강동경희대학교병원약품정보지 2015 년 12 월호 VOL.05 Xolair inj. 150mg (Omalizumab) 졸레어주사 150MG 비만세포와호염기구의표면의고친화적 IgE 수용체 (FcεRI) 에 IgE 의결합을저해하여천식치료에사용하는주사제 Allergic asthma 와 anti- IgE antibody 만성특발성두드러기와 Omalizumab 황련해독탕 ( 黃連解毒湯, 원내코드 : HX054N) 일회용점안제 ( 발행일자 : 2015.12.11) 열생산을감소시켜열을가라앉히고충혈되어있는혈관을수축시켜실열 ( 實熱 ) 로인한증상을치료하는산제 미국병원약사회학회참가 (2015.12.6-10) 싱가포르해외연수참가 (2015 년정진아카데미연수프로그램 ) ㅣ발행인ㅣ김정태ㅣ편집위원ㅣ정경주, 예경남, 천영주, 김정보, 배희경, 윤지은, 이순 ㅣ발행일ㅣ 15.12.31 ㅣ발행처ㅣ강동경희대학교병원약제부 / http://pharm.khnmc.or.kr 134-090 서울시강동구동남로 892 [TEL] 02.440.6977 / 02.440.6992( 한방 ) [FAX] 02.440.6984
강동경희대학교병원약품정보지 신약 Xolair inj. 150mg (Omalizumab) 졸레어주사 150MG 1. 약효분류천식및만성폐쇄성폐질환치료제 / 알레르기용약 2. 성분 함량 Omalizumab 150mg 3. 성상바이알에든흰색무색투명한내지거의흰색의동결건조분말주사제와무색투명한앰플에든무색투명한액 4. 약리작용 비만세포와호염기구의표면의고친화적 IgE 수용체에 IgE의결합을저해함 고친화적 IgE 수용체생산세포외부에결합하는 IgE가줄어들어알러지반응의매개방출을제한함 아토피환자의호염기구의고친화적 IgE 수용체의숫자를감소시킴 5. 적응증 국내승인적응증 : 면역글로불린 E에의해매개된천식 FDA 승인적응증 : 알러지성천식 FDA 미승인적응증 : 알러지성비염의예방, 땅콩알러지, 라텍스알러지. 피하면역요법의보조 6. 용법 용량 2page 표참조 2) 1-10% 중추신경계 : 통증 (7%), 피로 (3%), 어지러움 (3%) 피부계 : 피부염 (2%), 소양증 (2%) 신경 / 근골격계 : 관절통 (8%), 다리통증 (4%), 팔통증 (2%), 골절 (2%) 귀 : 이통 (2%) 3) <1%( 중요하거나치명적인경우 ) 탈모증, 과민증, omalizumab에대한항체형성, 피부염, 악성종양 (0.5%, 위약 0.2%), 인후부종, 혈소판감소증, 혀부종, 두드러기 9. 금기 본제및본제구성성분과민증 10. 임부및수유부에대한투여 임부 : FDA B 11. 보관및조제후안정성 밀봉용기, 냉장보관 (2-8 ) 단회투여용이며항균보존제를함유하고있지않으므로, 조제후즉시사용하는것을권장 (* 물리화학적안정성 : 2-8 에서 8시간, 30 에서 4시간 ) 이약사용시동봉된주사용수이외의약물과혼합하지않도록함 7. 약물동력학 생체이용률, SC : 62% Peak 도달시간 : 7-8일 분포 : 78 ml/kg 대사 : 간대사 ( 세망내피계와내피세포 ), 담즙분비 ( 일부분해되지않은 IgG) 반감기 : 24-26일 8. 이상반응 1) >10% 중추신경계 : 두통 (15%) 국소적 : 주사부위반응 (45%, 위약 43%, 중증도 12%), 대부분의반응은한시간내에일어나며 8일이하로지속됨. 추가처방시마다빈도는줄어듦 호흡기계 : 상기도감염 (20%), 부비감염 (16%), 인두염 (11%) 기타 : 바이러스감염 (23%) 복약지도 이약은이미시작된천식발작을멈출수없으며, 기존천식치료제는의사가지시한대로계속사용하여야합니다. 어지러울수있으므로운전이나기타위험한기계조작시주의하십시오. 1 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
