대상및방법 체외진단제품허가관련문서를조사하였다 [21, 22]. 1. 문헌조사 1) 국내식품의약품안전처체외진단제품관련법규, 규정, 지침조사 2015년도의료기기법시행규칙제5조 ( 제조허가의절차 ), 제6조 ( 제조인증의절차 ), 제9조 ( 기술문서등의심사 ), 제15조 (

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서호 교
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5 김성열 6 민의기 7 Jayoung Kim, M.D. 1, Hyun So

1 지침 Lab Med Online Vol. 7, No. 1: 1-6, January 2017 임상미생물학 국내노로바이러스체외진단제품에대한성능평가지침 Guidelines for the Performance Evaluation of In-Vitro Diagnostic Test for the Detection of Norovirus Infection in Korea 김자영 1 김현수 2 이선화 3 오승환 4 우광숙 5 김성열 6 민의기 7 Jayoung Kim, M.D. 1, Hyun Soo Kim, M.D. 2, Sunwha Lee, M.D. 3, Seoung Hwan Oh, M.D. 4, Kwang-Sook Woo, M.D. 5, Seong-Youl Kim, Ph.D 6, Eui Kee Min, B.S. 7 가톨릭관동대학교의과대학국제성모병원진단검사의학과 1, 한림대학교의과대학동탄성심병원진단검사의학과 2, 씨젠의료재단 3, 인제대학교의과대학진단검사의학교실 4, 동아대학교의과대학진단검사의학교실 5, ( 주 ) 씨젠학술지원실 6, ( 주 ) 에스디 7 Department of Laboratory Medicine 1, International St.Mary s hospital, Catholic Kwandong University College of Medicine, Incheon; Department of Laboratory Medicine 2, Dongtan Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, Hwaseong; Seegene Medical Foundation 3, Seoul; Department of Laboratory Medicine 4, Inje University College of Medicine, Busan; Department of Laboratory Medicine 5, Dong-A University College of Medicine, Busan; Department of Academic Support Affair 6, Seegene Inc., Seoul; Standardia Diagnostics, Inc. 7, Yongin, Korea Norovirus is a leading cause of epidemic and sporadic acute gastroenteritis worldwide. Rapid and accurate detection of norovirus is essential for the prevention and control of norovirus outbreaks. The purpose of this study was to propose and develop a process for establishing appropriate standardized guidelines for the approval and evaluation of in vitro diagnostic medical devices (IVDD) for norovirus detection in Korea based on the related laws, regulations, and guidelines of USA, Europe, and Korea. We expect that this study could be used for diagnostic test standardization and the approval and evaluation of domestic norovirus diagnostic devices. We also expect the results will contribute to industrial expansion and public health promotion. Key Words: Norovirus, In-Vitro Diagnostic Device, Evaluation, Guideline 서론 노로바이러스는전세계적으로급성위장관염의집단감염을일 으키는대표적인원인균주로, 국내에서도겨울철마다유행하고 있다 [1]. 