PG2 PG Course 2015 Fatty Liver Disease (ASH & NASH) 알코올성간질환의간외증상 원광대학교의과대학내과 ( 소화기내과 ) 조은영 Extrahepatic Manifestations of Alcoholic Liver Disease Eun Young Cho Department of Internal Medicine, Wonkwang University School of Medicine, Iksan, Korea 과다한음주는알코올성간질환뿐아니라다양한장기에간외증상을야기할수있다. 즉, 소화기계질환, 신경계이상, 혈액학적합병증및내분비계이상을가져올수있으며여러장기에암을유발시킬수있다. 이에저자는과도한음주에의해생긴간외질환들에대해알아보고자한다. 소화기계 소화기계의장기들이음주시가장처음으로알코올에노출되므로알코올의독성에의한여러문제가생긴다. 병리기전은명확하지않으나알코올에의한직접적효과가주된문제일것으로보고있다. 과도한음주를하는알코올중독자의경우소화기계의거의모든장기에문제가발생하므로장기별로살펴보고자한다. 1. 침샘 (Salivary Glands) and 구강인후부 (Oropharynx) 과도한음주를하는경우침샘의비대가흔하게관찰된다. 알코올성간경변환자의부검에서팽내된침샘내에지방조직의증가가관찰되는데, 1 이로인해침샘에서나오는침의기본배출량및자극시배출량이감소될수있다. 2 이러한변화가지속적이고과도한음주에의한것인지는명확하지않으나알코올성간질환이없는알코올중독자에서는기본침배출량의증가가흔하게보고되고있어간질환의발생이침배출량감소를가져오는주요인자로보인다. 알코올중독자에서흔한또다른구강질환은설염 (glossitis) 와구내염 (stomatitis) 이다. 이는알코올중독자의불량한영양상태와연관되며특히비타민 B와철분결핍이주요발생원인이다. 알코올중독자에서생기는보다심각한질환으로구강인후암 (Oropharyngeal cancer) 의유병률증가가보고되어있다. 술과담배는두경부암의일차적원인인자로두경부암환자의 75% 가술과담배를하는것으로보고하고있고, 술과담배는두경부암발생에서로상승작용을하며알코올의존증의기왕력이있는경우불량한예후인자로작용한다. 이들종양은 null ALDH2 gene인아시아인에게더흔하며침샘에축적된아세트알데히드 (acetaldehyde) 가암발생에주요역할을하는것으로보인다. 3 63
Postgraduate Course 2015 2. 식도 (Esophagus) 급성으로다량의알코올을섭취하면식도운동기능에변화를가져와하부식도괄약근압력을감소시키고연동운동을저하시킨다. 이에따라식도정결 (esophageal clearance) 이감소하고위식도역류가증가된다. 4 만성적음주의경우도식도정결은감소되나하부식도괄약근압력은증가된다. 따라서급. 만성음주는위식도역류질환과연관될수있으나음주가 heartburn을직접적으로유발하는지에대한증거는부족하여추후연구가더필요하다. 만성적알코올의존자의경우는미식거림과구토가흔하고이로인해 Mallory-Weiss tear 가발생할수있어토혈을주소로내원한알코올성간질환환자의경우는이의가능성도고려해야한다. 식도암은두경부암과마찬가지로음주및흡연이강력한발생위험인자이다. 음주와연관된영양결핍과 mycotoxin과 nitrosamines 함유된식이및흡연관련발암물질이식도암발생의중요한 co-factor 들이다. 3. 위 (Stomach) 에탄올이위운동능에주는영향에대해서는아직명확하지는않으나위배출 (gastric emptying) 을억제하는경향이있다. 위산분비능에도영향을줄수있는데맥주가위산분비를가장많이증가시키고와인도위산을약간증가시킬수있다. 그러나그외대부분의주류는위산분비에는영향을주지않아맥주나와인을만드는과장에서발효 (fermentation) 로생기는산물이위산분비에영향을주는것으로생각되고있다. 급성의과도한음주는또한다양한위질환을야기한다. 즉, 급성미란성위염, 급성출혈성위염, 표재성및위축성위염등을보이며, 문맥고혈압성위병증 (Portal hypertensive gastropathy) 와 NSAID로유발된위병증의발생위험이증가한다. 