용법 용량 1) 적절한용량과투여빈도는치료시작전측정하는면역글로불린 E 기저치 (IU/mL) 와체중 (kg) 에의해결정함 2) 면역글로불린 E 수치측정에근거하여매투여시이약 75~600mg을 1~4회에나누어피하주사 3) 권장최고용량은매 2주마다 600mg Table 1. 매 4주마다투여 : 매 4주마다이약의피하주사투여용량 (mg) 체중 (kg) 치료시작전혈중면역글로불린 E 수치 (IU/mL) 20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 30-100 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 > 100-200 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 > 200-300 150 150 225 300 300 450 450 450 600 > 300-400 225 225 300 450 450 450 600 600 > 400-500 225 300 450 450 600 600 > 500-600 300 300 450 600 600 > 600-700 300 450 600 Table 2. 매 2 주마다투여 : 매 2 주마다이약의피하주사투여용량 (mg) 체중 (kg) 치료시작전혈중면역글로불린 E 수치 (IU/mL) 20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 >90-125 >125-150 30-100 > 100-200 > 200-300 375 > 300-400 450 525 > 400-500 375 375 525 600 > 500-600 375 450 450 600 > 600-700 225 375 450 450 525 > 700-800 225 225 300 375 450 450 525 600 > 800-900 225 225 300 375 450 525 600 > 900-1000 225 300 375 450 525 600 >1000-1100 225 300 375 450 600 >1100-1200 300 300 450 525 600 >1200-1300 300 375 450 525 >1300-1500 300 375 525 600 투여하지말것용량추천에대한데이터가없음 Reference 1. 킴스온라인 : http://www.kimsonline.co.kr 2. 약학정보원 : http://www.health.kr 3. MICROMEDEX 2.0 4. 제품설명서 정리 : 임혜영 ( 약무팀 ) 2 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
Special Issue Allergic asthma 와 anti-ige antibody 1. 천식천식은전연령대의사람에게영향을끼치는심각한질병이다. The Global Initiative for Asthma(GINA) 치료가이드라인은천식의심각도보다임상적조절에영향을둔치료를강조하고있다. GINA 가이드라인에따르면천식조절은주 / 야간증상없음, 일상생활의제한없음, 증상완화제필요없음, 정상폐기능, 악화가없는증상으로정의하고있고, 천식을조절하기위하여각환자에맞는단계적접근방식을사용하도록권장하고있다.[Fig 1.] 증상완화제는기도수축을빠르게정상화시키고, 그에따른증상을경감시킨다. 심한천식을앓고있는환자는천식과관련된유병률및사망률이높다. 게다가지속적인알러지성천식을적절히치료하지않으면천식의정도가심해짐과더불어삶의질이떨어지고, 경제적부담이된다. Fig 1. The GINA guidelines recommend a stepwise approach to controller medication based on level of control 2. 알러지성천식과 Immunoglobulin E(IgE) 천식은여러가지염증세포와많은매개체들사이의상호작용으로인한기도의염증성질환이다. 알러지성천식은집먼지진드기, 동물, 꽃가루, 곰팡이같은항원에대항하는 IgE 항체의생성이특징적이다. 처음항원에노출되면 T림프구에의해 Interleukin(IL)-4와 IL-3이분비된다. 이들은비만세포에서분비된사이토카인과결합하여 IgM이 IgE로변화한다. 후속노출은비만세포와호염기구의높은친화성수용체 (FcεRI) 와결합하여항체특이적인 IgE의합성을야기한다. 