(51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) C07D 209/42 (2006.01) A61K 31/404 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) (21) 출원번호 10-2009-7016365 (22) 출원일자 2008 년 02 월 04 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2009 년 08 월 05 일 (86) 국제출원번호 PCT/EP2008/051365 (87) 국제공개번호 WO 2008/095908 국제공개일자 (30) 우선권주장 2008 년 08 월 14 일 07101784.2 2007 년 02 월 06 일유럽특허청 (EPO)(EP) (11) 공개번호 10-2009-0116732 (43) 공개일자 2009년11월11일 (71) 출원인 노파르티스아게 스위스체하 -4056 바젤리히트스트라쎄 35 (72) 발명자 레흐, 필립 오스트리아아 -1235 빈브룬너스트라쎄 59 노파르티스인스티튜츠포바이오메디칼리서치게엠베하운트코카게 위니스키, 안토니 오스트리아아 -1235 빈브룬너스트라쎄 59 노파르티스인스티튜츠포바이오메디칼리서치게엠베하운트코카게 (74) 대리인 양영준, 위혜숙 전체청구항수 : 총 9 항 (54) CCR9 활성의억제제로서의 1- 벤젠술포닐 -1H- 인돌유도체 (57) 요약 본발명은 1- 벤젠술포닐 -1H- 인돌, 그의제조방법, 및예를들어 CCR9 에의해매개되는장애, 예컨대염증성장질환의치료에있어서의약제로서의그의용도에관한것이다. - 1 -
특허청구의범위청구항 1 CCR9 활성에의해매개되는장애, 바람직하게는염증성장질환의치료를위한의약의제조에있어서의, 유리형태또는염형태의하기화학식 I의화합물의용도. < 화학식 I> 식중, R 1 은 (C 1-12 ) 알킬, (C 1-12 ) 알콕시, (C 3-12 ) 시클로알킬 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 5-12 ) 시클로알케닐 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 6-18 ) 아릴 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), 헤테로시클릴, 할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 바람직하게는 CF 3, (C 1-4 ) 알콕시, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이고, 여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의고리구성원및 1 내지 4개의헤테로원자 (N, O, S로부터선택됨 ) 를포함하는지방족또는방향족헤테로시클릴이고, 또다른고리계와임의로어닐레이트 (anellate) 되며, 여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴또는헤테로시클릴은치환되지않거나, 또는하나이상의할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시또는 (C 1-4 ) 알킬티오로치환되고, R 2 및 R 3 은서로상이하고, 독립적으로수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2중치환된아미노또는시클릭아민임 ), 할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 예컨대 CF 3, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이다. 청구항 2 제 1 항에있어서, R 1 이 (C 1-12 ) 알킬, 예를들어 tert-부틸, (C 1-12 ) 알콕시, (C 3-12 ) 시클로알킬 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 5-12) 시클로알케닐 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 6-18 ) 아릴 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), 헤테로시클릴, 할로겐, 예를들어클로로, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 바람직하게는 CF 3, (C 1-4 ) 알콕시, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이고, 여기서, 헤테로시클릴이 3 내지 12개의고리구성원및 1 내지 4개의헤테로원자 (N, O, S로부터선택됨 ) 를포함하는지방족또는방향족헤테로시클릴이고, 또다른고리계, 예를들어 4-모르폴린-4-일또는 4-옥사졸-5-일과임의로어닐레이트되며, 여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴또는헤테로시클릴이치환되지않거나, 또는하나이상의할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시또는 (C 1-4 ) 알킬티오로치환되고, R 2 및 R 3 이서로상이하고, 독립적으로수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보닐, 예컨대메톡시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2중치환된아미노또는시클릭아민, 예를들어아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일임 ), 할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 예컨대 CF 3, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오인화학식 I의화합물의용도. 청구항 3-2 -
화학식의화합물및화학식의화합물을제외한, 하 기화학식 II 의화합물. < 화학식 II> 식중, R 1 은분지쇄인 (C 4-12 ) 알킬, 바람직하게는 tert-부틸, (C 1-12 ) 알콕시, (C 3-12 ) 시클로알킬 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 5-12 ) 시클로알케닐 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 6-18 ) 아릴 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), 헤테로시클릴, 클로로또는플루오로, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 바람직하게는 CF 3, (C 1-4 ) 알콕시, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이고, 여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의고리구성원및 1 내지 4개의헤테로원자 (N, O, S로부터선택됨 ) 를포함하는지방족또는방향족헤테로시클릴이고, 또다른고리계와임의로어닐레이트되며, 여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴또는헤테로시클릴은치환되지않거나, 또는하나이상의할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시또는 (C 1-4 ) 알킬티오로치환되고, R 2 및 R 3 은서로상이하고, 독립적으로수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2중치환된아미노또는시클릭아민임 ( 단, R 2 가 4-메틸-피페라진-1-일-카르보닐인경우, R 2 는고리계의위치 3에존재함 )), 클로로, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 예컨대 CF 3, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이다. 청구항 4 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-7-카르복실산메틸에스테르, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-카르복실산, 5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일 )-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산, 5-클로로-1-(4-옥사졸-5-일 )-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산, 5-클로로-1-(4-트리플루오로메틸 -벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산, 5-클로로-1-(4-클로로-벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-카르복실산, 5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐 )-1H-인돌-2-카르복실산, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-2-카르복실산, 1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르, - 3 -
1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산아미드, [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H- 인돌-3-일 ]-모르폴린-4-일-메타논, 2-{[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르보닐] 아미노 }-2-메틸-프로피온산, [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H- 인돌-3-일 ]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산메틸아미드, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산디메틸아미드, [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H- 인돌-3-일 ]-피페리딘-1-일-메타논, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산아미드, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산이소프로필아미드, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르보니트릴, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-카르보니트릴, 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산아미드, 및 4-tert-부틸-N-[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드로이루어진군으로부터선택된화합물. 청구항 5 제3항또는제4항에있어서, 염형태인화합물. 청구항 6 제3항내지제5항중어느한항에있어서, 약제로서사용하기위한화합물. 청구항 7 제3항내지제5항중어느한항의화합물을 1종이상의제약상허용되는부형제와함께포함하는제약조성물. 청구항 8 제3항내지제5항중어느한항에따른화합물또는제7항에따른제약조성물을포함하고, 제2 약물물질을추가로포함하는제약조합물. 청구항 9 CCR9 활성에의해매개되는장애의치료가필요한대상체에게치료유효량의제3항내지제5항중어느한항에따른화합물또는제6항에따른제약조성물을임의로제2 약물물질과함께투여하는것을포함하는, CCR9 활성에의해매개되는장애의치료방법. 명세서 <1> 기술분야 본발명은 1- 벤젠술포닐 -1H- 인돌에관한것이고, 보다구체적으로는 CCR9 활성의억제제로서의 1- 벤젠술포닐 - 1H- 인돌에관한것이다. <2> 배경기술 본래흉선 - 발현케모카인 (TECK) 으로기술된 CC 케모카인리간드 25 (CCL25) 는 CC 케모카인수용체 9 (CCR9) 를 통한신호전달을통해소장으로의 T 세포회귀 (homing) 에서중대한역할을한다. CCL25 는소장내, 특히상피 - 4 -