만성음주자에서 helicobacter pylori 감염이증가됨이알려져있으나십이지장궤양발생위험이증가하는지에대해서는논란이있고, 위궤양의유병률은일반인과유사하다. 4. 소장및대장 (Small intestine and colon) 과도한음주는영양실조 (malnutrition) 을가져오고영양실조가심해지면신경학적문제, 피부질환, 설염, 구내염및감염의감수성증가와암발생에기여한다. 알코올중독자에서생기는영양실조는일차적으로영양결핍에의하고, 이차적으로소화기계합병증으로인한흡수장애 (malabsorption), 소화장애 (maldigestion) 으로생긴다. 알코올과연관된장기능이상발생에는여러요인이작용하는데장운동의변화, 세포구조와기능의변화, 혈류의변화가주로작용한다. 먼저장운동의변화를보면장운동의증가로체류시간 (transit time) 이감소되어설사가발생하고, 다음으로세포구조와기능의변화를보면미토콘드리아이상, 소포체 (endoplasmic reticulum) 의확장, 막유동성 (membrane fluidity) 의변화, 국소세포질변성으로소장의융모높이가감소되고, 점막이당류분해효소 (mucosal disaccharidases) 의활성도가감소되어흡수장애를가져오게된다. 마지막으로혈류의변화는주로공장점막내에서국소적으로관찰된다. 또한알코올에의한다양한영향으로다양한영양소 ( 당, 아미노산, 지방등 ), 비타민 ( 비타민 B 6, B 12, 티아민, 엽산 ), 미네랄, 미량원소 ( 아연, 마그네슘, 셀레늄등 ) 의흡수가저해된다. 이에따라체중감소와여러미세영양소 (micronutrients) 의결핍이생기게된다. 한편알코올은대장운동에도직접영향을미쳐연동운동능 (propulsive activity) 이증가되고이로인해알코올유발성설사 (alcohol-induced diarrhea) 가생기게된다. 알코올의양과대장암발생률간에는약한상관관계를보이나이는주로맥주에대한연구로다른술종류와의연관성에대해서는아직알려져있지않다. 5 64
Eun Young Cho Extrahepatic Manifestations of Alcoholic Liver Disease 5. Pancreas 알코올은만성의반복되는석회화췌장염 (chronic, recurrent, calcifying pancreatitis) 을발생시킬수있는데 6년이상의과도한음주시발생한다. 또한과도한음주는급성췌장염과도연관된다. 알코올성췌장염이생기는발생기전은명확히밝혀져있지는않다. 다만알코올성간질환과마찬가지로산화스트레스 (oxidative stress) 가알코올성췌장염발생에영향을주는것으로보이는데산화손상이세포외유출 (exocytosis) 를방해하고이로인해간질로의분비장애가발생하게되고염증반응이유발되어급성췌장염을야기하게된다. 이후에도음주가지속되면선포세포고사 (acinar cell death) 로인한소엽조직 (acinar tissue) 소실, 분비능저하와섬유화가있는만성췌장염이발생한다. 섬유화는주로지방괴사가있던곳에서보여지질과산화 (lipid peroxidation) 의직접적영향을주는것으로보이며, 췌장성상세포 (pancreas stellate cell) 가섬유화진행에중요역할을하는세포로알려져있다. 6 만성췌장염이생기면복통뿐아니라내분비기능장애에의한당뇨, 외분비기능장애에의한지방흡수장애로생기는지방변을호소하게된다. 췌장암과의연관성은더연구가필요하다. 신경계 급만성의과도한음주는다양한신경학적문제를야기한다, 급성의과도한음주는실신 (blackout), 혼수상태 (coma) 를, 만성적인음주는 Wernicke-Korsakoff 증후군, 알코올성치매 (alcoholic dementia), 자율신경병증 (autonomic neuropathy) 등을유발한다. 