항체유발세포 (Allergen triggers cell) 의활성에의한두 IgE 분자의교차결합은 histamine, heparin, neutral protease( 중성단백질가수분해효소 ) 같은미리형성된매개체와 prostaglandin D2, leukotriene C 4, adenosine과 tumor necrosis factor(tnf)-α를포함한새로형성된매개체를분비한다. 계속된노출과염증성매개체 (IL-4, IL-5, IL-13) 의분비는백혈구의부착, chemokine의분비, circulating cell(eosinophils, basophils, Th-2 cells) 의침윤을유발하여천식의증상이나타나게된다.[Fig 2.] Fig 2. Pathophysiology of allergic asthma 3 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
3. Omalizumab 1) 작용기전 Anti-IgE monoclonal antibody인 omalizumab은천식치료에사용할수있는최초의생화학적면역조절요법제이다. Omalizumab은비만세포와호염기구표면에서 IgE와 FcεRI 수용체의결합을방해한다. Free IgE 농도가급격히감소하고, 적은양의 IgE만호염구, 비만세포, 수지상세포 (dendritic cell) 같은염증세포의 FcεRI와결합한다. IgE와 FcεRI의결합저해는비만세포, 호염구의활성과염증매개물질의분비를저하시킨다. IgE 결합의저하는기도에서 IgE와 FcεRI의세포면발현을저하시킴과동시에객담과호산구의생성을저해시킨다. 비만세포에서유래된염증매개물질의분비를줄임으로써 omalizumab은염증세포 ( 특히호산구 ) 의보강과, 기도세포의 remodeling과기능적변화를감소시킨 Fig 3. Mechanisms of omalizumab 다.[Fig 3.] Omalizumab의결합부위가 FcεRI수용체내에감춰져있기때문에, Ig E는이미비만세포및호염구에결합할수없다. 결과적으로 omalizumab은 FcεRI 수용체와교차결합할수없어염증성매개체의분비가억제된다. 2) 효과 Omalizumab은기존의치료 ( 고용량의 ICS+LABA± 다른조절약물 ; GINA treatment step 4) 에반응하지않거나전해에악화가여러번있던심한만성알러지성 (IgE-mediated) 천식환자에게효과적이다. The INvestigatioN of Omalizumab in severe Asthma TrEatment (INNOVATE) 연구에서표준치료로적절하게치료되지않는 419명의환자를대상으로 28주동안 omalizumab의효과를평가하였다. Omalizumab 추가치료는위약과대비하여천식악화 ( 천식이악화돼스테로이드치료를필요로하는경우 ) 를 26%(p=0.042) 감소시켰고, 심한악화 (peak exacerbations[pef] 또는 1초호기량 [FEV1]<60% 와스테로이드치료를필요로하는경우를 50%(p=0.038) 감소시켰다. 또한응급방문 ( 입원, 응급실, 예정되지않은외래진료 ) 의비율은 44%(p=0.038) 감소하였다. 이수치에근거하여 the number needed to treat(nnt) 로천식악화는 1년에 2.7, 심한악화는 1년에 2.0, 응급방문은 1년에 2.8로예측되었다. 또한 Omalizumab은현저한폐기능개선 (PEF, p=0.042; FEV1(% of predicted), p=0.043) 과천식증상개선 (p=0.0398) 을보였다. 3) 주의사항 Omalizumab은기존의치료법이나위약에비해이상반응 (Adverse events, AEs) 의빈도나심한정도가크게높지않다. 임상실험에서나타나는전신적인부작용과빈도는 [Table 1.] 과같다. 통제된연구에서 6개월이상 omalizumab을투여받은환자는 2,111명이었고, 최소 1년동안 555명의환자가 omalizumab을투여받았다. 가장빈번하게나타난이상반응은상기도감염 (16%), 두통 (16%), 비인두염 (14%), 부비강염 (10%) 였다. 대부분의환자에서경중-중증도였고, 단시간지속되었다. 심각도에관계없이주사부위감염은 omalizumab군에서 45%, 위약군에서 43% 발생하였다. 심각한정도의주사부위감염은 12% 와 9% 로발생하였다. 이상반응때문에약품투여를중단한환자는매우드물었다.(Omalizumab 2% vs. 대조군 1%) 심각한이상반응발생비율은두군간에큰차이가없었다 (Omalizumab 4.2%, 대조군 3.6%) Table 1. Adverse reactions with omalizumab in clinical trials 4 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