움 (epithelial crypts) 내에서구성적으로발현되지만, 결장내및다른점막표면에서는약하게발현되거나전혀발현되지않는다. CCR9는 TECK/CCL25에대해유일하게공지된수용체이다. CCR9의발현은말초 T 림프구가소장으로회귀하는능력과강하게상호관련되어있다. 대부분의장상피내림프구 (IEL) 및고유층 (lamina propria) T 림프구 (LPL) 는 CCR9 + 인반면, 혈액내에서순환하는 T 세포는 CCR9 + 의비율이훨씬더낮다. 말초 혈액에서발견되는 CCR9 + T 세포는거의독점적으로장회귀수용체 α 4 β 7 을나타낸다. TECK/CCL25 에대한항 체를이용한 CCR9의차단은소장으로의 T 림프구의회귀를유의하게억제한다. 또한, 대장보다는소장에 TECK/CCL25 및 CCR9 + LPL이엄격히국소화되며, 이는위장관의여러분절에서의림프구동원의독특한기작을시사한다. <3> 또한, 지금까지의연구는염증성장점막에서 T 림프구-내피상호작용에서의 TECK/CCL25의역할을시사하였다. TNFα 자극후에소장점막에대한 LPL 부착이강화되고, TECK/CCL25 발현이증가되었다. CCR9 또는항- TECK/CCL25의탈감작화는소장의미세혈관에대한림프구의동원을약화시킬수있었다. 따라서, CCL25-CCR9 상호작용의표적화된차단은면역-매개질환, 예를들어장장애, 예컨대자가면역및염증성질환또는질병에서효과적인치유법을제공할수있다. 소장및결장으로의 T 림프구 (T 세포 ) 침윤은복강 (Coeliac) 질환, 음식알레르기, 류마티스관절염, 인간염증성장질환 (IBD) ( 크론병 (Crohn's desease), 및궤양성직장염을비롯한궤양성대장염포함 ) 의발병기전과특히연관되어있다. CCR9에의해매개되는것으로도기술되는질환으로는, 예를들어알레르기성질환, 건선, 아토피성피부염, 천식, 섬유성질환, 이식에의해서생기거나매개되는장애및질환, 예를들어이식편거부, 및암, 예컨대백혈병 ( 급성림프구성백혈병 ), 고형종양, 흉선종, 흉선암종이포함된다. <4> <5> 발명의상세한설명본발명에이르러, CCR9 억제제로서놀랄만한활성을나타내는화합물이발견되었다. 한측면에서, 본발명은 CCR9 활성에의해매개되는장애, 바람직하게는염증성장질환의치료를위한의약의제조에있어서의, 유리형태또는염형태의하기화학식 I의화합물의용도를제공한다. 화학식 I <6> <7> <8> 식중, R 1 은 (C 1-12 ) 알킬, (C 1-12 ) 알콕시, (C 3-12 ) 시클로알킬 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 5-12 ) 시클로알케닐 ( 헤테로 시클릴과임의로융합됨 ), (C 6-18 ) 아릴 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), 헤테로시클릴, 할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 바람직하게는 CF 3, (C 1-4 ) 알콕시, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이고, <9> <10> <11> 여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의고리구성원및 1 내지 4개의헤테로원자 (N, O, S로부터선택됨 ) 를포함하는지방족또는방향족헤테로시클릴이고, 또다른고리계와임의로어닐레이트 (anellate) 되며, 여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴또는헤테로시클릴은치환되지않거나, 또는하나이상의할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시또는 (C 1-4 ) 알킬티오로치환되고, R 2 및 R 3 은서로상이하고, 독립적으로수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보 닐, 시아노, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2 중치환된아미노또는시클릭아민임 ), 할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 예컨대 CF 3, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이다. <12> R 1 이 (C 1-12 ) 알킬, 예를들어 tert- 부틸, (C 1-12 ) 알콕시, (C 3-12 ) 시클로알킬 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 5-12) 시클로알케닐 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 6-18 ) 아릴 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), 헤테로시클릴, - 5 -
할로겐, 예를들어클로로, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 바람직하게는 CF 3, (C 1-4 ) 알콕시, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이 고, <13> <14> <15> 여기서, 헤테로시클릴이 3 내지 12개의고리구성원및 1 내지 4개의헤테로원자 (N, O, S로부터선택됨 ) 를포함하는지방족또는방향족헤테로시클릴이고, 또다른고리계, 예를들어 4-모르폴린-4-일또는 4-옥사졸-5-일과임의로어닐레이트되며, 여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴또는헤테로시클릴이치환되지않거나, 또는하나이상의할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시또는 (C 1-4 ) 알킬티오로치환되고, R 2 및 R 3 이서로상이하고, 독립적으로수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보 닐, 예컨대메톡시카르보닐, 시아노, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2중치환된아미노또는시클릭아민, 예를들어아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일임 ), 할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 예컨대 CF 3, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오인화학식 I의화합물이바람직하다. <16> <17> 화학식 I 의화합물에서, 각단일정의된치환체는, 예를들어각여타정의된치환체와는독립적으로바람직한 치환체일수있다. R 1 이 tert- 부틸, CF 3, 클로로, N, O 로부터선택된 2 개의헤테로원자를갖는지방족 6 원고리계, 예컨대모르폴린 -4- 일이고, R 2 및 R 3 이상기정의된바와같은화학식 I 의화합물이바람직하다. <18> R 2 가수소, 시아노, 히드록시카르보닐, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2 중치환된아미노또는 시클릭아민이며, 예를들어아미노는 NH 2, 메틸아미노, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 히드록시카르보닐 - 이 소프로필아미노, 피페리딘 -1- 일, 4- 메틸 - 피페라진 -1- 일, 모르폴린 -4- 일임 ) 이고, R 1 및 R 3 이상기정의된바와같 은화학식 I 의화합물이바람직하다. <19> R 3 이수소, 시아노, 클로로, 히드록시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 술포닐아미노카르보닐, 예를 들어 CO-NH-SO 2 -(4-tert- 부틸 - 페닐 ) 이고, R 1 및 R 2 가상기정의된바와같은화학식 I 의화합물이바람직하다. <20> 또다른측면에서, 본발명은화학식의화합물및화학식 의화합물을제외한, 하기화학식 II 의화합물을제공한다. 화학식 II <21> <22> <23> 식중, R 1 은분지쇄인 (C 4-12 ) 알킬, 바람직하게는 tert- 부틸, (C 1-12 ) 알콕시, (C 3-12 ) 시클로알킬 ( 헤테로시클릴과임의로융 - 6 -
합됨 ), (C 5-12 ) 시클로알케닐 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), (C 6-18 ) 아릴 ( 헤테로시클릴과임의로융합됨 ), 헤테 로시클릴, 클로로또는플루오로, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 바람직하게는 CF 3, (C 1-4 ) 알콕시, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬 티오이고, <24> <25> <26> 여기서, 헤테로시클릴은 3 내지 12개의고리구성원및 1 내지 4개의헤테로원자 (N, O, S로부터선택됨 ) 를포함하는지방족또는방향족헤테로시클릴이고, 또다른고리계와임의로어닐레이트되며, 여기서, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴또는헤테로시클릴은치환되지않거나, 또는하나이상의할로겐, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 할로 (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시또는 (C 1-4 ) 알킬티오로치환되고, R 2 및 R 3 은서로상이하고, 독립적으로수소, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보 닐, 시아노, 아미노카르보닐 ( 여기서, 아미노는 NH 2, 1 또는 2 중치환된아미노또는시클릭아민임 ( 단, R 2 가 4- 메틸 - 피페라진 -1- 일 - 카르보닐인경우, R 2 는고리계의위치 3 에존재함 )), 클로로, 할로 (C 1-4 ) 알킬, 예컨대 CF 3, (C 1-4 ) 알킬, (C 1-4 ) 알콕시, (C 1-4 ) 알킬티오이다. <27> <28> <29> <30> <31> <32> <33> <34> <35> <36> <37> <38> <39> <40> <41> <42> <43> <44> <45> <46> <47> <48> <49> <50> <51> 또다른측면에서, 본발명은 - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-7-카르복실산메틸에스테르, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-카르복실산, - 5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일 )-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산, - 5-클로로-1-(4-옥사졸-5-일 )-벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산, - 5-클로로-1-(4-트리플루오로메틸 -벤젠술포닐)-1H-인돌-3-카르복실산, - 5-클로로-1-(4-클로로-벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-카르복실산, - 5-클로로-1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐 )-1H-인돌-2-카르복실산, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-2-카르복실산, - 1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산메틸에스테르, - 1-(4-모르폴린-4-일-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-2-카르복실산아미드, - [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H- 인돌-3-일 ]-모르폴린-4-일-메타논, - 2-{[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르보닐] 아미노 }-2-메틸-프로피온산, - [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H- 인돌-3-일 ]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산메틸아미드, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산디메틸아미드, - [1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐)-5-클로로-1H- 인돌-3-일 ]-피페리딘-1-일-메타논, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산아미드, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-3-카르복실산이소프로필아미드, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르보니트릴, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-5-클로로-1H-인돌-2-카르보니트릴, - 7 -
<52> <53> <54> <55> <56> <57> <58> <59> <60> <61> - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-3-카르보니트릴, - 1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르복실산아미드, 및 - 4-tert-부틸-N-[1-(4-tert-부틸-벤젠술포닐 )-1H-인돌-6-카르보닐]-벤젠술폰아미드, 예를들어실시예에서의표 1에나타낸화합물 1 내지 27로이루어진군으로부터선택된화합물을제공한다. 본발명에의해제공되는화합물은이후에 " 본발명의 ( 본발명에따른 ) 화합물 ( 들 )" 이라고칭한다. 본발명의화합물에는임의의형태, 예를들어유리형태, 염형태, 용매화물형태, 및염및용매화물형태의화합물이포함된다. 또다른측면에서, 본발명은염, 예컨대히드로클로라이드형태의본발명의화합물을제공한다. 이러한염에는바람직하게는제약상허용되는염이포함되지만, 예를들어제조 / 단리 / 정제목적을위해제약상허용불가능한염도포함된다. 본발명에는임의의이성질체형태및임의의이성질체혼합물로서의본발명의화합물이포함된다. 또한, 본발명에는, 호변이성질체가존재할수있는경우에는, 본발명에의해제공되는화합물의호변이성질체가포함된다. 또다른측면에서, 본발명은 a. 하기화학식 III의화합물을하기화학식 IV의화합물과반응시키는단계 화학식 III <62> 화학식 IV <63> <64> <65> <66> <67> ( 상기식들중 R 1, R 2 및 R 3 은상기정의된바와같음 ) 및, 반응혼합물로부터생성된화학식 I 또는 II의화합물을단리시키는단계, 그리고생성된화학식 I 또는 II 의화합물을임의로더반응시켜또다른화학식 I 또는 II의화합물을수득하는단계를포함하는, 화학식 I 또는 II의제조방법을제공한다. 그러한반응은, 예를들어아민을술포닐클로라이드와반응시키는아민술포닐화반응이다. 상기반응은공지되어있고, 예를들어화학식 III의화합물을유기용매, 예를들어극성유기용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서염기, 예컨대수소화물, 예를들어수소화나트륨, 알콜, 예컨대 tert-부틸알콜의나트륨또는칼륨염의존재하에화학식 IV의화합물과반응시킴으로써적절하게수행할수있다. 또다른화학식 I 또는 II의화합물을수득하기위해, 생성된화학식 I 또는 II의화합물을, 예를들어생성된화학식 I 또는 II의화합물을더반응시킴으로써, 예를들어생성된화학식 I 또는 II의화합물을예컨대적절하게, 예를들어통상적으로추가반응시킴으로써또다른화학식 I 또는 II의화합물로전환시킬수있는데 ; 예를들어화학식 I 또는 II의화합물의 R 1 이할로겐, 예를들어브로모인경우, 그할로겐기는유기용매, 예를 들어에테르, 예컨대디옥산중에서, 예를들어 rac-binap 및 K 3 PO 4 의존재하에, 예를들어헤테로시클릴, 예컨 대헤테로시클릭고리에질소원자를포함하는지방족헤테로시클릴, 예컨대모르폴린으로친핵성치환시키고, 이에따라생성된혼합물을불활성대기, 예를들어아르곤하에 Pd(dba) 2 로처리할수있다. <68> 화학식 III 또는화학식 IV 의중간체 ( 출발물질 ) 에서, 관능기 ( 존재하는경우 ) 는임의로보호된형태또는염 - 8 -