또한음주를갑자기중단하면떨림 (tremulousness), 불안 (agitation) 을흔히보이고드물게환각 (hallucination), 발작 (seizure) 을보이는섬망증 (delirium tremens) 가생길수있다. 음주에의해신경학적증상이생기는기전은알코올과그대사물질인아세트알데히드 (acetaldehyde) 에의한직접적독성과영양결핍이주된요인으로생각되고있다. 1. Wernicke-Korsakoff 증후군 Wernicke-Korsakoff 증후군은티아민 (thiamine) 결핍에의해생기고주로장기간과도한음주를하는환자에서관찰된다. 주요병적변화가오는뇌의부위는시상과시상하부 (thalamus and hypothalamus) 의실방부 (paraventricular parts), 유두체 (mammillary bodies), 수도주변회백질 (periaqueductal gray matter), 제 4뇌실의바닥 (floor of 4 th ventricle) 등이다. 고전적 Wernicke-Korsakoff 증후군의 3대증상은안구운동장애 (oculomotor disturbances), 소뇌성운동실조 (cerebellar ataxia), 의식혼란 (mental confusion) 으로이러한증상이갑자기발생하는것이특징이다. 안구운동이상중가장흔한것은안구진탕증 (nystagmus) 이고, 양측 6번신경마비, 주시마비 (conjugate gaze palsies), 완전안근마비 (complete ophthalmoplegia), 안검하수 (ptosis), 동공의이상 (pupillary abnormalities) 도발생할수있다. 의식장애의경우는지남력장애 (disorientation), 부주의 (inattention), 불감응성 (unresponsiveness) 을보일수있고점차진행하면혼수상태 (coma) 로진행할수있다. 치료는티아민을정주하는것이다. 대부분의환자는치료 48~72 시간내에호전되거나 korsakoff 정신병 (psychosis) 로진행된다. korsakoff 정신병은다양한정도의역행성 (retrograde) 및선행성 (antegrade) 기억상실 (amnesia) 를특징으로하고그외지적기능은보존되어있다. korsakoff 정신병은티아민으로조기에치료하면가역적이다. 그러나반수의환자는불완전하게회복되며이경우만성적기억결함 (memory deficit) 을보이게된다. 65
Postgraduate Course 2015 2. 소뇌 (Cerebellar) 및뇌간 (brain stem) 질환알코올성소뇌변성은실조성보행 (ataxic gait), 몸통의운동실조 (truncal ataxia) 를특징으로하며상지의기능은정상이다. 변성된부분은소뇌피질 (cerebellar cortex), 특히전방상방충부 (anterior and superior vermis) 와전엽 (anterior lobe) 이고대부분수주또는수개월에걸쳐진행된다. 급성소뇌변성은고용량의티아민투여와금주로회복이될수있으나대개는증상발생후상당기간지속된다. 알코올관연관된뇌간 (brain stem) 질환은드문탈수 (demyelinating) 질환인중심뇌교수초용해 (central pontine myelinolysis) 가있고이질환은뇌교 (pons) 를중심으로하는신경기능장애 (neuronal dysfunction) 가특징이다. 영양결핍이있는알코올중독자에서발생한전해질이상이이질환의원인으로심한저나트륨혈증이나저나트륨혈증의빠른교정으로대뇌부종 (cerebral edema) 이생길수있다. 주증상은점차진행하는사지마비 (quadriparesis), 삼킴과언어구사에장애를주는가성구연수마비 (pseudobulbar palsy), 그리고수평선상안구운동 (horizontal eye movement) 의마비이다. 더광범위하게침범되면유두부이상 (papillary abnormalities), 제뇌자세 (decerebrate posturing), 의식장애, 호흡마비가생길수있다. 