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1 임상병리와정도관리 : 제 23 권제 2 호 2001 J. Clin, Pathol. & Quality Control 2001:22:???-??? 1 O 형부와 A 형모사이에서태어난 cis-ab 형자녀 1 예 송은영 전동석 * 서동희 ** 한규섭 서울대학교의과대학임상병리과학교실, 계명대학교의과대학임상병리과학교실 *, 대한적십자사혈액수혈연구원 ** A Case of Cis-AB Child from a Group O Father and a Group A Mother Eun Young Song, Dong Seok Jeon,* Dong-Hee Seo,** Kyou Sup Han Department of Clinical Pathology, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Departments of Clinical Pathology, Keimyung University College of Medicine, Taegu, Korea* Blood Transfusion Research Institute, The Republic of Korea National Red Cross, Seoul, Korea** Cis-AB is a rare variant of the ABO blood group, which is characterized by the inheritance of both A and B genes on one chromosome. The cis-ab blood group has been classified into three different phenotypes (A 1B 3, A 2B 3, A 2B) according to coexisting another ABO genes. In individuals with cis-ab/a 1 genotype, the red blood cells react strongly with reagent anti-a and reagent anti-a 1 as A 1 phenotype, and react weakly with reagent anti-b. Usually the serum react weakly with reagent B cells. We report a case of cis-ab/a 1 genotype, which does not express B antigen and shows relatively strong reactivity with reagent B red cells. A 7-year-old girl visited Keimyung University Hospital for paternity because she had been typed as blood group AB at her school although known blood types of her father and mother were O and A, respectively. On ABO blood grouping, her blood group was identified as AweakB with weak anti-b, therefore cis-ab blood group (A 2B 3) was suspected. However, her father and mother were typed as O and A 1 blood group, respectively and we could not explain the inheritance pattern. HLA typing of the family was done and the paternity could be confirmed. To explain this discrepancy, ABO genotyping was performed and the genotypes of the girl, father and mother were determined as cis-ab/o, O/O and cis-ab/a 1, respectively. This is the second reported case of cis-ab/a 1, without the expression of B antigen in Korea. ABO genotyping was the only tool to clarify the inheritance pattern of ABO genes in this case. Key Words:cis-AB, phenotype, A 1B 3, A 1, ABO genotyping 서 Cis-AB 혈액형은 A형과 B형이모두한쪽부모로부터유전되는특이한유전양식이보고되어오다가, 1965 년 Yamaguchi 등에의해처음으로유전양상이정립되면서정상적인 AB 형 (trans) 과구별하기위해 cis-ab 형이라고명명되었다 [1,2]. 