형태 ( 염-형성기가존재하는경우 ) 일수있다. 임의로존재하는보호기는적절한단계에서, 예를들어통상의방법에따라, 예컨대그와유사하게제거될수있다. 예를들어, 화학식 II의화합물에서 R이카르복시인경우, 카르복시는보호된형태일수있고, 보호기는적절한반응단계에서, 예를들어화학식 III의화합물과화학식 IV의화합물의반응이후에제거될수있다. 예를들어, 화학식 III의화합물에서 R 1 또는 R 2 가알콕시카르보닐, 예를들어 (C 1-4 ) 알콕시카르보닐인경우, 그알콕시기는, 예를들어적절하게, 예를들어통상적으로, 예를들어 R 1 또는 R 2 가알콕시카르보닐인화학식 I 또는 II의화합물을유기용매, 예를들어에테르, 예컨대디옥산중에서 LiOH로처리함으로써제거되어, R 1 또는 R 2 가히드록시카르보닐인화학식 I 또는 II의화합물을수득할수있다. <69> 대안적으로, 화학식 I 또는 II 의화합물을수득하기위해, R 1 또는 R 2 가수소, 또는히드록시카르보닐또는알콕 시카르보닐이외의치환체인화학식 III의화합물을화학식 IV의화합물과반응시켜 R 1 또는 R 2 가수소, 또는히드록시카르보닐또는알콕시카르보닐이외의치환체인화학식 I 또는 II의화합물을수득할수있고, 생성된상기화합물을추가로반응시켜 R 1 또는 R 2 가히드록시카르보닐인화학식 I 또는 II의화합물을수득할수있는데 ; 예를들어생성된상기화합물을 n-buli 및과량의 CO 2 와반응시킴으로써 R 1 또는 R 2 가히드록시카르보닐인화학식 I 또는 II의화합물을수득할수있다. 예를들어, 상기히드록시카르보닐기는, 예컨대적절하게, 예를들어통상적으로에스테르화반응시킴으로써추가로반응시켜 R 1 또는 R 2 가알콕시카르보닐인화학식 I 또는 II의화합물을수득할수있다. <70> <71> <72> <73> <74> <75> <76> <77> <78> <79> 화학식 III 및화학식 IV의중간체 ( 출발물질 ) 는공지되어있거나, 또는통상의방법또는본원에기재한방법에따라, 예를들어그와유사하게제조할수있다. 본원에기재한임의의화합물, 예를들어본발명의화합물및화학식 III 및 IV의중간체는적절하게, 예를들어통상의방법에따라, 예컨대그와유사하게, 또는본원에명시한방법에따라제조할수있다. 본발명의화합물, 예를들어화학식 I 또는 II의화합물은약리학적활성을나타내며, 따라서약제로서유용하다. 본발명의화합물은, 예를들어통상의조건하에, 예컨대본원에기재한조건하에, 예를들어나노몰농도내지낮은마이크로몰농도범위의 IC 50 에서, - 섬광근접분석법 (Scintillation proximity assay; SPA ASSAY) - Eu-GTP-결합분석법 - 칼슘이동분석법 (FLIPR ASSAY) 에서용량-의존성억제를나타낸다. 예를들어, 염증성장질환치료에서의활성은염증성장질환의 SCID 마우스모델에서측정한다. 섬광근접분석법 (SPA) SPA의원리케모카인은 7개의막횡단스패닝 (spanning) G 단백질커플링된수용체 (GPCR) 를통해그들의작용을표적세포에전달한다. GPCR에대한리간드결합은 α, β 및 γ 하위단위로구성된헤테로삼량체 G 단백질에서의 GTP/GDP 교환을자극한다. 효능제-결합된 GPCR은 α-하위단위로부터 GDP의해리를촉진시켜구아닌뉴클레오티드사이클을개시하여, 내생성 GTP의결합및 βγ 복합체의해리를허용한다. Gα-GTP 및 Gβγ 하위단위는각각아데닐릴사이클라제, 포스포리파제 C 및이온통로와같은효과기 (effector) 를활성화시킬수있다 ( 예를들어문헌 [Neer EJ, Cell; 80:249-57 (1995)] 참조 ). Gα-GTP는 GTP를 GDP로가수분해하는내재성 GTPase 활성에의해불활성화되며 ; 그결과 GDP-함유 G 단백질은다음활성화사이클을위해준비된상태가된다. 상기 과정은관심있는수용체를함유하는세포막에대한가수분해 - 내성 GTP 유사체, 예컨대 5'-O-(3-[ 35 S] 티오포스페 이트 ([ 35 S]-GTPγS) 의결합을측정함으로써시험관내에서모니터링될수있다. GTPγS 섬광근접분석법 (SPA) 은 TECK 에의한 CCR9 의활성화를모니터링하기에유용한기능성분석법인것으로나타났다. <80> SPA 는광범위한생물학적과정의신속한고감도분석을위한균질한다목적분석기술이다. 상기분석포맷은 분리단계를필요로하지않으며, 자동화가가능하다. 수용체를보유하는막은당단백질부분을통해형광밀 - 9 -
배아응집소코팅된비드 (bead) ( 아머샴바이오사이언스 (Amersham Bioscience), #RNPQ 0001) 에커플링된다. 일단고정되면, 수용체는비드에충분히가까워서, 효능제-결합된 GPCR이구아닌뉴클레오티드사이클을개시하면, [ 35 S]GTPγS ( 아머샴바이오사이언스, # SJ1308) 가막에결합한다. 방사성분자는충분히아주근접하게유지될것이고, 그결과붕괴입자가비드내의섬광물질을자극하여발광시킬것이며, 이것은이후에 PMT-계섬광계수기에의해검출된다. 비결합된방사성리간드는에너지를전달하기에는비드로부터너무멀고, 따라서검출되지않는다. <81> <82> 세포및세포배양인간 CCR9 수용체로형질감염된마우스 pre-b-세포 300-19를페니실린 (100 IU/ml), 스트렙토마이신 (0.1 mg/ml), L-글루타민 ( 최종농도 4.5 mm 이하 ), 10% FBS, 1 mm 나트륨피루베이트, 0.05 μm 2-메르캅토에탄올, 1.5 μg /ml 퓨로마이신및 20 mm HEPES로보충한 RPMI 1640 배지내에서 5% CO 2 를함유하는 가습분위기내 37 에서세포배양플라스크내현탁액 (162 cm2세포배양플라스크중 100 ml 세포현탁액 ) 중에서성장시켰다. 막제조를위해서는약 12회계대배양한세포가이용가능하다 ( 즉, CCR9 수용체밀도가허용될만큼충분히높음 ). CCR9의발현은알렉사플루오르 (Alexa Fluor) 647-콘쥬게이트된마우스항-인간 CCR9 항체를사용하는 FACS 분석에의해모니터링된다. CCR9 발현은알렉사플루오르동형대조군에비하여 FACS를통해양성세포가 50% 이상이어야한다. 근사하게, 1 ml 당 10 10 5 개세포의배양액을 1:30 내지 1:50 희석액을사용하여나누고, 2 내지 3일 ( 교반 (spinner) 플라스크배양에서는약 4 내지 5일 ) 후에출발세포밀도에도달할수있다. 세포를 10분동안 300 내지 1000 g에서원심분리에의해 1 ml 당 8 10 5 개내지 10 10 5 개의세포밀도로수확한다. 일반적으로, 세포는대략 1 10 10 개의세포가되도록배양및확장시킨다. 합친세포펠릿을 ( 칼슘및마그네슘없이 ) 저온의 PBS에서 1회세척하고, 피펫팅 (pipetting) 을통해저온의막완충액에 1 ml 당대략 2 10 8 개의세포로재현탁시키고, 드라이아이스상에서동결시키고, -80 에서저장한다. <83> <84> 막완충액 막완충액 (ph=7.5) (1000 ml): 7.5 mm Tris, 12.5 mm MgCl 2, 0.3 mm EDTA, 1 mm EGTA, 250 mm 수크로스, 멸균 - 여과및 +4 에서저장 <85> <86> <87> <88> 균질화완충액 (50 ml): 막완충액 45 ml + 10% 글리세롤막의제조경질 (sturdy) 튜브내에세포현탁용액을피펫팅하고, 각용액을균질화시킨다. 상기균질액을원심분리튜브로옮기고, 1000 g에서 10분동안원심분리한다. 상청액을모은다. 20 ml의새로운막완충액을각펠릿에첨가하고, 원래의경질튜브로옮기고, 1회더균질화및원심분리한다. 상청액을모은다. 합친상청액을 40000 g에서 30분동안원심분리한다. 각펠릿을 3 ml의저온의균질화완충액에다운스 (Dounce) 균질화기로재현탁시킨다. 균질현탁액중단백질농도를측정한다 (BIO RAD 분석법, 표준 BSA). 브래드포드법 (Bradford method) ( 미세분석법 ). 근사하게, 1 10 10 개세포의막수율은 10 내지 20 mg 단백질이다. 분액 (aliquot) 을 -80 에서저장한다. <89> <90> <91> 화합물시험을위해최적화된완충액및용액 HEPES/BSA 완충액 : 50 mm HEPES (ph 7.4), 50 μg /ml BSA 2.5 분석완충액 : 50 mm HEPES (ph 7.4), 50 μg /ml BSA, 25 mm MgCl 2, 25 μm GDP, 250 mm NaCl, 375 μg /ml 사포닌 <92> <93> TECK: TECK 희석액을 PBS 중 0.1% BSA로제조하여, GTP 결합분석을위한 20배의 TECK 용액을수득한다. 화합물시험을위해, 7.4 μm TECK의농축물을사용하여반응물중 0.37 μm의최종농도를얻는다. 화합물희석 : 시험화합물을분석물중최대 100배의최종농도로 DMSO에용해시킨다. 상기농축된화합물용액의일련의희석액을 DMSO 내에서만들고, 이것을 HEPES/BSA 완충액에 5배희석시켜, 20% (v/v) 의 DMSO 농축물을함유하는 20배-농축된화합물용액을생성한다. 분석물중 DMSO의최종농도는 1% (v/v) 이다. - 10 -
<94> <95> 막희석 : 사용하기전에, 막 ( 원액 1 ml 당 2.4 mg; 배치 (batch) CCR9-1) 을 HEPES/BSA 완충액에희석시켜 60 μg /ml 를얻는다. 50 μl의상기막을각웰에첨가한다 ( 막배치 CCR9-1 에대해 3 μg / 웰의최종분석물농도 ). 화합물시험용최종분석조건 : 50 mm HEPES (ph 7.4), 50 μg /ml BSA, 100 mm NaCl, 10 mm MgCl 2, 10 μm GDP, 150 μg /ml 사포닌, 0.37 μm TECK 및 3 μg / 웰막. <96> <97> <98> <99> 분석프로토콜분석은임의의사전인큐베이션없이별도의첨가물로서의시험샘플, 막, 방사성-리간드및비드의순차적첨가를포함하는타임제로 (time zero) 포맷으로수행한다. 간략하게, 막을 [ 35 S]GTPγS를갖는화합물및효능제, 및섬광비드의존재하에 1시간동안실온에서진동믹서상에서인큐베이션한다. 액체취급용로봇을사용하여, 하기의시약을하기의순서대로 96 웰화이트앤클리어이소플레이트 (White&Clear Isoplate) ( 월랙 (Wallac), #1450-515) 로신속하게옮긴다. 40 μl분석완충액 (20 mm HEPES (ph 7.5), 100 mm NaCl, 10 mm MgCl 2, 1 μmgdp, 10 μg /ml 사포닌, 50 μg /ml BSA). <100> <101> <102> <103> <104> <105> <106> <107> <108> <109> <110> <111> <112> <113> <114> <115> <116> <117> <118> <119> 10 μl효능제인간 TECK/CCL25, 25 μg /ml ( 알앤디시스템즈 (R&D Systems), #334-TK-025) 10 μl샘플 (50% DMSO 중 ) 50 μl막, 분석완충액중 60 μg /ml 50 μl [ 35 S]GTPγS, 분석완충액중 1 nm 40 μl비드현탁액 ( 분석완충액 1 ml당 18.75 mg). 인큐베이션후에, 플레이트를 5분동안 1000 g에서원심분리하고, 마이크로베타 (MicroBeta) 계수기 ( 이지앤지월랙 (EG&G Wallac)) 에서파라룩스 (ParaLux) SPA 계수모드로계수한다. 데이터분석데이터분석은엑셀 (Excel) fit 4.0 소프트웨어팩키지 ( 마이크로소프트 (Microsoft) 제품 ) 로수행한다. 분석의실험창 (window) 의품질을결정하기위해, 대조군데이터 ( 기준값및자극값 ) 만을사용하여 Z'-인자를계산한다. 상기분석에서, Z' 는 0.73으로추정되며, 이것은큰분리밴드 (separation band) 및전반적으로우수한분석품질을나타낸다. Eu-GTP 결합분석법 Eu-GTP 결합분석법의원리비-방사성, 비-가수분해성유로퓸-표지된 GTP 유사체인 Eu-GTP를사용하는, G-단백질활성화를측정하기위한시간-분해 (time-resolved) 형광측정법. 재료페니실린 / 스트렙토마이신용액, 액체 ( 깁코 (Gibco) #15140-122) FBS ( 보증품, 깁코로부터수득함 [#16000], 이후열불활성화됨 ) 나트륨피루베이트 ( 깁코 #11360-039) 퓨로마이신 ( 선별마커로서사용함 ; 시그마 (Sigma) #P-8833) 완전프로테아제억제제 ( 로슈 (Roche) #1697498) 알렉사플루오르 647-콘쥬게이트된마우스항-인간 CCR9 항체 ( 파밍겐 (Pharmingen) #557975) 알렉사플루오르 647-콘쥬게이트된 IgG2 a 동형대조군 (BD 파밍겐 #557715) TECK (aa24-150-his6, 비엠피툴 (BMP Tool) 단백질데이터베이스 #BTP04-005213, TECK 원액의분액 (5 mg/ml; 약 350 μm), -80 에서저장 - 11 -
