었는데이연구에서 168주치료에 HBV DNA의불검출률이각각 82% 와 84% 로테노포비어단독치료도충분히효과적인치료임을확인해주었다. 하지만이연구에는 37% 정도에서만아데포비어의유전적내성을가지고있었고내성이없거나라미부딘에대한내성만가지고있는환자가더많은수를차지하고있어실제아데포비어내성환자에서도테노포비어를근간으로하는치료가충분히효과적인것인지에대한명확한답을줄수는없었다. 더욱이엔테카비어내성에있어서는테노포비어를근간으로하는치료에대 Table 2. In virto susceptibility data 24 HBV variants Level of susceptibility LMV ETV ADV TDF L180M+M204V R I I S A181T/V I S R S N236T S S R I L180M + M204V/I ± I169T ± V173L ± T184G ± S202I/G ± M250V R R S S LMV, lamivudine; ADV, adefovir; ETV, entecavir; TDF, tenofovir. 108 대한간학회
김지훈 The change of treatment for multidrug resistant CHB patients 한연구가거의없어이들에서테노포비어의효과를예측하기는어려웠다. 하지만최근국내에서아데포비어에대한유전적내성이있는환자와 22 엔테카비어에대한유전적내성이확인된환자에 23 대해다기관전향적조절연구가이루어졌다. 아데포비어에대한유전적내성이있는환자 102명을대상으로테노포비어단독과테노포비어와엔테카비어병합요법을비교한연구에서치료 48주에 HBV DNA 불검출률 (HBV DNA < 60 IU/L) 은각각 74% 와 78% 로유의한차이가없었으며내성은발생하지않았다. 이연구에서 A181T/V 또는라미부딘의내성을포함하지않는 N236T만을가진환자는단한명으로실제적으로는다약제내성환자에대한연구결과라하겠다. 엔테카비어에대한유전적내성이있는다약제내성환자 90명을대상으로테노포비어단독과테노포비어와엔테카비어병합요법을비교한연구에서치료 48주에 HBV DNA 불검출률 (HBV DNA < 60 IU/L) 은각각 82% 와 89% 로역시유의한차이가없었으며내성은발생하지않았다. 이에따라대한간학회 2015년가이드라인에서는테노포비어의단독치료를모든 B형간염내성바이러스의치료의근간으로제시하였다. 결론 만성 B형간염에서경구용항바이러스치료는만성 B형간염치료의새로운전기를마련하여많은환자에서도움을주어왔다. 하지만초기의내성발현이많은약제의사용은피할수없는내성의문제점을야기하였으며이를조절하기위해여러가지치료방법이권고되어왔고변천해왔다. 하지만최근의강력하며내성장벽이매우높은테노포비어가임상에사용되고테노포비어를근간으로하는치료가충분히효과적일수있다는증거가축적되고있다. 특히테노포비어를근간으로하는내성치료는단일내성뿐아니라다약제내성에대해서도효과적인것으로나타나이제테노포비어단독치료만으로도내성을조절할수있을것으로보인다. 다만다약제내성에대해서는많은연구가있지않고국내의두다기관연구도 22,23 48주결과만을보고하고있어향후보고될장기추적결과를기다려보아야할것으로보인다. References 1. Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A "New" Antigen in Leukemia Sera. JAMA 1965;191:541-546. 2. Bayer ME, Blumberg BS, Werner B. Particles associated with Australia antigen in the sera of patients with leukaemia, Down's Syndrome and hepatitis. Nature 1968;218:1057-1059. 3. Dane DS, Cameron CH, Briggs M. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis. Lancet 1970;1:695-698. 4. Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657-1661. 5. Korean Association for the Study of the L. KASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. Clin Mol Hepatol 2012;18:109-162. 6. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007;45:507-539. 7. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med www.kasl.org 109
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