노로바이러스는 Caliciviridae 과에속하는 single-stranded RNA virus 로, polymerase 와 capsid 단백의염기서열에따라서여 섯가지 (GI-GVI) 유전자군 (genogroup) 으로분류된다. 이들중 GI, GII, 그리고 GIV 의일부균주가사람에서발견되었으며, 인체감염 Corresponding author: Hyun Soo Kim Department of Laboratory Medicine, Hallym University Dongtan Sacred Heart Hospital, Hallym University College of Medicine, 7 Keunjaebong-gil, Hwaseong 18450, Korea Tel: , Fax: , hskim0901@empas.com Received: January 19, 2016 Revision received: March 3, 2016 Accepted: March 4, 2016 This article is available from , Laboratory Medicine Online This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 은주로유전자군 GI과 GII 유전자형에의한것으로알려져있다 [2]. 노로바이러스감염진단은위장관염증상이있는사람분변에서노로바이러스를검출함으로이루어진다 [3, 4]. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), 신속항원법, 웨스턴블럿법, 역전사중합효소연쇄반응 (reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) 검사, 실시간 PCR (real-time PCR) 검사, 라텍스응집법, 전자현미경등이검출에이용되며, 염기서열분석에의한노로바이러스의유전형확인이역학적연구에활용된다 [3-6]. 이중현재까지 RT-PCR 검사또는실시간 PCR 검사가가장민감도가높은방법으로알려져있다 [5]. 본연구는노로바이러스체외진단제품성능평가국내지침을마련하기위하여국내외노로바이러스체외진단제품허가 심사 평가관련법규, 규정, 지침, 노로바이러스제품평가논문등의자료를찾아검토하고노로바이러스제품관계자설명회를통하여국내각계관계자의의견을수렴하여국내실정에적합한노로바이러스체외진단제품에대한성능평가지침의개발과정과근거를제시하고자하였다. eissn

2 대상및방법 체외진단제품허가관련문서를조사하였다 [21, 22]. 1. 문헌조사 1) 국내식품의약품안전처체외진단제품관련법규, 규정, 지침조사 2015년도의료기기법시행규칙제5조 ( 제조허가의절차 ), 제6조 ( 제조인증의절차 ), 제9조 ( 기술문서등의심사 ), 제15조 ( 수입업허가등 ) 및제30조 ( 수입허가신청등 ) [7] 와의료기기법허가 신고 심사등에관한규정, 의료기기품목및품목별등급에관한규정및의료기기의안정성시험기준을조사하였다 [8-11]. 또한, 2015년까지식품의약품안전처 ( 식약처 ) 에서발간된유사지침인 로타바이러스및아데노바이러스의허가심사가이드라인, 산전검사중거대세포바이러스 (CMV) 체외진단용의료기기허가심사가이드라인, 산전검사중풍진바이러스 (Rubella virus) 체외진단용의료기기허가심사가이드라인 및 산전검사중단순포진바이러스 (HSV) 체외진단용의료기기허가심사가이드라인 을조사하였다 [12-14]. 2) 미국과유럽체외진단제품허가심사평가관련법규, 규정, 지침조사미국 FDA (U.S. Food and Drug Administration) 의체외진단제품허가 심사 평가체계를조사하였으며미국 FDA OIR (Office of In Vitro Diagnostic and Radiological Health) (formerly OVID) 지침중노로바이러스혈청학적시약및다중분석 PCR 등에대한특별관리 (Special control) 규정및 FDA에제출된노로바이러스제품에대한관련심사서류인시판전신고 (Premarket notification, 510(k)) 를조사하였다 [15-18]. 또한, 미국민간표준연구소 (Clinical Laboratory Standard Institute, CLSI) 의체외진단분석기용시약관련지침문서를조사및분석하였다 [19, 20]. 