<120> <121> <122> <123> <124> <125> <126> <127> <128> <129> <130> <131> <132> <133> <134> <135> <136> <137> <138> BSA ( 로슈디아그노스틱스 (Roche Diagnostics) GmbH #775827) 를갖는 RPMI 1640 배지 ( 분말로부터제조됨, 깁코 #074-01800) Eu-GTP ( 핀란드투르쿠월랙소재의퍼킨-엘머라이프사이언시즈 (Perkin-Elmer Life Sciences) 제품 ; 제품코드 : AD0260) 키트는하기의성분을함유한다. Eu-GTP (1.65 nmol) [ 동결건조된 Eu-GTP를증류수로재구성하여 10 μm의 Eu-GTP 농도를수득한다. 재구성된 Eu-GTP의분액을 -20 에서저장한다.] GDP (2.3 μmol) [ 동결건조된 GDP를증류수로재구성하여 2 mm의 GDP 농도를수득한다. 재구성된 GDP의분액을 -20 에서저장한다.] 빅토르 (VICTOR) 2 ( 상표명 ) V 다중표지계수기 ( 핀란드투르크월랙소재의퍼킨-엘머라이프사이언시즈제품 ) 멀티스크린진공다기관 (MultiScreen Vacuum Manifold) ( 밀리포어 (Millipore) #MAVM 096OR) 세포및세포배양 " 섬광근접분석법 (SPA)" 에서 " 세포및세포배양 " 하에본원에기재한바와같이수행함막완충액및균질화완충액 " 섬광근접분석법 (SPA)" 에서 " 막완충액및균질화완충액 " 하에본원에기재한바와같이수행함막의제조 " 섬광근접분석법 (SPA)" 에서 " 막의제조 " 하에본원에기재한바와같이수행함화합물시험을위해최적화된완충액및용액 " 섬광근접분석법 (SPA)" 에서 " 화합물시험을위해최적화된완충액및용액 " 하에본원에기재한바와같이수행함 Eu-GTP에대해, 사용하기전에 Eu-GTP 원액을 HEPES/BSA 완충액중 100 nm로희석시킨다. GTP 세척용액 : 10 GTP 세척용액을증류수로 1:10 희석시키고, 얼음상에서냉각시킨다. 화합물시험용 Eu-GTP 결합분석프로토콜 Eu-GTP 결합분석은아크로-웰 (Acro-Well) 필터플레이트에서 100 μl의최종부피로수행한다. 분석성분을다음의순서대로웰에첨가한다. 40 μl분석완충액 (2.5 ) 을각웰 ( 웰 B2 내지 G12) 에첨가한다. 5 μl TECK (7.4 μm) 을컬럼 2 내지 11의웰에첨가하며, 분석물중 TECK의최종농도는 0.37 μm이다. 5 μl의 0.1% BSA를기준대조군의역할을하는컬럼 12의웰에첨가한다. 5 μl의각화합물농축물 (20% DMSO 중최종농도의 20배 ) 을컬럼 3 내지 11에삼중 ( 즉, 농축물당 3개의웰 ) 으로첨가한다. 5 μl의 20% DMSO를, 각각자극및기준대조군인컬럼 2 및 12의웰에첨가한다. 모든웰에서최종 DMSO 농도는 1 % (v/v) 이다. 50 μl막 (3 μg / 샘플 ) 을모든웰에첨가하고, 마이크로타이터 (microtiter) 플레이트진탕기 (MS1 미니진탕기 ) 상에서 800 rpm에서단시간혼합한다. 플레이트를회전플레이트진탕기 (MTS 2/4 디지털마이크로타이터진탕기 ) 상에서 300 rpm에서서서히진탕하면서 30 분동안인큐베이션한다. 1개의웰당 10 μl의 100 nm Eu-GTP를첨가하여 10 nm의최종농도를수득한다. 플레이트를회전플레이트진탕기상에서 300 rpm에서서서히진탕하면서추가로 30분동안인큐베이션한다. 진공여과에의해반응을종결시키고, 필터플레이트를진공여과를통해 1개의웰당 300 μl의빙냉 GTP 세척완 충액으로 2 회세척한다. 필터에잔류한 Eu-GTP 를세척단계후 30 분이내에빅토르 2 ( 상표명 ) 다중표지계수기 (340 nm 여기 /615 nm 방출, 0.4 ms 지연, 0.4 ms 창 ) 로측정한다. - 12 -
표 A <139> <140> <141> <142> <143> <144> <145> <146> <147> <148> <149> <150> <151> 데이터분석효능제자극에의해야기되는실제 Eu-GTP 결합신호 (= a) 를기준결합 (= b) 과비교하고, 최종결과는기준결합을초과하는백분율로서계산한다 [ 기준을초과하는백분율 = (a/b 100) - 100]. 각시험화합물에대해기준결합을초과하는계산된백분율자극에대한용량-반응곡선은엑셀애드-온 (addon) 프로그램 XLfit( 상표명 ) ( 영국써리길포드소재의아이디비지니스솔루션즈 (ID Business Solutions) 제품 ) 을사용하여하기의 4개-변수논리방정식 (logistic equation) ( 모델 205) 에피팅 (fitting) 한다. y = A + ((B-A)/(1+((C/x) D ))) 상기식에서, x는농도값이고, y는 x 값에상응하는기준결합을초과하는백분율자극이다. 피팅된변수는다음과같다. A: 곡선의하부평탄역 (plateau), B: 곡선의상부평탄역, C: 곡선중간 ( 즉, 상부와하부평탄역사이 ) 의 x 값, D: 기울기 (slope factor) ( 힐 (Hill) 계수로도알려짐 ). 분석에서 IC 50 은 TECK를함유하는용매대조군과자극없는용매대조군사이의중간점으로서정의한다. Z' 값은각실험에대해단지대조군데이터 (6개의기준값및 6개의자극값 ) 만을사용하여계산한다. Z' 는모든분석에서 0.56 내지 0.79이다. 칼슘이동분석법 a) 칼슘이동분석법의원리케모카인수용체는백일해독소 (PTX)-민감성 Gαi 단백질-커플링된 7개-막횡단수용체이다. 수많은연구에의 해, 대부분의케모카인에대해서그리고다수의세포유형에서, 세포질세포내칼슘농도 ([Ca 2+ ] i ) 의상승을비롯한다양한신호전달경로의활성화가입증되었다. 상기과정은형광측정영상화플레이트판독기 (FLIPR) 를사용하여칼슘-민감성형광염료를통해시험관내에서 [Ca 2+ ] i 수준을측정함으로써모니터링할수있다. FLIPR 기술을사용하여측정된바와같이 MOLT-4 세포에서의세포내칼슘이동은 TECK에의한 CCR9의활성화를모니터링하기에유용한기능성분석법인것으로나타났다. <152> <153> b) 세포및세포배양인간 T 세포백혈병세포주 MOLT-4는아메리칸타입컬쳐콜렉션 (American Type Culture Collection) (ATCC, 버지니아주매너서스소재 ) 로부터입수한다. MOLT-4 세포는 10% FCS, 2 mm L-글루타민, 100 U/ml 페니실린및 100 μg /ml 스트렙토마이신으로보충한 RPMI-1640인배지중에서 5% CO 2 와함께 37 에서배양한다. 인간혈청 알부민 (HSA) 은 20% 용액으로서 ZLB 베링 (Behring) ( 오스트리아비엔나소재 ) 으로부터입수한다. <154> <155> <156> <157> c) 칼슘이동분석프로토콜하기의용액을제조한다. ㆍ HPSS: 7.01 g NaCl, 0.4 g KCl, 0.2 g MgSO 4 ㆍ7H 2 O, 4.76 g HEPES, 2 g 글루코스ㆍH 2 O (1 L 중 ) ㆍ작업완충액 (Work buffer; WB): 600 ml HPSS + 0.9 ml 1 M CaCl 2 + 12 ml 1 M HEPES - 13 -
<158> <159> <160> <161> <162> <163> <164> ㆍ % BSA/WB: 60 ml WB + 0.06 g 소혈청알부민 (BSA; 시그마 A7906) ㆍ프로베니시드원액 : 356 mg 프로베니시드 + 2.5 ml 1 N NaOH + 2.5 ml WB ㆍ프로베니시드완충액 : 350 ml WB + 3.5 ml 프로베니시드원액ㆍ플루오 (Fluo)-4 용액 : 50 μg플루오-4, AM + 0.025 ml DMSO + 0.025 ml 플루로닉 (Pluronic) F-127 ( 인비트로젠 / 몰리큘러프로브스 (Invitrogen/Molecular Probes) # P3000MP; DMSO 중 20% 로서공급됨 ) ㆍ염료용액 : 105 ml 배지 + 1.05 ml 프로베니시드원액 + 2.1 ml의 1 M HEPES + 0.21 ml 플루오-4 용액ㆍ TECK: 0.1% BSA/WB 중제조됨 MOLT-4 세포를수확하고, 플루오-4/ 아세톡시메틸에스테르 ( 플루오-4/AM) 를제조사 ( 오리곤주유진소재의인비트로젠 / 몰리큘러프로브스 ) 의지침서에따라로딩 (loading) 한다. 간략하게, 세포를 37 및 5% CO 2 에서 60분 동안염료용액중에인큐베이션 (3 ml 당 1 10 7 개의세포 ) 한다. 이어서, 세포를프로베니시드완충액으로 2 회세척하고, 96-웰분석플레이트 ( 바닥이투명한, 블랙폴리스티렌플레이트 ; 코닝코스타 (Corning Costar) #3603) 에 2 10 5 개의세포및 0.075 ml 프로웰 (pro well) 로피펫팅한후, 3 내지 4분동안 1분당 1200회의회전으로원심분리하여세포를플레이트바닥에고르게분포시킨다. 플레이트를실온 (RT) 에서 60분동안암실내에서인큐베이션하여세포내 AM 에스테르를탈에스테르화시킨다. 우선, 시험화합물을 DMSO에용해시키고, 0.006 ml의상기 DMSO 원액을세포플레이트 (0.025 ml/ 웰 ) 에주입하기전에 0.194 ml WB (±HSA) 에희석시킨다. RT에서암실내에서 30분인큐베이션한후, 세포내 Ca 2+ 이동을 FLIPR 장치 ( 독일이스마닝 / 뮌헨소재의몰리큘라디바이시즈 (Molecular Devices) 제품 ) 를사용하여 TECK의주입후에 ( 최소 EC 80 의거의최대의유효농도를얻기위해 ) 모니터링한다. 기준판독치를 TECK (0.025 ml/ 웰 ) 의주입이전에는 25초동안 (3.5초간격으로 ) 에, 이어 TECK 주입이후에는 80초동안 1초간격으로모은다. 형광판독은표준설정 (setting) 을사용하여수행하고, 모든데이터는하기의식을사용하여표준화한다. <165> <166> <167> <168> <169> <170> <171> <172> <173> <174> <175> d) 계산칼슘반응 = [Fmax - Fmin]/Fmin 상기식에서, Fmax는최대형광반응을, Fmin은최소기준형광을나타낸다. 각시험화합물에대한칼슘반응데이터에대한용량-반응곡선을엑셀애드-온프로그램 XLfit( 상표명 ) ( 영국써리길포드소재의아이디비지니스솔루션즈제품 ) 을사용하여 4개-변수논리방정식 ( 모델 205) 에피팅하여 IC 50 값을측정한다. 본발명의화합물은본원에기재한분석에서활성을나타내며, 본발명의화합물은 CCR9 활성에의해매개되는장애의치료에서치료활성을나타낸다고입증되었다. CCR9 활성에의해매개되고, CCR9 억제제로성공적으로치료되는경향이있는장애로는, 예를들어 CCR9의활성이원인이되거나기여하는장애, 예컨대 CCR9의 CCL25에대한결합과연관된장애, 예를들어대상체에서백혈구의 CCR9-매개회귀에의해매개되는장애가포함된다. 본원에사용되는장애는질환을포함한다. CCR9 활성에의해매개되는경향이있는장애로는, 예를들어 - 염증관련장애예를들어 ( 만성 ) 염증성장애, 기관지염증 ( 예, 기관지염 ), 경부염증 ( 예, 자궁경부염 ), 결막염증 ( 예, 결막염 ), 식도염증 ( 예, 식도염 ), 심근염증 ( 예, 심근염 ), 직장염증 ( 예, 직장염 ), 공막염증 ( 예, 공막염 ), 잇몸염증, 골염증, 폐염증 ( 폐포염 ), 기도염증 ( 예, 기관지천식과같은천식 ) 과관련된장애, 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 염증성피부장애, 예컨대접촉성과민반응, 아토피성피부염 ; 섬유성질환 ( 예를들어, 폐섬유증 ), 뇌염, 염증성골변성 ; - 면역계이상관련장애면역, 예컨대자가면역장애, 예를들어그레이브스병 (Graves' disease), 하시모토병 (Hashimoto's disease) ( 만성갑상선염 ), 다발성경화증, 류마티스관절염, 관절염, 통풍, 골관절염, 피부경화증, 루푸스증후군, 전신성루푸스홍반증, 쇼그렌증후군 (Sjgren's syndrome), 건선, 염증성장질환 ( 예, 크론병 ), 대장염 ( 예, 궤양 - 14 -
성대장염 ); 패혈증, 패혈성쇼크, 자가면역용혈성빈혈 (AHA), 자가항체유발된두드러기, 천포창, 신염, 사구체신염, 굿파스처증후군 (Goodpasture's syndrome), 강직성척추염, 라이터증후군 (Reiter's syndrome), 다발성근염, 피부근염, 사이토킨 (cytokine)-매개독성, 인터류킨-2 독성, 원형탈모증, 포도막염, 편평태선, 수포성유천포창, 중증근무력증, I형당뇨병, 면역-매개불임증, 예컨대조기난소부전증, 다분비선부전증, 갑상선기능저하증, 보통천포창, 낙엽천포창, 부신생물성천포창, 자가면역간염 ( 예, B형간염바이러스 (HBV) 및 C형간염바이러스 (HCV) 와연관된자가면역간염 ), 에디슨병 (Addison's disease), 자가면역피부질환, 예컨대건선, 포진피부염, 수포성표피박리증, 선상 IgA 수포성피부병, 후천성수포성표피박리증, 소아의만성수포성질환, 악성빈혈, 용혈성빈혈, 백반증, I형, II형및 III형자가면역다분비선증후군, 자가면역부갑상샘기능저하증, 자가면역뇌하수체염, 자가면역난소염, 자가면역고환염, 임신성유사천포창, 반흔성유천포창, 혼합형원발성한랭글로불린혈증, 면역혈소판감소자색반, 굿파스처증후군, 자가면역호중구감소증, 이튼-램버트근무력증후군 (Eaton-Lambert myasthenic syndrome), 근육강직증후군 (stiff-man syndrome), 뇌척수염, 급성파종성뇌척수염, 길랑-바레증후군 (Guillain-Barre syndrome), 소뇌변성, 망막병증, 원발성담즙성경화증, 경화성담도염자가면역간염, 글루텐-민감성장병증, 반응성관절염, 다발성근염 / 피부근염, 혼합형결합조직질환, 베체트증후군 (Bechet's syndrome), 결절성다발동맥염알레르기성맥관염및육아종증 ( 척-스트라우스병 (Churg-Strauss disease)), 다발혈관염중복증후군 ( 과민반응 ) 혈관염, 베게너 (Wegener) 육아종증, 측두동맥염카와사키병 (Kawasaki's disease), 사코이드증 (sarcoidosis), 한랭병증, 셀리아크병 (Celiac disease); <176> <177> <178> <179> <180> <181> <182> <183> <184> <185> <186> <187> <188> <189> <190> - 사이토킨-매개독성관련장애예를들어인터류킨-2 독성 ; - 골관련장애예를들어골다공증, 골관절염 ; - 뇌및신경관련장애 - 신경변성장애, 예를들어중추신경계의장애및말초신경계의장애, 예를들어중추신경감염을비롯한 CNS 장애, 뇌손상, 뇌혈관장애및그에따른결과, 파킨슨병 (Parkinson's disease), 피질기저핵변성, 운동뉴런질환, ALS를비롯한치매, 다발성경화증, 외상및외상에따른염증성결과를비롯한외상성장애, 외상성뇌손상, 졸중, 졸중후, 외상후뇌손상, 소혈관뇌혈관질환, 섭식장애 ; 또다른치매, 예를들어알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 혈관성치매, 루이 (Lewy)-소체치매, 염색체 17과연관된전측두엽성치매및파킨슨병증상, 픽병 (Pick's disease) 을비롯한전측두엽성치매, 진행성핵마비, 피질기저핵변성, 헌팅턴병 (Huntington's disease), 시상변성, 크라이츠펠트야콥치매 (Creutzfeld Jakob dementia), HIV 치매, 치매를동반한정신분열증, 코르사코프정신병 (Korsakoff's psychosis), 인지-관련장애, 예컨대경미한인지장애, 연령관련기억장애, 연령-관련인지저하, 혈관성인지장애, 주의력결핍장애, 주의력결핍과잉행동장애, 및학습장애아동의기억장애 ; 시상하부-뇌하수체-부신축관련이상, - 뉴런장애, 예를들어뉴런이주장애, 저혈압 ( 근긴장도감소 ), 근무력, 발작, 발달지체 ( 신체또는정신발달장애 ), 정신지체, 성장부진, 수유장애, 림프부종, 소두증, 두부및뇌에영향을미치는증후, 운동기능부전 ; - 눈관련장애예를들어포도망막염, 유리체망막증, 각막질환, 홍채염, 홍채모양체염, 백내장, 포도막염, 당뇨병성망막증, 망막색소변성증, 결막염, 각막염 ; - 위장관관련장애예를들어대장염, 염증성장질환, 크론병, 궤양성대장염, 소화성궤양, 위염, 식도염 ; - 심장및혈관이상관련장애 - 예를들어, 심혈관장애, 예를들어심부전증, 심경색증, 심장비대증, 심장기능장애 ( 예, 잠재요인과무관 - 15 -