4) Omalizumab 치료가필요한환자선택 1 유럽허가기준 : 6세이상환자중다음과같은특징을가진심한만성알러지성천식을앓고있는환자 [Fig 4.] 지속적으로공기알레르겐에피부반응검사와 in vitro 반응 ( 방사면역법, radioallergosorbent test) 에양성을나타내는자 폐기능이감소된자 (FEV1<80%)(12세이상환자만해당 ) 낮동안에증상이자주있거나증상때문에밤에자주깨는자 심한천식악화가자주발생하는자 고용량의 ICS와 LABA를매일투여받는자 2 Omalizumab은고용량의 ICS와 LABA를투여하고있는환자에서경구스테로이드또는 omalizumab을 add-on therapy로 GINA 2007 가이드라인에 step 5로포함되었다. Add-on therapy로사용하는 step5만무작위대조연구에서효과가입증된 category A evidence를가지고있다. 미국에서는 omalizumab이 12세이상, 경증-중등도이상의지속적인천식증상이있으면서 ICS로증상이잘조절되지않는공기알레르겐에지속적인 skin test 양성반응을나타내는환자만이약물투여대상이다. EU 적응증에기술된바와같이, omalizumab은 IgE로인한천식이라고입증된경우에만치료에사용할수있다. Fig 4. Selecting patients for omalizumab therapy. ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2-agonist; FEV1, forced expiratory volume in 1s; RAST, radioallergosorbent test; IgE, immunoglobulin E. Reference 1. Repiratory medicine (2009) 103, 1098-1113 2. Lancet.2006;368;780-93 3. J Allergy Clin Immunol 2002;109;S492 4. NEJM 2006;354;2689-2695 5. Pocket guide for asthma management and prevention, 2015 정리 : 이현정 ( 조제팀 ) 만성특발성두드러기와 Omalizumab Journal Review Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria N Engl J Med 2013;368;924-35 만성특발성두드러기는만성자발성두드러기로도알려져있고, 홍반, 부기, 가려움을동반한심한두드러기와부스럼을일으키기도하며, 갑자기발병했다가 6주후에재발하기도한다. 현재만성특발성두드러기에대해서는항히스타민제가유일하게허가받은치료제이지만승인받은용량의 3-4배까지복용해도많은수의환자에서효과가나타나지않는다. Omalizumab은 recombinant humanized monoclonal Ab로중등도이상의지속적인알러지성천식치료제로승인을받았으며, 두번의제2상, 다기관, 무작위, 위약대조군, 임상시험에서승인받은용량의항히스타민제에반응하지않는만성특발성두드러기환자에게서효과와안전성을입증받았다. 이에연구자들은제3상, 다기관, 무작위, 이중맹검임상시험으로, 승인받은용량의항히스타민제에반응하지않는 12세이상의만성특발성두드러기환자에서 omalizumab의효과를평가하고자하였다. 323명의환자를 4군 (placebo, omalizumab 75mg, 150mg, 300mg) 으로나누어 4주간격으로 3회피하주사로투약하고, 이후 16주간관찰하였다. 5 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