유럽의경우 CE (Conformité Européenne [European Conformity]) marker 획득을위해 In Vitro Diagnostic Medical Device Directive, IVDMDD (98/79/EC) 에규정된체외진단제품허가 심사 평가체계를조사하고, 유럽체외진단제품관련문서중에노로바이러스제품에대한지침이없으므로 3) 노로바이러스진단제품평가논문조사노로바이러스진단제품의평가논문을 PubMed에서찾아평가항목을조사하였다. PubMed 분석용어는 Evaluation + Norovirus 이고 2010년이후내용을조사하였다 [3-6]. 2. 관련자회의및설명회를통한의견수렴노로바이러스체외진단제품허가 심사 평가지침제안을위해진단검사의학회, 노로바이러스시약수입업체, 제조업체관련자등으로전문가협의체를구성하여지침을작성하였고설명회를통해각계관련자의의견을수렴하였다. 결과 1. 국내외노로바이러스제품관련법규및규정조사 국내외노로바이러스제품관련법규를요약하여 Table 1에기술하였다. 1) 국내식품의약품안전처법규및규정조사식약처규정에따르면노로바이러스체외진단제품은 3등급제품으로분류되어 의료기기제조 ( 수입 ) 허가신청서 와 의료기기기술문서등심사의뢰서 를식약처장에게제출하고허가받아야한다. 허가신청서기재항목은명칭 ( 제품명, 품목명, 모델명 ), 분류번호 ( 등급 ), 모양및구조, 원재료, 제조방법, 사용목적, 사용방법, 사용시주의사항, 포장단위, 저장방법및사용기간, 시험규격, 제조원 ( 수입또는제조공정전부위탁의경우 ), 허가 ( 인증 ) 조건, 비고순이다 [7-11]. 2) 미국과유럽법규, 규정, 지침미국은 Class II로분류되어 FDA 시판전승인이필요하고특별관리 (special control) 가적용되어특별라벨링규정, 성능기준과 Table 1. Product classification of norovirus detection devices 미국유럽한국 Classification Medical device Medical device 의료기기 Law/Regulation FDA Act, FD&C Act, Safe Medical Device Act Guide to the Implementation of Directives Based on new approach and global approach 의료기기법 Detailed guideline Code of Federal Regulation IVDMDD (98/79/EC) 의료기기법시행규칙 Organization FDA OIR National health authority /Third part organization 식품의약품안전처의료기기안전국 Class Class II General IVD (Others) 3 등급 Authorization FDA approved, 510(k) submission EC declaration of Conformity 허가 Abberations: OIR, the Office of In Vitro Diagnostics and Radiological Health; PMN, Premarket Notification; IVDMDD, In Vitro Diagnostic Medical Device Directive. 2

3 사후감시를포함한다 [15-17]. 판매자는 510(k) 에제외되지않는한, 판매전 90일이내에 FDA 에 510(k) 서류를접수해야한다 [15-18]. 관련규정으로미국 FDA OIR의 Class II 특별규제지침서 : 노로바이러스혈청학적시약들 이있고 Class II 특별규제 : 인체분변검체에서미생물과독소유전자검출및동정을위한장관미생물다중핵산분석기반검사 일부에노로바이러스 GI/GII 유전자형검출시약내용이포함되어있다. 제품설명시주시약이외에보조시약, 각정도관리물질 ( 양성, 음성및내부정도관리물질 ) 및관련소프트웨어에대한정의와평가도포함하고노로바이러스혈청학적시약지침은시판후검증을포함한다 [16, 17]. 미국 CLSI 문서는감염질환검사법에대한설계 (design), 개발 (development), 검증 (validation) 단계의성능평가에관한제조사와사용자지침, 검사법수행 (implementation) 단계의성능평가에관한지침및허가심사를위한검증단계에적용되는성능평가지침을제공한다. 그러나노로바이러스에대한개별지침은개발되지않았고감염질환의분자진단검사지침 (CLSI MM03-Ed3) 과장관내미생물의다중핵산측정법검사지침 (CLSI MM17-A) 내에포함되어있다 [19, 20]. 