한고박출성및저박출성, 급성및만성, 우측또는좌측, 수축성또는확장성기능장애와같은모든형태의심장박동장애 ); 심근경색증 (MI), MI 예방 (1차및 2차예방 ), MI의급성기치료, 합병증의예방 ; 심장장애, 증식성혈관장애, 혈관염, 결절성다발동맥염, 허혈에따른염증성결과, 허혈성심장질환, 심근경색증, 졸중, 말초혈관질환, 폐동맥고혈압, <191> <192> <193> <194> <195> <196> <197> <198> <199> <200> <201> <202> <203> <204> <205> <206> <207> <208> <209> <210> 허혈성장애, 예를들어심근허혈, 예를들어안정성협심증, 불안정성협심증, 협심증, 기관지염 ; 무증후성부정맥, 예컨대모든형태의심방성및심실성빈맥, 심방빈맥, 심방조동, 심방세동, 방실회귀성빈맥, 조기흥분증후군, 심실빈맥, 심실조동, 심실세동, 서맥형태의부정맥 ; 부정맥, 만성폐쇄성폐동맥질환, 고혈압, 예컨대수축기또는확장기고혈압, 예를들어본태성및 2차성고혈압, 예를들어고혈압성혈관장애, 예컨대 1차및모든유형의 2차동맥, 신장부, 내분비, 신경원성고혈압등, 동맥및 / 또는정맥혈류가감소하여혈액공급과조직산소요구량사이의불균형을초래하는말초혈관장애, 예를들어죽상경화증, 만성말초동맥폐쇄성질환 (PAOD), 급성동맥혈전증및색전증, 염증성혈관장애, 레이노현상 (Raynaud's phenomenon) 및정맥장애 ; 죽상경화증, 혈관벽이재형성되는질환, 예를들어혈관벽의내막에세포 ( 평활근세포및단핵세포 / 대식세포염증성세포둘다 ) 의축적, 저혈압 ; - 간및신장관련장애예를들어신장부장애, 신장장애, 예를들어급성신장부전증, 급성신장부질환, 간장애, 예를들어경변증, 간염, 간부전증, 담즙분비정지, 급성 / 만성간염, 경화성담관염, 원발성담즙성경변증, 급성 / 만성간질성 / 사구체신염, 육아종성질환 ; - 위또는췌장이상관련장애예를들어위장애, 예를들어위궤양, 위장궤양, 췌장장애, 췌장피로 ; - 기도및폐관련장애예를들어폐동맥장애, 만성폐동맥질환, 급성 ( 성인 ) 호흡곤란증후군 (ARDS), 천식, 천식기관지염, 기관지확장증, 미만성간질성폐장애, 진폐증, 섬유화폐포염, 폐섬유증 ; - 피부및결합조직이상관련장애예를들어습진, 아토피성피부염, 접촉성피부염, 건선, 여드름, 피부근염, 쇼그렌증후군, 척-스트라우스증후군, 일광화상, 피부암, 상처치유, 두드러기, 중독성표피괴사융해증 ; - 알레르기성이상관련장애예를들어지연성과민반응, 알레르기성결막염, 약물알레르기, 비염, 알레르기성비염, 혈관염, 접촉성피부염 ; - 맥관형성 (angiogenesis) 관련장애예를들어불충분한혈액공급보충능력, 변형된맥관형성을특징으로하는장애, 종양관련맥관형성 ; - 암및세포과증식관련장애예를들어전암상태, 과증식성장애, 원발성또는전이성암, 자궁경부암및전이성암, 억제되지않는세포증식으로부터기인한암, 고형종양, 예컨대 WO 02066019에기재된것들, 예를들어비소세포폐암, 자궁경부암 ; 종양성장, 림프종, B-세포또는 T-세포림프종, 양성종양, 양성비증식성장애, 신장부암종, 식도암, 위암, 신장부암종, 방광암, 유방암, 결장암, 폐암, 흑색종, 비강인두암, 골암종, 난소암, 자궁암 ; 전립선암, 피부암, 백혈병, 종양신혈관형성, 혈관종, 골수이형성장애, 정상적인사멸유도신호에대한무반응 ( 불멸화 ), 증가된세포운동성및침습성, 유전자불안정성, 조절되지않는유전자발현, ( 신경 ) 내분비암 ( 유암 ), 혈액암, 림프구성백혈병, 신경아세포종 ; 연조직암, 전이의예방 ; - 당뇨병관련장애예를들어당뇨병 (I형당뇨병, II형당뇨병 ), 당뇨병성망막증, 인슐린-의존형당뇨병, 진성당뇨병, 임신성당뇨병, 인슐린저분비, 비만증 ; - 16 -
<211> <212> <213> <214> <215> <216> <217> <218> <219> <220> <221> <222> <223> <224> <225> <226> <227> <228> <229> <230> <231> <232> <233> <234> - 자궁내막증, 고환기능이상관련장애 - 감염성장애, 예를들어만성감염증관련장애예를들어세균성장애, 중이염, 라임병 (Lyme disease), 갑상선염, 바이러스성장애, 기생충성장애, 진균성장애, 말라리아, 예를들어말라리아빈혈, 패혈증, 중증패혈증, 패혈성쇼크, 예를들어내독소-유발된패혈성쇼크, 외독소-유발된독성쇼크, 감염성 ( 진성패혈성 ) 쇼크, 그람-음성세균에의해야기된패혈성쇼크, 골반염증성질환, AIDS, 장염, 폐렴 ; 수막염, 뇌염, 림프사상충감염 ; - 중증근무력증관련장애 - 신염관련장애예를들어사구체신염, 간질성신염, 베게너육아종증, 섬유증 ; - 통증관련장애예를들어 CNS 관련장애, 예컨대다발성경화증, 척수손상, 좌골신경통, 허리수술실패증후군, 외상성뇌손상, 간질, 파킨슨병, 졸중후, 및뇌및척수의혈관병변 ( 예를들어, 경색, 출혈, 혈관기형 ), 비-중추신경병증성통증, 예를들어유방절제술후통증과관련된신경병증성통증, 환영 (phantom feeling), 반사성교감신경위축증 (RSD), 삼차신경통, 신경근병증, 수술후통증, HIV/AIDS 관련통증, 암통증, 대사성신경병증 ( 예를들어, 결합조직질환에대해 2차적인혈관염성신경병증, 당뇨병성신경병증 ), 예를들어폐의암종, 또는백혈병, 또는림프종, 또는전립선, 결장또는위의암종과관련된신생물성다발신경병증, 삼차신경통, 뇌신경통, 및포진후신경통, 말초신경손상과관련된통증, 중추성통증 ( 즉, 뇌허혈로인한것 ) 및각종만성통증, 즉요통, 허리통증 ( 아래허리통증 ), 염증성및 / 또는류마티스성통증, 두통 ( 예를들어, 전조가있는편두통, 전조가없는편두통, 및다른편두통장애 ), 발작성및만성긴장형두통, 긴장형유사두통, 군집성두통, 및만성발작성편측두통, 내장통증, 예컨대췌장염, 장관방광염, 월경곤란증, 과민성장증후군, 크론병, 담관산통, 요관산통, 심근경색증및골반강의통증증후군, 예를들어외음부통증, 고환통, 요도증후군 15 및전립선통, 급성통증, 예를들어수술후통증및외상후통증 ; - 류마티스성장애관련장애예를들어관절염, 류마티스관절염, 골관절염, 건선성관절염, 결정성관절병증, 통풍, 유사통풍, 칼슘피로포스페이트침착질환, 루푸스증후군, 전신성루푸스홍반증, 경화증, 피부경화증, 다발성경화증, 죽상경화증, 동맥경화증, 척추관절증, 전신성경화증, 반응성관절염, 라이터증후군, 강직성척추염, 다발성근염 ; - 사코이드증관련장애 - 이식관련장애예를들어 ( 예를들어, 심장, 폐, 연합심장-폐, 간, 신장, 췌장, 피부, 각막이식편의수혜자치료를위한 ) 이식후의이식편거부발증및기타장애, 예컨대기관또는조직 ( 이종 ) 이식편거부, 이식편대숙주질환, 예컨대골수이식후의이식편대숙주질환, 허혈성재관류손상 ; - ( 배란의억제를통한 ) 산아제한이포함된다. 배란의억제가장애는아니지만, ( 배란의억제를통한 ) 산아제한은또한본발명에따른 "CCR9 활성에의해매개되는경향이있는장애 " 의정의에포함되는의미이다. CCR9에의해매개되는경향이있는장애로는, 예를들어바람직하게는 - 자가면역장애, - 염증성장애, - 17 -
<235> <236> <237> <238> <239> <240> <241> <242> <243> <244> <245> <246> <247> <248> <249> <250> <251> <252> <253> <254> <255> <256> <257> <258> <259> <260> <261> <262> <263> <264> <265> - 알레르기성장애, - 이식후의장애, - 암 ; 보다바람직하게는자가면역장애, 염증성장애, 이식후의장애 ; 예컨대복강질환, 음식알레르기, 류마티스관절염, 염증성장질환 (IBD), 크론병, 궤양성대장염, 건선, 아토피성피부염, 천식, 섬유성질환, 이식후의질환, GVH 거부, 암, 백혈병 ( 급성림프구성백혈병 ), 고형종양, 카르시노이드, 흉선종, 흉선암종, 바람직하게는 IBD, 예컨대크론병, 궤양성대장염 ( 예를들어궤양성직장염 ) 이포함된다. 또다른측면에서, 본발명은 - 약제로서사용하기위한본발명의화합물, - 약제로서의본발명의화합물의용도, - 예를들어 CCR9 활성에의해매개되는장애의치료를위한의약의제조를위한본발명의화합물, 예를들어, CCR9 활성에의해매개되는장애, 예컨대 CCR9의 CCL25에대한결합의방해와연관된장애, 예컨대대상체에서백혈구의 CCR9-매개회귀에의해매개되는장애의치료를위한본발명의화합물의용도를제공한다. 화학식 I 및 II의화합물은 1-벤젠술포닐-1H-인돌이다. 또다른측면에서, 본발명은, 예컨대상기나타낸 CCR9 활성에의해매개되는장애의치료를위한 - 약제로서의 1-벤젠술포닐-1H-인돌의용도, - 의약의제조를위한 1-벤젠술포닐-1H-인돌의용도를제공한다. 또다른측면에서, 본발명은염증성장질환의치료를위한의약의제조를위한본발명의화합물을제공한다. 제약용도를위해, 하나이상의본발명의화합물을사용할수있으며, 예를들어둘이상의본발명의화합물의조합물, 바람직하게는하나의본발명의화합물을사용한다. 본발명의화합물은제약조성물형태의약제로서사용할수있다. 또다른측면에서, 본발명은본발명의화합물을 1종이상의제약상허용되는부형제, 예를들어적절한담체및 / 또는희석제, 예를들어충전제, 결합제, 붕해제, 유동조절제, 윤활제, 당또는감미제, 향료, 보존제, 안정화제, 습윤제및 / 또는유화제, 가용화제, 삼투압조절용염및 / 또는완충액과함께포함하는제약조성물을제공한다. 또다른측면에서, 본발명은 - CCR9 활성에의해매개되는장애의치료에사용하기위한본발명의제약조성물, - CCR9 활성에의해매개되는장애를치료하기위한본발명의제약조성물의용도, - 염증성장질환의치료를위한본발명의화합물을포함하는제약조성물의용도, -CCR9 활성에의해매개되는장애를치료하기위한본발명의화합물을포함하는제약조성물의용도를제공한다. 본원에사용되는바와같은장애 ( 질환 ) 의치료는예방 ( 방지 ) 을포함한다. 이러한치료를위해, 적절한투여량은물론, 예를들어사용하는본발명의화합물의화학적성질및약물동력 - 18 -
학적데이터, 개개의숙주, 투여방식, 및치료할증상의성질및중증도에따라다를것이다. 그러나, 일반적 으로, 대형포유동물, 예를들어인간에서만족스러운결과를위해서, 지시되는 1 일투여량은 <266> <267> <268> <269> <270> <271> <272> <273> <274> <275> <276> <277> <278> <279> <280> <281> <282> <283> <284> <285> <286> - 약 0.0001 g 내지약 1.5 g, 예컨대 0.001 g 내지 1.5 g; - 체중 1 kg당약 0.001 mg 내지약 20 mg, 예컨대체중 1 kg당 0.01 mg 내지 20 mg 의본발명의화합물의범위를포함하고, 예를들어하루에 4회이하로나누어투여된다. 본발명의화합물은 CCR9 활성의다른매개체, 예를들어저분자량억제제의경우에통상사용되는것과유사한투여방식으로대형포유동물, 예를들어인간에게투여될수있다. 추가측면에서, 본발명은예를들어앞서명시한장애를비롯한 CCR9 활성에의해매개되는장애의치료가필요한대상체에게치료유효량의본발명의화합물을, 예를들어제약조성물의형태로투여하는것을포함하는, 상기장애의치료방법을제공한다. 또다른측면에서, 본발명은 CCR9 활성에의해매개되는장애의치료를위한 - 의약의제조를위한본발명의화합물, - 의약, 예를들어제약조성물의제조를위한본발명의화합물의용도를제공한다. 추가측면에서, 본발명은염증성장질환의치료가필요한대상체에게치료유효량의본발명의화합물을, 예를들어제약조성물의형태로투여하는것을포함하는, 염증성장질환의치료방법을제공한다. 본발명의화합물은임의의통상의경로로, 예를들어장으로, 예를들어비강, 구강, 직장, 경구투여에의해 ; 비경구적으로, 예를들어정맥내, 동맥내, 근육내, 심장내, 피하, 골내주입, 경피 ( 무손상피부를통한확산 ), 경점막 ( 점막을통한확산 ), 흡입투여에의해 ; 국소적으로, 예를들어피내, 비내, 기관내투여에의해 ; 복막내 ( 복강내로의주입또는주사 ); 경막외 ( 경막주위 ) ( 경막외공간으로의주사또는주입 ); 경막내 ( 뇌척수액내로의주사또는주입 ); 유리체내 ( 눈을통한투여 ); 또는예를들어국소전달을위한의료기구, 예를들어스텐트 (stent) 를통해서, 예를들어코팅또는비코팅정제, 캡슐제, ( 주사가능한 ) 용액제, 주입용액제, 고체용액제, 현탁액제, 분산액제, 고체분산액제의형태로 ; 예를들어앰플, 바이알의형태로, 크림, 젤, 페이스트, 흡입용분말, 포말, 팅크제, 립스틱, 점안제, 스프레이의형태로, 또는좌제의형태로투여될수있다. 국소적으로사용하는경우, 예를들어눈에투여하는경우, 만족스러운결과는 0.5 내지 10%, 예컨대 1 내지 3 % 농도의활성물질을하루에수회, 예를들어하루에 2 내지 5회국소투여하여얻을수있다. 본발명의화합물은제약상허용되는염, 예를들어산부가염또는금속염의형태로, 또는유리형태로 ; 임의로는용매화물의형태로투여할수있다. 염형태의본발명의화합물은, 유리형태, 임의로는용매화물형태의본발명의화합물과동일한정도의활성을나타낸다. 본발명의화합물은단독으로, 또는 1종이상의다른제2 약물물질과조합하여본원에기재된임의의방법또는용도를위해사용할수있다. 또다른측면에서, 본발명은 - 본발명의화합물과 1종이상의제2 약물물질의조합물 ; - 본발명의화합물을 1종이상의제2 약물물질과함께포함하는제약조합물 ; - 본발명의화합물을 1종이상의제2 약물물질및 1종이상의제약상허용되는부형제 ( 들 ) 와함께포함하는제약조성물 ; - 예를들어본원에정의된바와같은임의의방법에사용하기위한, 예를들어제약조합물또는조성물형태의, 1종이상의제2 약물물질과조합된본발명의화합물 ; - 약제로서사용하기위한, 본발명의화합물및 1종이상의제2 약물물질을포함하는조합물, 제약조합물또는제약조성물 ; - 예를들어, 제약조합물또는조성물형태의, 1종이상의제2 약물물질과조합된본발명의화합물의약제로서의용도 ; - 19 -