예후는매우불량하며종종부검으로사후에진단된다. 3. 알코올성치매 (Alcoholic dementia) 과도한음주가치매발생에기여할수있다는연구가대부분이지만이와는반대로와인을하루 250~500 ml 마시는경우치매와 Alzheimer 질환의위험이의미있게감소한다는프랑스연구가있다. 알코올중독환자에서대뇌피질위축 (cerebral cortical atrophy) 가컴퓨터촬영 (computed tomography [CT]) 상흔하게관찰되고, 부검상 (autopsy) 이들의뇌의무게는동일연령비교군의뇌무게에반이하이다. 그러나 CT 또는조직학적변화의정도와신경심리장애 (neuropsychological impairment) 정도가반드시일치하지는않는다. 알코올중독환자에서대뇌위축이흔하고에탄올에의한직접적독성효과로도치매가발생할수있어알코올성치매진단을위한임상병리적실체 (clinicopathologic entity) 에대한연구가부족해추가연구가필요하다. 4. 신경병증 (Neuropathies) 말초신경장애는알코올중독자에서보이는흔한영양상 (nutritional) 의합병증이다. 발생기전은아직명확하지않으나조직검사상수초 (myelin sheaths) 와축색돌기기둥 (axon cylinders) 의비염증성변성 (noninflammatory degeneration) 이관찰되고, 진행되면척수 (spinal cord) 의전방및후방근원 (anterior and posterior root) 에변성이관찰된다. 전기생리검사 (Electrophysiologic exam) 상말초신경장애를보이는환자의경우무증상이거나하지에감각이상과통증을호소하고심한경우쇠약 (weakness) 과위축 (atrophy) 를보인다. 이후에도지속적으로음주를하면증상이점점심해져말단부운동결함 (distal motor deficits) 과위축을보이게된다. 치료는철저한금주와비타민 B를포함한영양공급으로, 회복은매우느리며종종완전히회복되지않는다. 자율신경병증 (autonomic neuropathy) 또한음주자에서흔한데, 간질환환자에서술을과도하게마시는경우그렇지않은경우에비해자율신경병증이더흔하다. 그러나술보다는간질환자체가자율신경병증의주요원인으로생각되는데, 그근거로어떤원인에의해생기든간질환환자에서자율신경병증은 45% 까지보고되어있고성공적인간이식후 3개월이면자율신경기능이호전됨이보고되었다. 자율신경계기능이상이있으면스트레스에대한적절한반응을보일수없고, QT 간격연장및심실부정맥을야기할수있어예후가좋지않다. 간질환환자의 50% 까지자율신경병증의전형적증상즉, 자세어지러움증 (postural dizziness), 비정상적발한 (abnormal sweating), 발기부전등을경험한다. 66
Eun Young Cho Extrahepatic Manifestations of Alcoholic Liver Disease 5. 알코올성근질환 (Alcoholic myopathy) 알코올성근질환은급성과만성이있다. 급성의경우다양한심달도를보이는데, 경미한경우는근육효소수치의경미한상승만을보이고, 심한경우는횡문근융해증 (rhabdomyolysis) 이생긴다. 횡문근융해증이생기면심한근육통, 쇠약과근육효소수치의심한상승및비정상적근전도검사소견을보이고, 종종마이오글로빈뇨증 (myoglobinuria) 과급성신부전이야기되나대부분의환자는수일내에회복된다. 알코올성근질환은장기간의음주에의해생기는만성형이더흔한데근위부근육의통증이없는쇠약과소모 (wasting) 가점진적으로진행한다. 조직학적으로는 type IIb 근섬유의소실이특징이다. 에탄올에의한신경병증 (neuropathy) 으로인해근병증 (myopathy) 이생기게되며여기에에탄올과그대사물질이부가적으로근손상을야기하고산화스트레스도영향을줄수있다. 심혈관계 급성그리고만성알코올섭취는심혈관계에미치는영향은해로운효과부터이로운효과까지다양한결과를가져온다. 