백인종에서는상당히드문것에비해한 교신저자 : 한규섭우 ) 서울시종로구연건동 28 번지서울대학교병원임상병리과전화 : , FAX: kshanmd@snu.ac.kr 론 국인과일본인에서 cis-ab 형이비교적자주발견되는것으로알려져있다 [3-5]. Cis-AB 혈액형의보고는그동안혈청학적인검사와가계조사를통하여이루어져왔으나, 1990 년 Yamamoto 등에의해 ABO 전이효소유전자의염기서열이밝혀지고, 1993 년이후 cis-ab 혈액형의유전자구조가밝혀지면서분자유전학적분석법으로도진단이가능하게되었다 [6-10] 년 Yamaguchi 등은혈액형검사의항혈청과의반응정도및혈청내에존재하는항체등에따라 A 2B 3, A 1B 3 및 A 2B 등세종류의표현형을제시하였고이들의가계도조사를통하여각각 cis-ab/o, cis-ab/a 1 및 cis-ab/b 의유전형을갖고있음을밝힌바있다 [11,12]. 이들중

2 2 송은영 전동석 서동희 한규섭 A 2B 3 (cis-ab/o) 나 A 1B 3 (cis-ab/a 1) 의경우는 B항원이정상 B형보다는약하게표현되어도, 표현되는것이일반적이다 [11,12]. 그러나최근황등에의해 cis-ab 유전자를가진사람에서 B 항원이전혀표현되지않은증례가보고된바있으며 [13], 저자들도역시 B항원이표현되지않은 cis-ab 유전자형의증례를경험하였기에보고하는바이다. 증례아버지의혈액형은 O형, 어머니의혈액형은 A형으로알고있는 7세여아가학교혈액형검사에서 AB 형으로판정받고, 친자확인을위해계명대학교병원에내원하였다. 부모및환아, 그리고 A형으로알고있는 9세인환아언니의 ABO 혈액형검사를다시시행하였다. 환아는혈구형검사상항-A( 녹십자, 한국 ) 에강한응집을보였고, 항-B( 녹십자, 한국 ) 에약한혼합시야반응을보이고, 혈청형검사상 B형적혈구에만 1+ 의약한응집을보여 cis-ab(a 2B 3) 형이의심되었다 (Table 1). 환아의언니도환아와동일한소견을보였다. 환아의어머니는혈구형검사상항-A에강한응집을보이고항-B에는전혀응집을보이지않았으며혈청형검사상 B형적혈구에대해 2+ 의비교적강한응집을보여 A 1 형으로생각되었다 (Table 1). 환아의아버지는혈구형및혈청형검사상정상적인 O 형이었다 (Table 1). 이상의결과로는부모가각각 O형, A 1 형이고환아가 cis-ab 형을보여가계도상으로설명이되지않았다. 환아의어머니가 B항원을가지고있는지여부를확인하기위해흡착해리시험과타액응집검사를시행하였 다. 환아어머니의적혈구와항-B를반응시키고완전히세척한후마지막상층액에서 A형, B형, O형적혈구와반응하는항체가없음을확인하였다. 항-B와반응시킨환아어머니의적혈구를열해리법으로해리시킨후해리액을 A형, B형, O형적혈구와실온, 37 albumin, 항글로불린단계에서반응시켜역시모든적혈구에응집반응을보이지않아환아어머니의적혈구에 B항원이없음을확인할수있었다. 환아어머니의타액을 256 배까지희석한후이를항 -A, 항-B, 항-H에반응시킨후각각 A형, B형, O형적혈구와반응시킨결과 O형및 A형적혈구와의반응만이억제되어타액내에 A형및 H형물질만이있음을알수있었다 (Table 2). 환아어머니의혈청으로 A 및 B 당전이효소활성검사를시행하여 [14] A 당전이효소는양성, B 당전이효소는음성을보였다. 친자관계확인을위해 HLA 검사를시행하였다. HLA 검사에서는부는 A11. 33, B58. 61, Cw3. -, 모는 A2. 9, B38. 52, Cw7. -, 환아 A2. 33, B38. 58, Cw3. 7, 및언니는 A9. 33, B52. 58, Cw3. 7로판정되어모두친자관계에합당한소견을보였다. 어머니의혈액형이비전형적인 cis-ab 형일가능성을의심하고환아가족에대하여 ABO 유전자형검사를시행하였다. ABO 유전자형분석은오등 [15] 과서등 [16] 이사용한중합효소연쇄반응및제한효소절편다형성분석법을이용하였다. 검사결과 ABO 유전자형은환아의아버지는 O/O, 환아와환아의언니는 cis-ab/o, 환아의어머니는 cis-ab/a 1 으로밝혀졌다 (Table 1). 