<287> <288> <289> <290> <291> <292> <293> <294> <295> <296> <297> <298> <299> <300> <301> <302> <303> <304> <305> <306> <307> <308> <309> - 예를들어본원에나타낸임의의치유법을위해제2 약물물질과함께사용하기위한의약의제조를위한본발명의화합물의용도 ; - 치료유효량의본발명의화합물및 1종이상의제2 약물물질을, 예를들어제약조합물또는조성물형태로동시에또는순차적으로공동-투여하는것을포함하는, CCR9 활성에의해매개되는장애의치료가필요한대상체에서상기장애를치료하는방법 ; - CCR9 활성에의해매개되는장애에사용하기위한의약의제조에사용하기위한, 예를들어제약조합물또는조성물형태의, 1종이상의제2 약물물질과조합된본발명의화합물을제공한다. 조합물은, 본발명의화합물및 1종이상의제2 약물물질이동일한제형내에있는고정식조합물 ; 본발명의화합물및 1종이상의제2 약물물질이별개의제형으로동일한팩키지에, 예를들어공동-투여를위한지침서와함께제공되는키트 ; 및본발명의화합물및 1종이상의제2 약물물질이개별적으로포장되어있지만, 동시또는순차적투여를위한지침서가제공되는자유조합물을포함한다. 또다른측면에서, 본발명은 - 조합된투여를위한지침서외에, 본발명의화합물인제1 약물물질및 1종이상의제2 약물물질을포함하는제약팩키지 ; - 1종이상의제2 약물물질과의조합된투여를위한지침서외에, 본발명의화합물을포함하는제약팩키지 ; - 본발명의화합물과의조합된투여를위한지침서외에, 1종이상의제2 약물물질을포함하는제약팩키지를제공한다. 본발명에따른조합물을이용한치료는단일치료법에비하여개선점들을제공할수있다. 또다른측면에서, 본발명은 - 상승적치료효과를내기에적절한양의본발명의화합물및상기양의제2 약물물질을포함하는제약조합물 ; - 치료유효량의본발명의화합물및제2 약물물질을, 예를들어동시에또는순차적으로공동-투여하는것을포함하는, 본발명의화합물의치료적유용성의개선방법 ; - 치료유효량의본발명의화합물및제2 약물물질을, 예를들어동시에또는순차적으로공동-투여하는것을포함하는, 제2 약물물질의치료적유용성의개선방법을제공한다. 본발명의조합물및조합파트너로서의제2 약물물질은임의의통상의경로에의해, 예를들어본발명의화합물에대해앞서나타낸바와같이투여할수있다. 제2 약물은적절한투여량으로, 예를들어단일치료법에사용되는것과유사하거나, 또는예를들어상승작용의경우에는통상의투여량범위보다훨씬적은투여량범위로투여할수있다. 본발명에따른제약조성물은통상의방법에따라서, 예를들어그와유사하게, 예를들어혼합, 과립화, 코팅, 용해또는동결건조공정에의해제조할수있다. 단위투여형태는예를들어, 약 0.1 mg 내지약 1500 mg, 예컨대 1 mg 내지약 1000 mg을함유할수있다. 본발명의조합물을포함하는제약조성물및본원에기재된바와같은제2 약물을포함하는제약조성물은적절하게, 예를들어통상의방법에따라서, 예를들어그와유사하게, 또는본발명의제약조성물에대해본원에기재된바와같이제공될수있다. " 제2 약물물질 " 이라는용어는화학요법약물, 특히본발명의화합물이외의임의의화학요법제를의미한다. 예를들어, 본원에사용되는바와같은제2 약물물질로는 - 본발명의화합물이외의, 예를들어항체및저분자량화합물을비롯한기타 CCR9 억제제, - 항염증성및 / 또는면역조절성약물, - 20 -
<310> <311> <312> <313> <314> <315> <316> - 항알레르기성약물, - 항암약물, - 마취약물, - 지사약물이포함된다. IBD-치료에서, " 제2 약물물질 " 이라는용어는, 예를들어 IBD 예방또는치료에활성이있고 / 거나 IBD 소견, 예를들어 IBD 증상을치료하는데활성이있는약물을비롯한항-염증성및 / 또는면역조절성약물, 예컨대마취약물또는지사약물을포함하는것을의미한다. 본발명의화합물과조합되어유용한경향이있는항염증성및 / 또는면역조절성약물은, 예를들어 <317> <318> <319> <320> <321> <322> <323> <324> <325> <326> <327> <328> <329> <330> <331> - mtor 활성의매개체, 예를들어억제제, 예를들어하기화학식의라파마이신및라파마이신유도체, 예를들어 40-O-알킬-라파마이신유도체, 예컨대 40-O-히드록시알킬-라파마이신유도체, 예컨대 40-O-(2-히드록시 )-에틸- 라파마이신 ( 에베로리무스 ), 32-데옥소-라파마이신유도체및 32-히드록시-라파마이신유도체, 예컨대 32-데옥소라파마이신, 16-O-치환라파마이신유도체, 예컨대 16-펜트-2-이닐옥시-32-데옥소라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-라파마이신, 16-펜트-2-이닐옥시-32(S 또는 R)-디히드로-40-O-(2-히드록시에틸 )-라파마이신, 위치 40의산소기에서아실화되는라파마이신유도체, 예를들어 40-[3-히드록시-2-( 히드록시-메틸 )-2-메틸프로파노에이트 ]-라파마이신 (CCI779라고도알려짐 ), 40 위치에서헤테로시클릴에의해치환되는라파마이신유도체, 예를들어 40-에피-( 테트라졸릴 )-라파마이신 (ABT578이라고도알려짐 ), 소위라파로그 (rapalog), 예를들어 WO9802441, WO0114387 및 WO0364383에개시된것들, 예컨대 AP23573, 및 TAFA-93 AP23464, AP23675, AP23841 및바이오리무스 (biolimus) ( 예를들어바이오리무스 A9) 라는명칭으로개시된화합물 ; - 칼시뉴린의매개체, 예를들어억제제, 예를들어시클로스포린 A, FK 506; - 면역억제성을갖는아스코마이신, 예를들어 ABT-281, ASM981; - 코르티코스테로이드 ; 시클로포스파미드 ; 아자티오프렌 ; 레플루노미드 ; 미조리빈 ; - 미코페놀산또는염 ; 예를들어나트륨, 미코페놀레이트모페틸 ; - 15-데옥시스페르구알린또는그의면역억제성동족체, 유사체또는유도체 ; - bcr-abl 티로신키나제활성의매개체, 예를들어억제제 ; - c-kit 수용체티로신키나제활성의매개체, 예를들어억제제 ; - 21 -
<332> <333> <334> <335> <336> <337> <338> <339> <340> <341> <342> <343> <344> <345> <346> <347> <348> <349> <350> <351> - PDGF 수용체티로신키나제활성의매개체, 예를들어억제제, 예를들어글리벡 (Gleevec) ( 이마티니브 ); - p38 MAP 키나제활성의매개체, 예를들어억제제 ; - VEGF 수용체티로신키나제활성의매개체, 예를들어억제제 ; - PKC 활성의매개체, 예를들어억제제, 예를들어 WO0238561 또는 WO0382859에개시된것들, 예를들어실시예 56 또는 70의화합물 ; - JAK3 키나제활성의매개체, 예를들어억제제, 예를들어 N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴 -시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시 )-N-벤질신남아미드 ( 티르포스틴 (Tyrphostin) AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7- 디메톡시퀴나졸린 ] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐 )-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 ] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)- 아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린 ] (WHI-P97), KRX-211, 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[ 메틸-(7H-피롤로 [2,3-d] 피리미딘-4-일 )-아미노]-피페리딘- 1-일 }-3-옥소-프로피오니트릴 ( 유리형태또는제약상허용되는염형태, 예를들어모노-시트레이트 (CP- 690,550이라고도칭함 )), 또는 WO2004052359 또는 WO2005066156에개시된바와같은화합물 ; - S1P 수용체활성의매개체, 예를들어효능제또는조절제, 예를들어임의로포스포릴화되는 FTY720 또는그의유사체, 예를들어임의로포스포릴화되는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오 )-2-클로로페닐] 에틸-1,3-프로판디올또는 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸 -벤질옥시이미노)-에틸]-2- 에틸-벤질 }-아제티딘-3-카르복실산또는그의제약상허용되는염 ; - 면역억제성모노클로날항체, 예를들어백혈구수용체, 예를들어 Blys/BAFF 수용체, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD25, CD28, CD40, CD45, CD52, CD58, CD80, CD86, IL-12 수용체, IL-17 수용체, IL-23 수용체또는그의리간드에대한모노클로날항체 ; - 기타면역조절성화합물, 예를들어 CTLA4 또는그의돌연변이체의세포외도메인의적어도일부, 예를들어비-CTLA4 단백질서열에연결된 CTLA4 또는그의돌연변이체의적어도세포외일부를갖는재조합결합분자, 예를들어 CTLA4Ig ( 예를들어, ATCC 68629로지정된것 ) 또는그의돌연변이체, 예를들어 LEA29Y; - 부착분자활성의매개체, 예를들어억제제, 예를들어 LFA-1 길항제, ICAM-1 또는 -3 길항제, VCAM-4 길항제또는 VLA-4 길항제 ; - MIF 활성의매개체, 예를들어억제제 ; - 5-아미노살리실레이트 (5-ASA) 작용제, 예컨대술파살라진, 아줄피딘 (Azulfidine; 등록상표 ), 아사콜 (Asacol; 등록상표 ), 디펜툼 (Dipentum; 등록상표 ), 펜타사 (Pentasa; 등록상표 ), 로와사 (Rowasa; 등록상표 ), 카나사 (Canasa; 등록상표 ), 콜라잘 (Colazal; 등록상표 ), 예를들어메살라민을함유하는약물 ; 예를들어헤파린과조합된메살라진 ; - TNF-알파활성의매개체, 예를들어억제제, 예를들어 TNF-알파에결합하는항체, 예를들어인플릭시맙 ( 레미케이드 (Remicade); 등록상표 ), 탈리도미드, 레날리도미드 ; - 비-스테로이드성항염증성약물 (NSAID) 을방출하는산화질소, 예를들어 COX-억제성 NO-공여약물 (CINOD); - 포스포디에스테라제, 예를들어 PDE4B 활성의매개체, 예컨대억제제 ; - 카스파제활성의매개체, 예를들어억제제 ; - G 단백질커플링된수용체 GPBAR1의매개체, 예를들어효능제 ; - 세라마이드키나제활성의매개체, 예를들어억제제 ; - ' 다기능항염증성 ' 약물 (MFAID), 예를들어세포질포스포리파제 A2 (cpla2) 억제제, 예컨대글리코스아미노글리칸에연결된막-고정된포스포리파제 A2 억제제 ; - 항생제, 예컨대페니실린, 세팔로스포린, 에리트로마이신, 테트라시클린, 술폰아미드, 예컨대술파디아진, 술프이속사졸 ; 술폰, 예컨대답손 ; 플레우로무틸린, 플루오로퀴놀론, 예를들어메트로니다졸, 퀴놀론, 예컨대시프로플록사신 ; 레보플록사신 ; 프로바이오틱및공생세균, 예를들어락토바실루스 (Lactobacillus), 락토바실루스루테리 (Lactobacillus reuteri); - 항바이러스성약물, 예컨대리비비린, 비다라빈, 아시클로비르, 간시클로비르, 자나미비르, 오셀타미비르포 - 22 -
스페이트, 팜시클로비르, 아타자나비르, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카르네트, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 지도부딘 <352> <353> <354> <355> <356> <357> <358> <359> <360> <361> 을포함한다. 본발명의화합물과조합되어유용한경향이있는항염증성약물은, 예를들어비-스테로이드성항염증제 (NSAID), 예컨대프로피온산유도체 ( 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산및티옥사프로펜 ), 아세트산유도체 ( 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신및조메피락 ), 페남산유도체 ( 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산및톨페남산 ), 비페닐카르복실산유도체 ( 디플루니살및플루페니살 ), 옥시캄 ( 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄및테녹시칸 ), 살리실레이트 ( 아세틸살리실산, 술파살라진 ) 및피라졸론 ( 아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존 ); 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 예컨대셀레콕시브 ; 포스포디에스테라제 IV형 (PDE-IV) 의억제제 ; 케모카인수용체, 특히 CCR-1, CCR-2 및 CCR-3의길항제 ; 콜레스테롤저하제, 예컨대 HMG-CoA 환원효소억제제 ( 로바스타틴, 심바스타틴및프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴및기타스타틴 ), 격리제 ( 콜레스티라민및콜레스티폴 ), 니코틴산, 페노피브르산유도체 ( 겜피브로질, 클로피브라트, 페노피브레이트및벤자피브레이트 ) 및프로부콜 ; 항콜린제, 예컨대무스카린성길항제 ( 이프라트로퓸브로마이드 ); 기타화합물, 예컨대테오필린, 술파살라진및아미노살리실레이트, 예를들어 5-아미노살리실산및그의전구약물, 항류마티스제를포함한다. 