한편, 유럽의경우풍진, 톡소플라스모시스, 거대세포바이러스, 클라미디아를제외한바이러스체외진단제품은 General IVD (Others) 에속하여자가적합성선언 (EC declaration of Conformity) 만으로시판이가능하다. Others제품은지정된유럽대리인을통해 Competent Authority에기술문서를제출하며승인이후제조업자의자가선언으로 CE 마크를부착할수있다. 기술문서에는일반적인서술, 디자인정보, 제조사, 위험분석및위험관리파일, 성능평가데이터, 라벨및 IFU 정보, 안정성연구, 질관리및질보증에대한서류및필요물품에대한체크리스트를포함한다 [21, 22]. 3) 국내노로바이러스체외진단기기성능평가지침본지침은개요, 용어의정의, 관련규정, 신청서기재항목및기술문서제출자료, 제조. 수입허가신청서기재항목, 기술문서등의심사를위한제출자료, 성능시험에대한지침, 참고문헌으로구성하였다. 사용목적에서해당검체로분변검체를명시하고, 임상적적용분야에대한기술을권장하였다. 또한, 시험항목별로필요한정도관리질의범위를고, 중, 저역가를포함한최소 3개이상으로정하고이에대한사용도권장하였다. 2. 문헌조사내용을근거로각성능평가항목의구체적방법결정 1) 분석적민감도 ( 검출한계 ) 검출한계측정을위한미국 FDA 노로바이러스혈청학적시약및유전형검사지침에서는특성이입증된최소하나이상의 GI과 GII (GII.4 권장 ) 유전자형양성분변검체를단계희석하여측정한 다. 대략적인검출한계 (limit of detection) 는각희석농도의검체를 3회반복측정하여최소 2번이양성으로나오는노로바이러스수준 ( 예 : 바이러스입자수 / 분변 gram, RNA copy 수 / 분변 gram) 으로추정한다. 최소검출한계는추정된최소검출한계값을가진검체를최소 20회반복측정하여반복측정의 95% 이상양성결과를나타내는최소바이러스농도로결정한다. 분변검체에서노로바이러스입자수는전자현미경을이용하여측정하고 ( 입자수 / 분변 gram), RNA copy 수는기존의성능이입증된실시간 PCR검사로측정한다 (RNA copy 수 / 분변 gram) [16, 17]. CLSI MM17-A 의검출한계는 CLSI EP17 를따라최소 60회반복측정하여 58번이양성 ( 최저검출농도에서 5% 이상의위음성결과를산출하지않는핵산농도의 95% 신뢰구간 ) 이면서 blank와유의한차이를보이는핵산농도로정한다 [19, 20]. 본지침의검출한계설정에사용된검체종류, 바이러스유전형및반복측정횟수는 FDA 지침을따르고측정계산법은 RNA copy 수 (RNA copy 수 / 분변 gram) 를제시하였다. 2) 유전자형별반응도 (Strain reactivity) 미국 FDA 노로바이러스혈청학적형별검사에따르면 GI 8종 (GI.1, GI.2, GI.3, GI.4, GI.5, GI.6, GI.7, GI.8), GII 16종 (GII.1-10, GII.12, GII.13, GII.14, GII.15, GII.16, GII.17) 및 GIV 1종 (GIV.1) 양성분변검체를포함하도록추천하고강양성 ( 고농도 ) 과판정기준치근처값을갖는저농도양성검체이용도권장한다 [16]. 본지침에서는한종류이상의 GI형과 GII.2, GII.3, GII.4, GII.6 및 GII.13형등을포함한양성분변검체와각유전자형별고농도양성 (high positive) 및저농도양성 (low positive) 분변검체를이용하도록권장하였다. 3) 분석적특이도 ( 간섭 ) 간섭평가를위한미국 FDA 노로바이러스혈청학적검사및유전자검사지침에서는권장물질로혈액, 뮤신, 변비나설사를유발하는흔한약제, 항생제, 진통제, 조영제 (barium sulfate) 등최소 11 종이상을제시하고있다. 가능한가장임상적으로의미있는농도에서각간섭물질을평가하며판정기준치근처값을갖는각각최소 3개의양성분변검체 ( 약양성검체 ) 및음성분변검체를사용한다 [16, 17]. CLSI MM03-Ed3에서는염기서열오염물의검출및기타가능한간섭효과평가로 20-30개의음성 blank 검체를반복측정한다. 이때양성결과가있어서는안되며, 음성기저신호 ( 혹은다른반응측정 ) 가증가되거나예측된것과달라서는안된다 [19]. CLSI MM17-A에서는간섭물질의평가시임상적상황이발생할수있는최대농도로실시할것을규정하고있다 [20]. 본지침에서도 FDA 노로바이러스혈청학적시약관련규정을참조하여간섭물질을첨가한최소 3개의약양성분변검체와 3개의음성분변검체를 3회이상반복측정하여간섭물질을함유한검체 (test sample) 와함유 3