적당한알코올섭취가허혈성심질환의위험성을낮춘다는것은많이알려져있으나, 7 과도한알코올섭취는고혈압, 심장급사를야기하는부정맥, 심근병증그리고뇌혈관사고를일으킬수있다. 이러한심혈관계에대한알코올의양면성은알코올섭취총량과사망률 ( 심혈관계에관련된사망포함 ) 과의관계에서보이는 U 또는 J 모양커브로설명할수있다. 즉소량의음주자 ( 주당 1~9잔 ) 와적당량의음주자 ( 주당 10~34잔 ) 가금주자와과음자보다사망률이낮다는것이다. 놀랍게도과음자의사망의 50% 이상이순환기계질환에기인하므로이에대한관심이필요하다. 8 1. 고혈압고혈압환자의 30% 정도가알코올에기인한것으로추정되며, 혈압과알코올섭취는용량-반응관계 (doseresponse relationship) 를보인다. 9 고혈압과관련된알코올섭취의역치는대략하루표준 3잔정도로그이상의음주시고혈압이생길수있다. 고혈압환자에서금주시혈압을낮추는결과를보인다는단기연구가있으나, 장기연구로알코올유발성고혈압이가역적인지는밝혀지지않았으며, 알코올과고혈압사이의관련성을설명할수있는근본적인기전도명확히밝혀져있지않다. 2. 관상동맥질환적당량음주와관상동맥질환사이에는음의상관관계가있고, 사례대조군연구에서금주자보다적당량음주자에서심근경색발생률이더낮았다. 10 허혈성심질환에서알코올의긍정적인효과, 즉혈장고밀도지질단백질수치의상승 (33% 까지 ) 이관찰되는데이는간에서의지질단백합성과분비에변화가생기기때문으로생각된다. 또한알코올섭취시혈소판응집의장애와낮은섬유소원 (fibrinogen) 수치를보이게되어혈전-폐색위험율이감소한다. 3. 뇌혈관질환 음주는뇌졸중위험요소들 ( 고혈압, 심근병증, 부정맥, 당뇨병, 흡연등 ) 과관련성이있으므로모든종류의 67
Postgraduate Course 2015 뇌졸중은알코올섭취와연관되어있다. 관상동맥질환에서의결과로미루어보면적당량음주는허혈성뇌졸중의위험을줄일것이라예상할수있으나이에대해서는상반된연구결과들이있다. 하루 1잔의음주가허혈성뇌졸중의위험을줄인다는연구결과가있는반면, 젊은남자에서는과음시뇌경색위험이증가함이보고되었다. 이는음주에의해탈수또는색전을일으키는심실위부정맥이생긴결과로생각된다. 4. 심근병증 1960년대초부터오랜기간의과도한음주가비허혈성확장심근병증의주된원인으로인지되어왔다. 만성음주자에서시행한사후심내막심근생검연구에서심방과심실의확장, 심근량증가, 사이질섬유화 (interstitial fibrosis) 와관상동맥소혈관질환을확인할수있었다. 대부분의알코올성심근병증은무증상으로, 증상이있는경우는흔하지않아하루 90 g 이상의에탄올을최소 5년이상마셔야증상을호소하게된다. 평균음주지속기간은무증상환자군이 16년, 유증상환자군이 25년으로, 용량역치이상의음주량보다는음주지속시간이더중요한요인으로생각된다. 증상은비특이적피로와심방세동으로인한두근거림과흉통으로서서히시작된다. 질환이진행되면양심실부전 (biventricular failure) 이나타난다. 질환의초기단계에서금주를하면회복이가능하나, 증상발현후에도지속적인음주를하는경우는대개증상발현 4년이내에심부전또는부정맥으로사망에이르게된다. 5. 부정맥 (arrhythmias) 과심장돌연사 (suddern cardiac death) 과음은심질환의유무와상관없이부정맥의위험성을증가시킨다. 심실위부정맥, 심방세동등의발생이증가하며, 하루 6잔이상음주한군에서하루 1잔미만음주한군보다발생위험이높았다. 주말이나휴일에폭음후부정맥발생하는경향이있어이를 휴일심장증후군 (holiday heart syndrome) 이라한다. 알코올은심실빈맥도촉발시켜이로인해심장돌연사발생률을증가시킨다. 이와같은알코올과관련된부정맥의발생기전은다인성 (multifactorial) 으로, 전도지연을유발하는무증상의심근병증, 칼륨과마그네슘결핍, 알코올금단에동반된아드레날린과잉상태, 자율신경병증, 심장전도 (cardiac conduction) 에미치는에탄올의직접적인효과등을포함한다. 