본발명의화합물과조합되어유용한경향이있는항알레르기성약물은, 예를들어항히스타민제 (H1-히스타민길항제 ), 예를들어브로모페니라민, 클로르페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜히드라민, 디페닐피랄린, 트리펠레나민, 히드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진, 아자타딘, 시프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 펙소페나딘, 데스카르보에톡실로라타딘, 및비-스테로이드성항천식제, 예컨대 β2-효능제 ( 테르부탈린, 메타프로테레놀, 페노테롤, 이소에타린, 알부테롤, 비톨테롤, 살메테롤및피르부테롤 ), 테오필린, 크로몰린나트륨, 아트로핀, 이프라트로퓸브로마이드, 류코트리엔길항제 ( 자피르루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 이라루카스트, 포비루카스트, SKB-106,203), 류코트리엔생합성억제제 ( 질류톤, BAY-1005); 기관지확장제, 항천식제 ( 비만세포안정화제 ) 를포함한다. 본발명의화합물과의조합파트너로서유용한경향이있는항암약물로는, 예를들어하기 i 내지 lxxvi가포함된다. i. 스테로이드 ; 예를들어프레드니손. ii. 아데노신-키나제-억제제 ; 핵염기, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드및헥산대사를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 7H-피롤로 [2,3-d] 피리미딘-4-아민, 5-요오도-7-β-D-리보푸라노실로도알려진 5-요오도투베르시딘 (iodotubercidin). iii. 보조제 ; 5-FU-TS 결합을강화시킬뿐만아니라알칼리성포스파타제를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는화합물, 예컨대류코보린, 레바미솔. iv. 부신피질길항제 ; 부신피질의활성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하고, 코르티코스테로이드의말초대사를변화시켜서 17-히드록시코르티코스테로이드를감소시키는것, 예컨대미토탄. v. AKT 경로억제제 ; 예컨대단백질키나제 B (PKB) 로도알려진 Akt를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 3H-비스 [1] 벤조피라노 [3,4-b:6',5'-e] 피란-7(7aH)-온, 13,13a-디히드로-9,10-디메톡시-3,3-디메틸 -, (7aS,13aS) 로도알려진데구엘린 ; 및 1,4,5,6,8-펜타아자아세나프틸렌-3- 아민, 1,5-디히드로-5-메틸-1-β-D- 리보푸라노실로도알려진트리시리빈 (triciribine). vi. 알킬화제 ; DNA의알킬화를야기하고, DNA 분자내의중단뿐만아니라한쌍의가닥의교차-결합을일으켜서, DNA 복제및 RNA의전사를방해하는것, 예컨대질소머스터드 (mustard), 예를들어클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 에스트라무스틴 ( 엠시트 (Emcyt; 등록상표 )); 니트로소우레아, 예컨대카무스틴, 포테무스틴 (fotemustine), 로무스틴, 스트렙토조신 ( 스트렙토조토신, STZ, 자노사르 (Zanosar; 등록상표 )), BCNU; 글리아델 ; 다카르바진, 메클로레타민 ( 예를들어히드로클로라이드의형태 ), 프로카르바진 ( 예를들어히드로클로라이드의형태 ), 티오테파, 테모졸로마이드 ( 테모다르 (TEMODAR; 등록상표 )), 미 - 23 -
토마이신, 알트레타민, 부술판, 에스트라무스틴, 우라무스틴 (uramustine). 시클로포스파미드는예를들어시판 되는형태로, 예를들어상표명시클로스틴 (CYCLOSTIN; 등록상표 ) 으로, 그리고이포스파미드는홀록산 (HOLOXAN; 등록상표 ) 으로투여될수있다. <362> <363> <364> <365> <366> <367> <368> <369> <370> <371> vii. 맥관형성억제제 ; 신생혈관의생성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는, 예를들어메티오닌아미노펩티다제-2 (MetAP-2), 대식세포염증성단백질-1 (MIP-1알파), CCL5, TGF-베타, 리포옥시게나제, 시클로옥시게나제및토포이소머라제를표적으로하는, 또는간접적으로 p21, p53, CDK2 및콜라겐합성을표적으로하는것, 예를들어 2,4,6,8-데카테트라엔디오산, 모노 [(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-[(2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸-2-부테닐 ) 옥시라닐 ]-1-옥사스피로[2.5] 옥트-6-일 ] 에스테르, (2E,4E,6E,8E)-(9Cl) 로알려진푸마질린 ; 1,4-나프탈렌디온, 5,8-디히드록시-2-[(1R)-1-히드록시-4- 메틸-3-펜테닐 ]-(9Cl) 로도알려진시코닌 ; 벤조산, 2-[[3-(3,4-디메톡시페닐 )-1-옥소-2-프로페닐] 아미노 ] 로도알려진트라닐라스트 ; 우르솔산 ; 수라민 ; 벤자미드 (bengamide) 또는그의유도체, 탈리도미드, TNP-470. viii. 항-안드로겐 ; 정상및악성전립선조직의성장을자극하는부신및고환기원의안드로겐의작용을차단하는것, 예컨대닐루타미드 ; 비칼루타미드 ( 카소덱스 (CASODEX; 등록상표 )), 예를들어 US4636505에개시된바와같이제형화될수있는것. ix. 항-에스트로겐 ; 에스트로겐수용체수준에서에스트로겐의효과에길항작용하는것, 예를들어에스트로겐생성, 즉, 기질안드로스텐디온및테스토스테론각각을에스트로겐및에스트라디올로전환시키는것을억제하는아로마타제억제제, 예를들어아타메스탄 (atamestane), 엑스메스탄, 포르메스탄, 아미노글루테티미드, 로글레티미드 (roglethimide), 피리도글루테티미드, 트릴로스탄 (trilostane), 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸 (fadrozole), 아나스트로졸, 레트로졸, 토레미펜 ; 비칼루타미드 ; 플루타미드 ; 타목시펜, 타목시펜시트레이트 ; 타목시펜 ; 풀베스트란트 ; 라록시펜, 라록시펜히드로클로라이드. 타목시펜은예를들어시판되는형태, 예를들어놀바덱스 (NOLVADEX; 등록상표 ) 로투여될수있고, 라록시펜히드로클로라이드는에비스타 (EVISTA; 등록상표 ) 로시판된다. 풀베스트란트는 US4659516에개시된바와같이제형화될수있고, 파스로덱스 (FASLODEX; 등록상표 ) 로시판된다. x. 항-고칼슘혈증제 ; 고칼슘혈증을치료하는데사용되는것, 예컨대질산갈륨 (III) 수화물 ; 및파미드론산이나트륨. xi. 항대사물질 ; DNA의합성을억제또는중단시켜세포사를일으키는것, 예컨대엽산, 예를들어메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드 ; 퓨린, 예를들어 6-메르캅토퓨린, 클라드리빈, 클로파라빈 ; 플루다라빈, 티오구아닌 (tioguanine), 6-티오구아닌, 펜토스타틴 ( 데옥시코포마이신 (deoxycoformycin)); 시타라빈 ; 플렉스우리딘 ; 플루오로우라실 ; 5-플루오로우라실 (5-FU), 플록스우리딘 (5-FUdR), 카페시타빈 ; 겜시타빈 ; 겜시타빈히드로클로라이드 ; 히드록시우레아 ( 예를들어하이드리아 (Hydrea; 등록상표 ); DNA 탈메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘및데시타빈 ; 에다트렉세이트 (edatrexate). 카페시타빈및겜시타빈은예를들어시판되는형태, 예컨대젤로다 (XELODA; 등록상표 ) 및젬자 (GEMZAR; 등록상표 ) 로투여될수있다. xii. 아폽토시스 (apoptosis) 유발물질 ; 세포에서세포사를초래하는정상적인일련의사건을유발시키는, 예를들어아폽토시스단백질 XIAP의 X-연결된포유동물억제제를선택적으로유발시키는, 또는예를들어 BCL-xL을하향조절하는것, 예컨대에탄올, 2-[[3-(2,3-디클로로페녹시 ) 프로필 ] 아미노 ]; 감보그산 (gambogic acid); 2,5- 시클로헥사디엔-1,4-디온, 2,5-디히드록시-3-운데실-(9Cl) 로도알려진엠벨린 ; 삼산화비소. xiii. 오로라 (aurora) 키나제억제제 ; G2/M 체크포인트로부터유사분열성체크포인트및말기유사분열까지내내세포주기의후기단계를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대메탄이미드아미드, N'-[1- (3-클로로-4-플루오로페닐)-4- 시아노-1H-피라졸-5-일 ]-N,N-디메틸-(9Cl) 로도알려진비누클레인 (binucleine) 2. xiv. 브루톤 (Bruton) 티로신키나제 (BTK) 억제제 ; 인간및뮤린 (murine) B 세포발생을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대테레산 (terreic acid). xv. 칼시뉴린억제제 ; T 세포활성화경로를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디클로로에테닐 )-2,2-디메틸-, 시아노 (3-페녹시페닐) 메틸에스테르로도알려진사이퍼메트린 ; 시클로프로판카르복실산, 3-(2,2-디브로모에테닐 )-2,2-디메틸-(S)-시아노(3-페녹시페닐 ) 메틸에스테르, (1R,3R) 로도알려진델타메트린 ; 벤젠아세트산, 4-클로로-α-(1-메틸에틸 )-, 시아노 (3-페녹시페닐) 메틸에스테르 - 24 -
로도알려진펜발레레이트 ; 및티르포스틴 8; 단, 시클로스포린또는 FK506 은제외. <372> <373> <374> <375> <376> <377> <378> <379> <380> <381> <382> <383> xvi. CaM 키나제 II 억제제 ; 인산화효소키나제, 미오신경사슬키나제및 CaM 키나제 I-IV를포함하는구조적으로관련된효소족을구성하는 CaM 키나제를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 5-이소퀴놀린술폰산, 4-[(2S)-2-[(5-이소퀴놀리닐술포닐 ) 메틸아미노 ]-3-옥소-3-(4-페닐-1-피페라지닐) 프로필 ] 페닐에스테르 (9Cl); 벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐 )-2-프로페닐] 메틸 ] 아미노 ] 메틸 ] 페닐 ]-N-(2-히드록시에틸)- 4-메톡시. xvii. CD45 티로신포스파타제억제제 ; 각종염증성및면역장애의치료에도움이되는, Src-족단백질-티로신키나제상의탈인산화조절 ptyr 잔기를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대포스폰산, [[2- (4-브로모페녹시)-5-니트로페닐 ] 히드록시메틸 ]. xviii. CDC25 포스파타제억제제 ; 종양에서과다발현된탈인산화시클린-의존성키나제를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 1,4-나프탈렌디온, 2,3-비스 [(2-히드록시에틸) 티오 ]. xix. CHK 키나제억제제 ; 항아폽토시스성단백질 Bcl-2의과다발현을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대탈브로모히메니알디신 (debromohymenialdisine). CHK 키나제억제제의표적은 CHK1 및 / 또는 CHK2이다. xx. 제니스테인, 올로뮤신 (olomucine) 및 / 또는티르포스틴을조절하기위한조절제 ; 예컨대 4H-1-벤조피란-4-온, 7-히드록시-3-(4-히드록시페닐 ) 로도알려진다이드제인 ; 이소-올로뮤신및티르포스틴 1. xxi. 시클로옥시게나제억제제 ; 예를들어효소 Cox-2 ( 시클로옥시게나제-2) 를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는 Cox-2 억제제, 예컨대 1H-인돌-3-아세트아미드, 1-(4-클로로벤조일 )-5-메톡시-2-메틸-N-(2-페닐에틸 ); 5-알킬치환된 2-아릴아미노페닐아세트산및유도체, 예를들어셀레콕시브 ( 셀레브렉스 (CELEBREX; 등록상표 )), 로페콕시브 ( 비옥스 (VIOXX; 등록상표 )), 에토리콕시브, 발데콕시브 ; 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를들어 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노 ) 페닐아세트산, 루미라콕시브 ; 및셀레콕시브. xxii. craf 키나제억제제 ; TNF에의해유발된 E-셀렉틴및혈관부착분자-1의상향조절을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 3-(3,5-디브로모-4-히드록시벤질리덴 )-5-요오도-1,3-디히드로인돌-2- 온 ; 및벤즈아미드, 3-( 디메틸아미노 )-N-[3-[(4-히드록시벤조일) 아미노 ]-4-메틸페닐]. Raf 키나제는세포분화, 증식및아폽토시스에서세포외신호-조절키나제로서중요한역할을한다. craf 키나제억제제의표적으로는 RAF1 이포함되지만, 여기에한정되지는않는다. xxiii. 시클린의존성키나제억제제 ; 포유동물세포주기의조절역할을하는시클린의존성키나제를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 N9-이소프로필-올로뮤신 (olomoucine); 올로뮤신 ; 벤조산, 2-클로로-4-[[2-[[(1R)-1-( 히드록시메틸 )-2-메틸프로필] 아미노 ]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-6-일] 아미노 ]-(9Cl) 로도알려진퓨르발라놀 (purvalanol) B; 로스코비틴 (roscovitine); 2H-인돌-2-온, 3-(1,3-디히드로-3-옥소-2H-인돌-2- 일리덴 )-1,3-디히드로-(9Cl) 로도알려진인디루빈 ; 인돌로 [3,2-d][1] 벤즈아제핀-6(5H)-온, 9-브로모-7,12-디히드로-(9Cl) 로도알려진켄폴론 (kenpaullone); 1-부탄올, 2-[[6-[(3-클로로페닐 ) 아미노 ]-9-(1-메틸에틸)-9H-퓨린-2-일 ] 아미노 ]-3-메틸-, (2R)-(9Cl) 로도알려진퓨르발라놀 A; 인디루빈-3'-모노옥심. 세포주기진행은시클린의존성키나제 (Cdk) 및시클린의활성화및이후의불활성화를포함하는일련의순차적사건에의해조절된다. Cdk는그들의조절성하위단위인시클린에결합함으로써활성헤테로이량체성복합체를형성하는세린 / 트레오닌키나제족이다. 시클린의존성키나제억제제의표적의예로는 CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3베타및 ERK가포함되지만, 여기에한정되지는않는다. xxiv. 시스테인프로테아제억제제 ; 포유동물세포전환및아폽토시스에서중대한역할을하는시스테인프로테아제를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 4-모르폴린카르복스아미드, N-[(1S)-3-플루오로- 2-옥소-1-(2-페닐에틸 ) 프로필 ] 아미노 ]-2-옥소-1-( 페닐메틸 ) 에틸 ]. xxv. DNA 삽입물질 (intercalator); DNA에결합하고, DNA, RNA 및단백질합성을억제하는것, 예컨대플리카마이신, 닥티노마이신. xxvi. DNA 가닥브레이커 (breaker); DNA 가닥절단을야기하며, DNA 합성을억제하고, RNA 및단백질합성을억제하는것, 예컨대블레오마이신. xxvii. E3 연결효소억제제 ; 프로테아좀에서의분해를위해표지되는유비퀴틴사슬의단백질로의전이를억제하는 E3 연결효소를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 N-((3,3,3-트리플루오로-2-트리플루오 - 25 -