Fig 1. Mean Weekly Symptom Scores Primary efficacy outcome은 weekly itch-severity score (range 0-21) 의변화를측정하였다.Baseline weekly itch-severity score는 4군모두에서약 14점이었다. 12주에평균변화점수는 placebo 군 -5.1±5.6, 75mg 군 -5.9±6.5(p=0.46), 150mg 군 - 8.1±6.4(p=0.001), 300mg 군 -9.8±6.0 (p<0.001) 으로용량에비례하여감소하는폭이크게나타났다. Secondary outcome은주당두드러기횟수에대한점수를측정하였다. 주당두드러기횟수에대한점수역시 weekly itch-severity score와유사한양상으로 12주치료기간동안 placebo 군과비교하여 omalizumab의세가지용량군에서모두감소하였다. 이상반응의빈도는네군간에유사하였다. 일상적인사회생활이나기능을할수없는정도의증상이나타나는심각한이상반응은 placebo 군 (3%) 에비교하여 300mg 군 (6%) 에서더높았지만, 150mg 군과 75mg 군에서는각 1% 로그빈도가낮았다. 결론적으로 omalizumab은승인받은용량의항히스타민제에반응하지않는만성특발성두드러기환자에게서임상증상과징후를감소시켰다. Reference 1. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria: N Engl J Med 2013;368;924-35 정리 : 배희경 ( 약무팀 ) 한방빈용약 황련해독탕 ( 黃連解毒湯, 원내코드 : HX054N) 1. 조성 : 황금, 황련, 치자, 황백으로서각 1.56 g에서추출한엑스산제 1.87 g(1포 ) 2. 제형 : 황갈색의산제 3. 효능 : 청열사화 ( 淸熱瀉火 ), 해독 ( 解毒 ) 4. 적응증비교적건강하나역상기 ( 기혈이머리쪽으로치밀어오름 ) 가있어안색이붉으며불안한사람의다음증상 : 코피, 불면증, 신경과민, 위염, 숙취, 어지러움, 두근거림 5. 해설황련해독탕은외대비요 ( 外臺秘要 ) 에처음수록된방제로, 열독 ( 熱毒 ) 을제거한다. 즉, 열생산을감소시켜열을가라앉히고충혈되어있는혈관을수축시켜실열 ( 實熱 ) 로인한증상을치료한다. 열독 ( 熱毒 ) 이상역 ( 上逆 ) 하면안색과혈색이붉어지고심화 ( 心火 ) 가왕성하면심신불안 ( 心神不安 ) 으로인한불면증, 신경과민, 어지럼증이발생한다. 또한, 열독은진액을고갈시켜입과목이마르게하고혈 ( 血 ) 을통하여전해지면피를토하거나코피를흘리게한다. 열독의증상은피부에서도볼수있는데, 아토피와같은피부질환의발진, 발적, 염증성삼출, 소양감으로나타난다. 황련해독탕은이런화열독 ( 火熱毒 ) 으로인한제반증상을성미가찬약재들 ( 황금, 황련, 치자, 황백 ) 로삼초 ( 三焦 : 상초, 중초, 하초 ) 의실열을청열해독 ( 淸熱解毒 ) 하여치료한다. 군약인황련으로심화 ( 心火 ), 신약인황금은폐열, 황백은하초 ( 下焦 ) 의열을내리는작용을한다. 6 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
6. 약리작용 약재주요성분작용 1. 항균작용및항진균작용 황금 baicalin, baicalein, wogonoside 2. 항알레르기작용 3. 항염증작용및해열작용 4. 간보호작용 황련 berberine, palmatine 1. 항균작용 2. 혈압강하작용 3. 항염증작용 치자 gardenoside, geniposide 1. 담즙분비증가, 혈장빌리루빈감소, 빌리루빈대사증가 2. 항균작용, 항진균작용 황백 berberine, palmatine, phellodendrine, magnoflorine 1. 항균작용 2. 혈압강하작용 3. 세포면역억제를통한지연형과민반응억제 4. 항궤양작용 5. 항염증작용 7. 용법 용량 1) 성인 : 1회 1포 (1회용량 ) 을 1일 3회식전또는식간에복용 2) 소아 : 만 6 개월미만은성인용량의 1/5, 6개월 ~ 만 1세는 1/4, 만 1세 ~ 만 7세는 1/2, 만 7세이상만 11세미만은 3/4 복용 8. 