4 하지않은검체 (control sample) 의결과값을제시하고두값의차이가허용범위 (dmax, 지정한조건에맞는데이터베이스의필드값중가장큰수 ) 보다작은지판단하도록하였다. 4) 분석적특이도 ( 교차반응 ) 교차반응평가를위한미국 FDA 노로바이러스혈청학적검사및유전자검사지침에서는위장관염증상을가진환자분변에서검출가능한 50종이상의다양한세균들과바이러스에대한평가를권장한다. 분변검체내세균농도가 10 6 CFU/mL 이상, 바이러스농도가 10 5 PFU/mL 이상에서시행하며 [16, 17], 510(k) 에서는바이러스농도기준으로 10 5 TCID 50/mL 이상도사용한다 [18]. 이에본지침에서는분변검체내세균농도기준으로 10 6 CFU/mL 이상, 바이러스농도기준으로 10 5 PFU/mL와 10 5 TCID 50/mL 이상을모두포함하였다. 5) 정밀도 ( 반복, 재현성 ) 정밀도평가를위한미국 FDA 노로바이러스관련혈청학적검사및유전자검사지침에서는임상적으로중요한농도범위를포함하는 4-6개의검체들을최소 12일간 ( 연속적일필요없음 ) 매검사차수 (run) 마다각검체당 3번반복측정한다. 재현성평가는최소 3곳이상의기관 ( 외부검사실 2곳과당해검사실혹은외부검사실 3곳 ) 에서매일최소 2인의검사자가각각의검사실에서최소 5일동안, 매일최소 2회이상, 매검사마다 3회반복측정한다. 이때최소 2-3가지의노로바이러스아형 (GII.4 포함 ) 을포함하고이때판정기준치근처를포함한최소 3가지농도를가진분변검체들 ( 음성검체, 약양성검체및중등양성검체 ) 로구성할것을권장하고제조사포함 3곳이상에서평가하도록한다 [16, 17]. CLSI MM03-Ed 의유전자검출에대한정량검사는 10-20일간시행한정도관리결과로표준편차와변이계수를계산하는 CLSI EP05 정밀도평가를따른다 [19]. 본지침에서는기존국내유사지침과동일하게 3가지농도이상의분변검체들로최소 10일동안 (20일이상권장 ), 1일 1 회이상, 2-3번이상반복측정 ( 반복성 ) 하고로트간정밀도 (lot-tolot precision) 는최소 3종이상의로트를사용하며 2 곳이상의기관에서각장소마다 2인이상의검사자가최소 5일동안, 최소 1일 2회이상, 2번이상반복측정 ( 재현성 ) 할것을권장한다. 6) 임상적성능평가 ( 임상민감도, 임상특이도 ) 임상적성능평가를위한미국 FDA 노로바이러스관련혈청학적검사및유전자검사지침에서는시약사용목적으로급성위장관염환자의노로바이러스진단인지역학조사인지로구분하여명시하도록한다. 전향적으로수집한증상발현 3일이내의신선분변검체가더좋다. 보관분변검체도가능하나선택적으로사용하 면안된다. 신선검체와보관검체를같이평가했다면두군으로나누어분석하기를권장한다. 임상시험장소는시약이사용될각기다른곳에위치한최소 3곳이상의기관이며그중최소 2곳은미국내에있어야한다 [16, 17]. 임상시험시참고방법에의한임상적진단참값 (clinical diagnostic truth) 판정은실시간 RT-PCR 검사결과와상관없이염기서열분석을수반한통상적인 (conventional) PCR 검사의노로바이러스검출로판정한다 [16]. 본지침에서도분변검체수집방법, 선정기준, 추천검체, 권장통계방법및임상적진단참값 (clinical diagnostic truth) 판정기준은 FDA 지침과동일하게제시하였다. 그러나, 사용목적을개별환자진단혹은역학조사간에구분하도록규정하지않았고, 임상시험기관은최소 2곳으로하였다. 7) 상관성상관성평가를위한미국 FDA 노로바이러스혈청학적검사의참고검사법은 FDA 인정혹은승인받은실시간 RT-PCR 검사이나양방향염기서열분석을수반한통상적인 PCR 검사이다 [16]. 유전자검출시약은통상 1,500개이상의전향적수집분변검체로규정하고다음세가지검사를참고검사법으로활용한다. 1) FDA 승인기기, 2) 양방향염기서열분석을수반한검증된 PCR 검사 2종, 3) 양방향염기서열분석을수반한검증된 PCR 검사 1종과배양법혹은양방향염기서열분석을수반한검증된 PCR 검사 1종과 FDA 승인된혈청학적검사제품 [17]. 본지침에서도기존국내유사지침을참고하여해당제품과측정원리와항목이가장유사한, 가능하면 2종의국내허가제품또는외국허가제품 ( 국내허가제품이없을시 ) 과의비교시험을시행하고정량검사는최소 2번이상반복측정을권장하였다. 고찰 현재까지개발된노로바이러스체외진단제품들의허용검체는분변검체이다 [3, 4]. 노로바이러스체외진단제품의분류등급은국가마다약간씩다른데, 미국은 Class II로시판전승인이필요하며유럽은 General IVD (Others) 에속해자가선언만으로시판가능하다 [16, 17, 21, 22]. 한국은 3 등급제품으로식약처허가가필수적이다 [8, 9]. 미국및유럽의지침과비교한본지침의구성상특징은다음과같다. 첫째, 혈청학적검사법과유전자검출법이각자독립된지침을가지는미국 FDA 지침및 CLSI문서 [16, 17, 19, 20] 와달리본지침내에는이두가지검사법을같이포함하였다. 둘째, 진단검사의학용어집 [23] 에따른정확한용어정의를지침내에제공하여이를통해혼란을최소화하고검사를정확히이해하여학계뿐만아니라체외진단제품을직접생산하는산업계및수입판 4