심실빈맥의기전은조기후탈분극 (early afterdepolarization) 으로, 이는자율신경병증에의해연장된활동전위 (prolonged action potential) 존재중에금주할때카테콜라민방출과칼륨고갈에의해유발된다. 이러한환자들에서 QT-간격연장을보여, 연장된활동전위존재가심장돌연사의원인이됨을설명해준다. 알코올과암 알코올이높은암발생률및사망률과관련있음은몇몇대규모역학연구결과로확립되었다. 11 음주는식도암, 구인두와후두암발생과강하게연관되며특히흡연자에서위험성이더욱증가한다 (Table 1). 12 음주가유방암발생을증가시키는지는논란이있었는데이에따라대규모메타분석논문이발표되었다. 하루 60 g의음주량까지를조사한 6개의전향적코호트연구들을분석한결과, 음주시유방암발생위험은음주량의증가와더불어선형으로증가하는것이확인되었다. 즉, 비음주자에비해하루 30~60 g의알코올섭취시유방암발생의상대위험도 1.41로증가해, 음주는유방암을증가시킨다는결론을내릴수있었다. 13,14 알코올이암을발생시키는기전은명확하지않지만, 다음의몇가지요인으로설명하고있다. 알코올은일부종양유전자의발현을증가시키거나세포의 DNA 복구능력을손상시킴으로써암발생개시 (initiation) 에중요한역할을한다. 또한 68
Eun Young Cho Extrahepatic Manifestations of Alcoholic Liver Disease Table 1. Relative Risk for Major Chronic Disease, by Gender and Average Drinking Category Malignant neoplasms Females Drinking Category * Males Disease I II III I II III Mouth and oropharynx cancers 1.45 1.85 5.39 1.45 1.85 5.39 Esophagus cancer 1.80 2.38 4.36 1.80 2.38 4.36 Liver cancer 1.45 3.03 3.60 1.45 3.03 3.60 Breast cancer 1.14 1.41 1.59 Under 45 years of age 1.15 1.41 1.46 45 years and over 1.14 1.38 1.62 Other neoplasms 1.10 1.30 1.70 1.10 1.30 1.70 Diabetes mellitus 0.92 0.87 1.13 1.00 0.57 0.73 Neuropsychiatric conditions Unipolar major depression RR not available; AF ** could not be determined otherwise (Rehm et al., in press b) Epilepsy 1.34 7.22 7.52 1.23 7.52 6.83 Alcohol use disorders AF ** AF AF AF AF AF Cardiovascular diseases (CVD) Hypertensive disease 1.40 2.00 2.00 1.40 2.00 4.10 Coronary heart disease 0.82 0.83 1.12 0.82 0.83 1.00 Hemorrhagic stroke 0.59 0.65 7.98 1.27 2.19 2.38 Other CVD causes 1.50 2.20 2.20 1.50 2.20 2.20 Digestive diseases Cirrhosis of the liver 1.26 9.54 9.54 1.26 9.54 9.54 * Definition of drinking categories: I: for females, 0-19.99 g pure alcohol daily; for males, 0-39.99 g pure alcohol daily II: for females, 20-39.99 g pure alcohol daily for males, 40-59.99 g pure alcohol daily III: for females, 40 g or more pure alcohol; for males, 60 g or more pure alcohol. ** AF=attributable fraction that is, the proportion of disease under consideration that is attributable to alcohol. 