부작용 1) 소화기 : 식욕부진, 위부불쾌감, 구역, 구토, 복통, 설사등이나타날수있다. 2) 과민증 : 발진, 두드러기등이나타나는경우가있으므로이러한경우는투여를중지한다. 3) 간기능장애, 황달 : AST, ALT, ALP, r-gtp 등의상승을동반한간기능장애, 황달이나타날수있으므로충분한관찰을하고, 이상이나타난경우투여를중지한다. 4) 간질성폐렴 : 발열, 해소, 호흡곤란, 폐음이상 ( 염음 ) 등이나타난경우에는이약의복용을중지하고즉시의료진에게알린다. 9. 주의사항성미가찬약물 ( 大寒 ) 로구성되어있어, 기허자또는혈어의출혈에는사용하지않는다. 또한, 장기복용하거나과량투여시비위를손상할우려가있으므로주의한다. 10. 유효기간및보관제조일로부터 3년. 실온 (1~30 ) Reference 1. http://ezdrug.mfds.go.kr/ 의약품정보란황련해독탕 2. You-Ping Zhu, Chinese material medica, Harwood academic publishers, 1998. 3. 동의학연구소이종대저, 새로보는방약합편하통처방해설및활용사례, 청홍, 2012 4. 한의과대학방제학교수공저, 방제학, 영림사, 2006. 5. 한약제제급여목록및상한금액표 ( 보건복지부고시제 2013-38 호, 2013. 2. 28.) 정리 : 오희경 ( 한방약제팀 ) 7 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월
안전성서한 일회용점안제 ( 발행일자 : 2015.12.11) 1. 대상약품및적응증 인공누액, 윤활, 각막보호제 티얼즈내츄럴프리점안액 0.8ML( 나노팜 ), 히아레인미니점안액 0.1% 0.4ML( 태준 ), 히아레인미니 0.3% 점안액 0.4ML( 태준 ), 히알유니점안액 0.3% 0.9ML ( 태준 ), 카이닉스 2 점안액 0.18% 0.8ML ( 알콘 ), 뉴히알유니점안액 0.15% 0.9ML ( 태준 ), 솔코린점안액 0.6ML ( 한림 ) 백내장수술후염증치료제아큐베일점안액 0.45% 0.4ML( 엘러간 ) 녹내장치료제코솝에스점안액 0.2ML ( 산텐 ), 타플로탄에스점안액 0.0015% 0.3ML ( 산텐 ) 2. 주요내용 식약처에서시행한일회용 ( 무보존제 ) 점안제재평가실시결과, 허가사항중소비자의오용가능성이있는사용상의주의사항및용법 용량을변경하도록지시함 의료진은동변경사항에유의하여처방투약및복약지도할것 3. 식약처권고사항무보존제로밀봉용기에제조되는일회용점안제는개봉후무균상태를유지할수없으므로, 개봉후즉시사용하고사용후남은약액과용기는폐기함. 특히, 재사용등잘못된사용습관으로인한오염가능성이있으므로주의가필요함 약제부알림 미국병원약사회학회참가 (2015.12.6-10) 미국병원약사회가주관하는 50th ASHP Midyear Clinical Meeting & Exhibition(MCM) 이 12월 6일부터 10일까지 New Orleans에서개최되었으며예경남, 김정보파트장이참석하였습니다. ASHP MCM은세계각국에서약 2만여명이상의약사들이참가하는세계적인학회이며, 올해는미국병원약사회설립 50주년기념으로기념행사및각종학술행사가진행되었습니다. 또한 New Orleans 내병원을방문하여주요시설과업무현장을둘러보며선진시스템과병원약사의역할에대해견문을넓히는시간을가졌습니다. 싱가포르해외연수참가 (2015 년정진아카데미연수프로그램 ) 올첫시행된 2015년정진아카데미에서주관하는해외연수프로그램에약제부윤지은약사가참가하게되었습니다. 정진아카데미는병원발전기금을재원으로본원직원을대상으로국내 외연수기회를제공하여전문인양성에기여하고자시행하는프로그램으로서, 이번연수프로그램에는전공의 4명, 약제부약사 1명이선정되었습니다. 윤지은약사는 15년 12월 21일부터 16년 1월 15일, 약한달간싱가포르의 Singapore general hospital(sgh), National Cancer Centre Singapore(NCCS) 를비롯하여총 4개의싱가포르국 공립병원에서선진화된임상약료서비스를배우고돌아올예정입니다. 8 강동경희대학교병원약제부뉴스레터 2015 년 12 월