5 매사등다양한기관들간의소통을원활하게하는데도움을주고자하였다. 셋째는지침내에국내제조된노로바이러스체외진단제품의구체적인기술예시를제시함으로써실제제출서류작성시활용할수있도록하였다. 넷째, 기존유사지침에는없었지만, 본지침에서는미국FDA 지침과 CLSI 문서 [16-20] 를참조하여임상적적용분야에대한기술과정도관리물질범위에대한구체적인기술을권장사항으로포함하였다. 그러나미국지침과는달리본지침에는보조시약평가법, 각정도관리물질의세분화된정의및평가법, 관련소프트웨어에대한정의와유전자발현분석에대한평가방법에대한내용 [16-20] 은포함하지않았다. 또한, 미국의노로바이러스체외진단제품관련지침들은새로운유전자형변이형검출을위한주기적인 ( 매년권장 ) 시판후검정을포함하고있으나 [16], 현재국내제품을대상으로는어떤노로바이러스유전자형을검출하는지에대한검증이확립되지않았고, 매년유행형에대한추적관찰및시약의갱신을지속적으로실행하고있지못하는국내실정을고려하여본지침에는시판후검정을포함하지않았다. 체외진단기기의성능평가시에는실제다양한항목에대한성능평가가필요하다. 본지침에서는기존국내규정및 2015년까지식약처에서발간된유사지침에서제시한분석적민감도 ( 검출한계 ), 분석적특이도 ( 간섭, 교차반응 ), 정밀도 ( 반복, 재현성 ), 임상적성능평가 ( 임상적민감도, 임상적특이도 ) 및상관성평가에대한평가기준 [7-11] 을참고하였다. 한편, 기존국내유사지침에는 정확도 평가항목이있고표준품, 상용패널, 배양액등을이용하여평가하도록하고있다 [12-14]. 그러나, 현재미국 FDA 지침이나 CLSI 문서및유럽지침에서는감염질환진단시약에대해 정확도 (accuracy) 평가항목은없다 [15-22], 다만, 분석적반응도평가로유전자형별반응도평가가포함되는데, 미국 FDA 노로바이러스혈청학적지침에서는총 25종유전자형를추천하고있다 [16]. 이에본지침에서도정확도항목대신국내검출율이높은최소 6종 ( 한종류이상의 GI형을포함한 GII.2, GII.3, GII.4, GII.6 및 GII.13형등 ) [2-6] 에대한유전자형반응도평가를포함하였다. 한편, 미국 FDA 지침에서는평가권장사항인총 11종이상의간섭물질및 50종이상의교차반응물질 [16] 을단지예시로제시하였으며, 미국 510(k) [18] 를참고하여교차반응평가시의바이러스농도기준에 10 5 TCID 50/mL 이상을병기하였다. 반복성및재현성평가는기존국내유사지침을참조하였다. 임상적성능평가시선호참고방법, 선호검체, 불일치결과시원인분석검사법등에대해서는미국 FDA 지침 [16, 17] 과동일하지만이를권장사항으로포함하고그외임상시험에관한사항은기존국내유사지침과동일하게구성하였다. 현재국내외많은노로바이러스항원과유전자를검출하는시약이개발되어사용되고있으며향후에는노로바이러스뿐아니라다른급성설사원인바이러스, 세균및기생충까지를한꺼번에진 단하는다중분자진단제품이더많이개발될것으로보인다. 본연구에서는국내실정에맞는노로바이러스체외진단제품의허가 심사 평가지침에대한개발과정근거를제시하고적절한표준화지침을확립하고자하였다. 이를통해투명한심사평가체계를제공하고검사표준화에기여함으로써국산제품의품질에대한국제신뢰성제고, 해외허가촉진등을통한국가경쟁력제고와정확한검사를통한국민건강의질적향상에기여할수있을것으로생각한다. 요약 노로바이러스는전세계적으로급성위장관염을일으키는주요원인균이다. 노로바이러스는전염성이강한바이러스이므로노로바이러스감염의유행을예방하기위해서는조기진단이매우중요하다. 본연구는노로바이러스체외진단제품을대상으로국내및미국, 유럽을포함한법률, 규정및지침을바탕으로국내실정에적합한노로바이러스체외진단제품에대한표준화된허가및성능평가지침의개발과정과지침의근거를제시하고자하였다. 본연구의결과는검사표준화와국내노로바이러스체외진단제품들의허가 심사 평가에유용하게활용되고관련산업계및국민보건증진에기여할수있을것이다. 