알코올은담배나음식에서발견되는발암물질의효과를증가시키는공동발암물질 (co-carcinogen) 로서작용할수있다. 철, 아연, 비타민 A, 비타민B 및비타민E의감소는실험적으로암과의관련성이보고되어있고, 만성음주로인한영양결핍은유리기 (free radical) 와관련된산화스트레스를증가시켜암발생에요인으로작용할수있다. 마지막으로알코올중독은면역저하를가져와감염에취약하게되므로이론적으로조기종양에대한면역감시능력 (immune surveillance) 이감소된다. 혈액학적합병증 과도한음주는, 간질환의유무와상관없이혈액계에큰영향을줄수있다. 초기에는주로적혈구이상을보이지만, 이후백혈구와혈소판의생산, 기능및소모에이상이생기고, 응고장애를보이게된다. 69
Postgraduate Course 2015 1. 적혈구대부분의알코올중독자에서평균적혈구용적 (mean corpuscular volume) 이증가되어있는데이는비타민의결핍, 또는적혈구생성에영향을주는알코올및그대사산물의직접적인효과로생기고, 금주후몇주가지나면평균적혈구용적은정상으로돌아온다. 또한진성엽산결핍성빈혈이올수있고이역시대구성 (macrocytic), 거대적아세포성 (megaloblastic) 빈혈이며, 알코올중독자에게흔하다. 비타민 B 12 결핍인경우도유사한양상의빈혈을보인다. 알코올은헴 (heme) 합성장애로철적아구성 (sideroblastic) 빈혈을촉발할수있는데, 이로인해혈청페리틴 (ferritin) 증가와말초혈액에서저색소성 (hypochromic) 적혈구가관찰되며골수에서환상철적아구 (ring sideroblasts) 소견을보인다. 돌기세포 (spur cell) 빈혈은다른원인에의한간경화에서도일어날수있지만, 진행된알코올간경화와관련이깊다. 돌기세포또는유극적혈구 (acanthocytes) 는혈장에서콜레스테롤이풍부한비정상적지질단백을가진세포막의바깥지방층의평형화 (equilibration) 로생기고이로인해적혈구의막유동성이감소되는데이는고도불포화 (polyunsaturated) 대포화지방산 (saturated fatty acid) 의비율감소가원인이다. 돌기세포빈혈의급성출현은알코올간경화의불량한예후인자로간이식의적응증으로고려되어왔다. 또한간질환과문맥고혈압으로초래되는울혈성지라기능항진증 (congestive hypersplenism) 의결과로적혈구소모가일어날수있다. 2. 백혈구만성알코올의존환자들은다양한감염과암에더걸리기쉽다. 이는알코올섭취와알코올성간질환에의해선천 (innate) 과획득 (acquired) 면역의결함이생긴결과로생각된다. 15 에탄올은중성구와대식세포기능에미쳐포식작용을방해하고항원처리및제시의중단을유도함이잘밝혀져있지만, 16 림프구기능에미치는알코올효과에대한연구는확실하지않다. 만성알코올중독자와지속적으로에탄올을먹인동물모두에서순환 T-림프구수의감소소견이보였고, 실험쥐에서는지라와림프절크기의감소도보여알코올이림프구에도영향을줄수있겠으나, 이러한변화가증식실패에의한것인지세포자멸률증가때문인지는명확하지않다. 3. 혈소판일회성음주가혈소판에영향을주지는않지만, 만성적인과음은엽산결핍또는지라기능항진증을유발해혈소판수와기능에영향을줄수있다. 만성적음주로초래되는혈소판감소증은골수내거핵구 (megakaryocytes) 에에탄올이직접작용해골수를억제하는효과의때문이며, 대개경미해임상적중요성이있는경우는드물다. 혈소판감소증이없는경우도에탄올은혈소판기능에영향을미칠수있는데, 출혈시간지연, 표준혈소판응집시험에서현저히떨어진반응과 thromboxane A2의분비감소를보인다. 이런소견은금주후 2~3주가지나면정상으로돌아온다. 4. 응고 (coagulation) 급성위장관출혈을악화시킬수있는응고장애는알코올성간질환환자의흔하면서복잡한문제이다. 간세포기능장애와비타민 K의부적절한흡수로인해응고인자 (factors II, VII, IX, X) 의합성이저해되고, 이에따라비정상적프로트롬빈시간을보인다. 치료는비타민 K정주및응고인자를보충해주는것이며, 많은간경화환자에서피브리노겐 (fibrinogen) 수치도낮아져있어이에대한보충도필요할수있다. 70