로메틸 ) 프로피오닐 ) 술파닐아미드. <384> <385> <386> <387> <388> <389> <390> <391> xxviii. 내분비성호르몬 ; 남성에서는주로뇌하수체에작용하여호르몬을억제시키며, 그최종적인효과는테스토스테론을거세수준까지감소시키는것이고 ; 여성에서는난소에스트로겐및안드로겐합성둘다를억제하는것, 예컨대류프롤리드 ; 메게스트롤, 메게스트롤아세테이트. xxix. 수용체티로신키나제의상피성장인자족 ( 호모- 또는헤테로이량체로서의 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB 4) 의활성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는화합물, 예컨대 EGF 수용체티로신키나제족의구성원, 예를들어 EGF 수용체, ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를억제하거나, EGF 또는 EGF-관련리간드에결합하는화합물, 단백질또는항체, 특히 WO 9702266 ( 예를들어실시예 39의화합물 ), EP0564409, WO9903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, WO9810767, WO9730034, WO9749688, WO9738983 및, 특히 WO9630347 ( 예를들어 CP 358774로알려진화합물 ), WO9633980 ( 예를들어 ZD 1839로알려진화합물 ); 및 WO 9503283 ( 예를들어 ZM105180으로알려진화합물 ) 에포괄적및구체적으로개시된화합물, 단백질또는모노클로날항체, 예를들어이중작용성티로신키나제억제제 (ErbB1 및 ErbB2) 라파티닙 (GSK572016), 예를들어라파티닙디토실레이트 ; 파니투주맙 (panituzumab), 트라스투주맙 ( 헤르셉틴 (HERCEPTIN; 등록상표 ), 세툭시맙, 이레사 (IRESSA), OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 7H-피롤로-[2,3-d] 피리미딘유도체 ( 예를들어 WO03013541에개시된것 ), 에를로티닙, 게피티닙. 에를로티닙은시판되는형태, 예를들어타르세바 (TARCEVA; 등록상표 ) 로, 그리고게피티닙은 ABX-EGFR을비롯한상피성장인자수용체에대한인간모노클로날항체인이레사 ( 등록상표 ) 로투여될수있다. xxx. EGFR, PDGFR 티로신키나제억제제 ; 예컨대티르포스틴 23, 티르포스틴 25, 티르포스틴 47, 티르포스틴 51 및티르포스틴 AG 825를비롯한 EGFR 키나제억제제 ; 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-(3,4-디히드록시페닐 )-N-페닐 -(2E); 티르포스틴 Ag 1478; 라벤두스틴 (lavendustin) A; 3-피리딘아세토니트릴, α-[(3,5-디클로로페닐 ) 메틸렌 ]-, (αz); 예를들어, EGFR, PDGFR 티로신키나제억제제의예로는티르포스틴 46이포함된다. 티르포스틴 46을비롯한 PDGFR 티로신키나제억제제. EGFR 키나제억제제의표적으로는구아닐릴시클라제 (GC-C) HER2, EGFR, PTK 및튜불린이포함된다. xxxi. 파르네실전이효소억제제 ; Ras 단백질을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 a-히드록시파르네실포스폰산 ; 부탄산, 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-아미노-3-메르캅토프로필 ] 아미노 ]-3-메틸펜틸] 옥시 ]-1-옥소-3-페닐프로필] 아미노 ]-4-( 메틸술포닐 )-, 1-메틸에틸에스테르, (2S); 마뉴마이신 (manumycin) A; L- 744,832 또는 DK8G557, 티피파닙 (R115777), SCH66336 ( 로나파닙 (lonafarnib)), BMS-214662. xxxii. Flk-1 키나제억제제 ; Flk-1 티로신키나제활성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 2-프로펜아미드, 2-시아노-3-[4-히드록시-3,5-비스 (1-메틸에틸) 페닐 ]-N-(3-페닐프로필)-(2E). Flk-1 키나제억제제의표적으로는 KDR이포함되지만, 여기에한정되지는않는다. xxxiii. 글리코겐합성효소키나제-3 (GSK3) 억제제 ; 글리코겐합성효소키나제-3 (GSK3) 을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대인디루빈-3'-모노옥심. 고도로보존되고, 편재적으로발현된세린 / 트레오닌단백질키나제인글리코겐합성효소키나제-3 (GSK-3; tau 단백질키나제 I) 은다양한세포과정의신호전달캐스케이드에관련되어있으며, 이것은단백질합성, 세포증식, 세포분화, 미세소관집합 / 분리 (assembly/disassembly) 및아폽토시스를비롯한다양한배열의세포기능의조절에관련된것으로밝혀진단백질키나제이다. xxxiv. 히스톤탈아세틸라제 (HDAC) 억제제 ; 히스톤탈아세틸라제를억제하고항증식활성을보유한것, 예컨대 WO0222577에개시된화합물, 특히 N-히드록시-3-[4-[[(2-히드록시에틸 )[2-(1H-인돌-3-일) 에틸 ]-아미노] 메틸 ] 페닐 ]-2E-2-프로펜아미드, 및 N-히드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일 )-에틸]-아미노] 메틸 ] 페닐 ]-2E-2-프로펜아미드및그의제약상허용되는염 ; 수베로일아닐리드히드록삼산 (SAHA); [4-(2-아미노-페닐카르바모일)- 벤질 ]-카르밤산피리딘-3-일메틸에스테르및그의유도체 ; 부티르산, 피록사미드 (pyroxamide), 트리코스타틴 A, 옥삼플라틴 (oxamflatin), 아피시딘, 뎁시펩티드 ; 데퓨데신 (depudecin); 트라폭신, HC 독소 ( 시클로 [L-알라닐 -D-알라닐-(αS,2S)-α-아미노-η- 옥소옥시란옥타노일-D- 프롤릴 ] (9Cl) 로도알려짐 ); 나트륨페닐부티레이트, 수베로일비스-히드록삼산 ; 트리코스타틴 A, BMS-27275, 피록사미드, FR-901228, 발프로산. xxxv. HSP90 억제제 ; HSP90의내재성 ATPase 활성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것 ; 유비퀴틴프로테오좀경로를통해 HSP90 클라이언트단백질을분해하거나, 표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것. HSP90의내재성 ATPase 활성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는화합물은특히 HSP90의 ATPase 활성을 - 26 -
억제하는화합물, 단백질또는항체, 예를들어 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신유도체 ; 다른겔다나마이신-관련화합물 ; 라디시콜및 HDAC 억제제이다. HSP90 억제제의다른예로는겔다나마이신, 17-데메톡시-17-(2-프로페닐아미노 ) 가포함된다. HSP90 억제제의잠재적인간접적표적으로는 FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5 * 3 및 / 또는 NQ01 * 2가포함된다. 닐로티닙이 BCR-ABL 티로신키나제억제제의예시이다. <392> <393> <394> <395> <396> <397> <398> <399> xxxvi. I-카파 B-알파키나제억제제 (IKK); NF-카파B를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대 2-프로펜니트릴, 3-[(4-메틸페닐 ) 술포닐 ]-(2E). xxxvii. 인슐린수용체티로신키나제억제제 ; 포스파티딜이노시톨 3-키나제, 미세소관-연관단백질및 S6 키나제의활성을조절하는것, 예컨대히드록실-2-나프탈레닐메틸포스폰산, LY294002. xxxviii. c-jun N-말단키나제 (JNK) 키나제억제제 ; Jun N-말단키나제를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대피라졸안트론및 / 또는에피갈로카테킨갈레이트. 세린-관련단백질키나제인 Jun N-말단키나제 (JNK) 는 c-jun 및 ATF2의인산화및활성화와관련되어있고, 대사, 성장, 세포분화및아폽토시스에서상당한역할을한다. JNK 키나제억제제에대한표적으로는 DNMT가포함되지만, 여기에한정되지는않는다. xxxix. 미세소관결합제 ; 유사분열성및간기세포기능에필수적인미세소관네트워크를분열시킴으로써작용하는것, 예컨대빈카알칼로이드, 예를들어빈블라스틴, 빈블라스틴술페이트 ; 빈크리스틴, 빈크리스틴술페이트 ; 빈데신 ; 비노렐빈 ; 탁산, 예컨대탁산, 예를들어도세탁셀 ; 파클리탁셀 ; 디스코더몰리드 (discodermolide); 콜히친 (colchicine), 에포틸론및그의유도체, 예를들어에포틸론 B 또는그의유도체. 파클리탁셀은탁솔 (TAXOL; 등록상표 ) 로 ; 도세탁셀은탁소테레 (TAXOTERE; 등록상표 ) 로 ; 빈블라스틴술페이트는빈블라스틴알. 피 (VINBLASTIN R.P; 등록상표 ) 로 ; 그리고빈크리스틴술페이트는파미스틴 (FARMISTIN; 등록상표 ) 으로시판된다. 또한, 일반적형태의파클리탁셀뿐만아니라다양한투여형태의파클리탁셀이포함된다. 일반적형태의파클리탁셀로는베탁솔올히드로클로라이드가포함되지만, 여기에한정되지는않는다. 파클리탁셀의다양한투여형태로는아브락산 (ABRAXANE; 등록상표 ), 온크솔 (ONXOL; 등록상표 ), 사이토탁스 (CYTOTAX; 등록상표 ) 로시판되는알부민나노입자파클리탁셀이포함되지만, 여기에한정되지는않는다. 예를들어, US5010099에개시된디스코더몰리드를얻을수있다. 또한, US6194181, WO98/0121, WO9825929, WO9808849, WO9943653, WO9822461 및 WO0031247에개시된에포톨린 (Epotholine) 유도체가포함된다. 특히에포톨린 A 및 / 또는 B가바람직하다. xl. 미토겐-활성화단백질 (MAP) 키나제-억제제 ; 미토겐-활성화단백질을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대벤젠술폰아미드, N-[2-[[[3-(4-클로로페닐 )-2-프로페닐] 메틸 ] 아미노 ] 메틸 ] 페닐 ]-N-(2-히드록시에틸 )-4-메톡시. 미토겐-활성화단백질 (MAP) 키나제는다양한세포외자극에반응하여활성화되고, 세포표면으로부터핵으로의신호전달을매개하는단백질세린 / 트레오닌키나제족이다. 이들은염증, 아폽토시스성세포사, 발암성전환, 종양세포침윤및전이를비롯한여러가지생리및병리학적세포현상을조절한다. xli. MDM2 억제제 ; MDM2 및 p53 종양저해제의상호작용을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대트랜스-4-요오도, 4'-보라닐-칼콘. xlii. MEK 억제제 ; MAP 키나제 MEK의키나제활성을표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대소라페닙, 예를들어넥사바 (Nexavar; 등록상표 ) ( 소라페닙토실레이트 ), 부탄디니트릴, 비스 [ 아미노 [2-아미노페닐 ) 티오 ] 메틸렌 ]. MEK 억제제의표적으로는 ERK가포함되지만, 여기에한정되지는않는다. MEK 억제제의간접적표적으로는시클린 D1이포함되지만, 여기에한정되지는않는다. xliii. 매트릭스금속단백질분해효소억제제 (MMP) 억제제 ; 종양주위의조직구조의감소를조장하고, 종양성장, 맥관형성및전이를조장하는데관련된효소 MMP-2 및 MMP-9를비롯한, 폴리펩티드결합의가수분해를선택적으로촉진시키는프로테아제효소부류를표적으로하거나, 감소시키거나억제하는것, 예컨대부탄디아미드, N-4-히드록시-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-( 히드록시메틸 )-1-피롤리디닐] 카르보닐 ]-2-메틸프로필]-2-펜틸-, (2R)- (9Cl) 로도알려진악티노닌 ; 에피갈로카테킨갈레이트 ; 콜라겐펩티드모방및비-펩티드모방억제제 ; 테트라시클린유도체, 예를들어히드록사메이트펩티드모방억제제인바티마스타트 (batimastat); 및그의경구-생체이용가능한유사체인마리마스타트 (marimastat), 프리노마스타트 (prinomastat), 메타스타트 (metastat), 네오바스타트 (neovastat), 타노마스타트 (tanomastat), TAA211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B 또는 AAJ996. MMP 억제제의표적으로는폴리펩티드디포르밀라제가포함되지만, 여기에한정되지는않는다. <400> xliv. NGFR 티로신 - 키나제 - 억제제 ; 신경성장인자의존성 p140 c-trk 티로신인산화를표적으로하거나, 감소시키 - 27 -