감사의글 본연구는 2015년식품의약품안전처의연구개발비 (15172MFDS433) 로수행되었으며이에감사드립니다. REFERENCES 1. Park DJ, Kim JS, Park JY, Kim HS, Song W, Kim HS, et al. [Epidemiological analysis of norovirus infection between March 2007 and February 2010]. Korean J Lab Med 2010;30: Desselberger U, Goodfellow I. Noroviruses: a global cause of acute gastroenteritis. Lancet Infect Dis 2014;14: Lee H, Park Y, Kim M, Jee Y, Cheon DS, Jeong HS, et al. Development of a latex agglutination test for norovirus detection. J Microbiol 2010; 48: Kim HS, Hyun J, Kim JS, Song W, Kang HJ, Lee KM. Evaluation of the SD Bioline Norovirus rapid immunochromatography test using fecal specimens from Korean gastroenteritis patients. J Virol Methods 2012; 186: Hyun J, Kim HS, Kim HS, Lee KM. Evaluation of a new real-time re- 5

6 verse transcription polymerase chain reaction assay for detection of norovirus in fecal specimens. Diagn Microbiol Infect Dis 2014;78: Vinje J. Advances in laboratory methods for detection and typing of norovirus. J Clin Microbiol 2015;53: Medical Device Technique Law No ( ), Medical Device Technology Enforcement Decree No (2015.7), Medical Device Technology Enforcement Rule No (2015.7). 8. Regulations on medical device licensing, notification and examination Article 33 (Types and Requirements of Examination Documents of Medical Devices for In-vitro Diagnosis) (2015.2) Ministry of Food and Drug Safety. 9. Regulations on the Classification of Medical Device. Safety Notification No (May 4, 2015), Ministry of Food and Drug Safety. 10. Clinical performance test management guideline of in vitro diagnostic medical device Article 24 (2015.7). 11. In vitro diagnostic medical devices Guidelines for approval and screening of rotavirus and adenovirus (2015.2) Ministry of Food and Drug Safety. 12. Guideline for screening gynecological virus (CMV) medical devices for in-vitro diagnostics during prenatal testing (2015.2) Ministry of Food and Drug Safety. 13. Rubella virus in prenatal test Guidelines for screening for medical devices for in vitro diagnostics (2015.2) Ministry of Food and Drug Safety. 14. Guidelines for Screening of Medical Devices for In Vitro Diagnosis of Herpes Simplex Virus (HSV) during Prenatal Examination (2015.2) Ministry of Food and Drug Safety. 15. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff- Statistical guidance on reporting results from studies evaluating diagnostic tests, RegulatoryInformation /Guidances/ucm htm (Updated on March 13, 2007). 16. U.S. FDA. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff-Class II Special Controls Guidance Document: Norovirus Serological Reagents, (Updated on March 9, 2012). 17. U.S. FDA. Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff- Class II Special Controls Guideline: Gastrointestinal Microorganism Multiplex Nucleic Acid-Based Assays for Detection and Identification of Microorganisms and Toxin Genes from Human Stool Specimens. (Updated on November 2, 2015). 18. U.S. FDA. 510(k) premarket notification. gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpmn/pmn.cfm (Updated on January 2016). 19. Clinical and Laboratory Standards Institute. Molecular Diagnostic Methods for Infectious Disease, 3rd Edition, MM03-Ed3, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, Clinical and Laboratory Standards Institute. Verification and validation of multiplex nucleic acid assays; approved guideline, MM17-A, Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, European Community. Directive 98/79/EC of the European Parliament and of the Council of 27 October 1998 on in vitro diagnostic medical devices. harmonised-standards/iv-diagnostic-medical-devices/index_en.htm (Updated on January 2016). 22. European Commission. 2009/886/EC: Commission Decision of 27 November 2009 amending Decision 2002/364/EC on common technical specifications for in vitro diagnostic medical devices (notified under document C (2009) DIRECTIVES/Corr_2009_886_EC. pdf (Updated on January 2016). 23. Korean Society for Laboratory Medicine. Medical glossary for laboratory medicine. Academia,

목차 Ⅰ. 개요 1 Ⅱ. 용어의정의 4 Ⅲ. 관련규정 13 Ⅳ. 신청서기재항목및기술문서제출자료 14 Ⅴ. 제조 수입허가신청서기재항목 15

체외진단용의료기기 ( 인플루엔자바이러스및 A형간염바이러스 ) 의허가 심사가이드라인 2015. 2. 의료기기심사부체외진단기기과 - 1 - 목차 Ⅰ. 개요 1 Ⅱ. 용어의정의 4 Ⅲ. 관련규정 13 Ⅳ. 신청서기재항목및기술문서제출자료 14 Ⅴ. 제조 수입허가신청서기재항목 15 Ⅵ. 기술문서등의심사를위한제출자료 37 Ⅶ. 성능시험에대한상세사항 44 Ⅷ. 참고문헌