Eun Young Cho Extrahepatic Manifestations of Alcoholic Liver Disease 내분비계 (Endocrine System) 과도한음주를하는환자들은성욕감퇴와발기부전을호소하는데이에대한기전은아직명확하지않다. 만성적알코올섭취가테스토스테론 (testosterone) 의합성을감소시킨다는보고가있고이에따라남성호르몬감소증 (hypoandrogenization) 이될수있으나, 시상하부-뇌하수체되먹임 (hypothalamic and pituitary feedback) 에문제가생겨성선자극호르몬 (gonadotrophin) 의상승과말단장기부전 (end-organ failure) 은보이지않는다. 이런문제들이간에서여성호르몬과다증 (hyperestrogenization) 을유발해거미상모반 (spider nevi) 과여성형유방이생기게하며, 에스트로겐수용체변화와말초테스토스테론과에스트로겐대사의변화를유도한다. 또한음주는생식력에도영향을미쳐, 남성에서는정자의수와운동능력이감소를야기하고, 여성에서는무월경, 무배란, 조기폐경과연관된다. 이러한생식능의저하는간질환이없는경우에도관찰된다. 알코올유발성가성쿠싱증후군 (pseudo-cushing syndrome) 은고전적쿠싱증후군과같이월상안 (moon face), 복부비만, 근위축, 임신선, 피로, 쉽게멍듬, 고혈압과같은증상을보인다. 이들증상은금주시호전되고다시과도한음주를하면재발하는점을제외하고는진성쿠싱증후군 (true Cushing syndrome) 과다르지않다. 과도한음주는또한성장호르몬감소와프로락틴 (prolactin) 증가에미묘한영향을미쳐생식기능저하증과여성호르몬과다증을악화시킬수있다. 당대사에미치는알코올의효과를보면간성 (hepatic) gluconeogenesis 억제, 간성글리코겐저장감소, glucocorticoid 분비장애를가져와저혈당을유발할수있다. 이에따라종종영양이결핍된환자들에서금식과구토가동반되면 ketoacidosis 가발생해생명을위협할수도있다. 과요산혈증 (Hyperuricemia) 알코올은요산배출을억제하고요산합성을증가시켜과요산혈증을유발한다. 즉, 과유산혈증 (hyperlactacidemia) 으로인해요산배출이감소하고, adenine nucleotides 분해가빨라져요산합성이증가되므로음주자에서고요산혈증에대한관심이필요하다. 골다공증 (Osteoporosis) 알코올은골아세포 (osteoblast) 와골재형성 (bone remodeling) 에직접독성영향을주어골감소증을유발할수있다. 간질환이없이도알코올에의해골소실이생기므로음주자들은골절위험이증가한다. 여기에내분비인자들, 즉, 가성쿠싱또는생식선기능감퇴도영향을주게되고, 보다직접적인알코올의영향으로알코올유발성영양결핍과낮은값의 osteocalcin이골형성에영향을준다. 영양결핍이나 osteocalcin값은금주시빠르게호전된다. 결론적으로과도한음주는간질환을동반하든그렇지않든여러간외질환들을야기할수있다. 조기에진단해금주를하도록하면완전히회복되지만, 대부분의경우관심을갖지않으면상당히진행된단계에서진단되고이경우금주를포함한적극적치료를하더라고회복이느리거나후유증을남길수있어알코올성간질환환자진료시간외증상에대해서도관심을갖는것이필요하겠다. 71
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