상기의결과로 ABO 유전자의유전양식이설명되었으며환아어머니의경우 A 1 과함께 cis-ab 유전자를가지고있 Table 1. The results of ABO blood grouping and ABO genotyping cell grouping serum grouping anti-a anti-b A cell B cell ABO genotyping Father O/O Mother cis-ab/a 1 Daughter mf - 1+ cis-ab/o Daughter 2* mf - 1+ cis-ab/o Abbrevritians:mf, mixed field agglutination * propositus Table 2. Saliva test (hemagglutination inhibition test) of the mother Reciprocal of saliva dilution NC A B O A:saliva+anti-A A cell, B:saliva+anti-B B cell, O:saliva+anti-H O cell, NC:negative control

3 O 형부와 A 형모사이에서태어난 cis-ab 형자녀 1 예 3 기때문에혈청학적으로약하게라도 B형이검출되는것이보통인데전혀표현되지않아혈청학적방법에의한가계조사로는그유전양식이설명되지않다가분자유전학적인 ABO 유전자형검사를통해서설명이가능하게된증례이다. 고찰 Cis-AB 형의발생원인에대해염색체의돌연변이에의해생긴유전자가발현하는효소가 A 당전이효소 (α-n-acetyl galactosaminyltransferase) 와 B 당전이효소 (α-galactosyltransferase) 의활성을모두나타내서 A와 B항원이모두표현된다는주장과, 염색체분열시부등교차에의해서 A 와 B 유전자가 ABO 유전자좌에나란히같이존재함으로써 A와 B 당전이효소를둘다만들어내기때문이라는주장이있어왔다 [17-19]. 그러나 1990 년 Yamamoto 등에의해 ABO 유전자의염기서열이밝혀지고, 이후 cis-ab 유전자의분자유전학적분석도이루어짐에따라발생기전에대한추정이가능하게되었다 [6-10]. A 1 과 B 유전자는 7 곳의염기서열의차이가있으며이중네곳 (526, 703, 796, 803 번 ) 의차이는아미노산의차이를가져와합성된 A 또는 B 당전이효소의기질특이성을나타나게된다. 특히이중마지막 796 번과 803 번의차이가기질특이성을나타내는데가장중요한것으로알려졌다 [6-8]. 한편 cis-ab 유전자는분자유전학적분석이이루어진일본인과한국인모두에서유사한분자유전학적구조를나타냈는데, 526, 703, 796 번염기는 A 1 유전자와동일한염기서열을갖고 803 번염기는 B 유전자와동일한염기서열을보이는것이밝혀져 [8-10], 결국기질특이성의차이를나타내는중요한부위인 796 번과 803 번의염기가 A 1 과 B 유전자의특성을함께갖게되는것이 cis-ab 형의주된발생기전으로생각되며, A 1 과 B 유전자에서추가로차이를보이는 930 번염기가 A형과같은 guanine 인것으로미루어보아 803 번의점돌연변이로인해 cis-ab 유전자가발생한것으로추정하고있다. 최근에는베트남인에서 526, 703, 796 번염기는 B 유전자와동일한염기서열을갖고 803 번이 A 유전자와동일한염기서열을갖으면서표현형은 cis-ab 형으로나타난보고가있어 [20] cis-ab 형의발생에 796 번과 803 번유전자가중요하다는가설을뒷받침해주고있다. Cis-AB 형의표현형에대해서는세가지분류가제시된바있는데, 첫째로 A 1B 3 형은항-A에응집이강하나항-B 와의응집이약하고혈청내항 B 응집소가있는경우 (β로표시함 ) 로유전자형은 cis-ab/a 1 에해당한다. 둘째로 A 2B 3 형은항-A와항-B에대한응집이약하며, 항-A 1 에는응집이되지않으며, 혈청에는항 A와항 B 응집소가모두존재하거나 (αβ형으로표기함 ) 또는항 B 응집소만을갖는형으로유전자형은 cis-ab/o 에해당한다. 셋째로 A 2B 형은항-A와의응집은약하고, 항-A 1 에는응집이없고항 -B에는강한응집을보이며, 혈청내항 A 응집소가있거나 (α형으로표기함 ) 두응집소가모두없기도하며 (-α β형으로표기함 ) 유전자형은 cis-ab/b에해당한다 [11, 12]. 이러한표현형의차이는 cis-ab 와동반된유전자가합성하는당전이효소가 H항원에대해경쟁적으로작용함으로서 A 항원의경우는발현강도가 A 2B 3 형보다 A 2B형에서좀더약하고, B 항원의경우에는 A 2B 3 형보다 A 1B 3 형에서좀더약화되는것으로생각해볼수있겠다. 본증례와같이유전자형은 cis-ab/a 1 형이면서 B항원이표현되지않은증례가황등에의해보고된바있으며 [13], 본증례와의차이는황등의증례에서는 B항원이표현되지않았지만 B형적혈구에대한반응이정상적인 A 1 형에비해약화되어있는것은 cis-ab 를의심해볼수있는소견이었으나본증례에서는 B항원도표현되지않고 B형적혈구에대한반응도 2+ 로비교적강하여 A 1 형에합당한소견으로, cis-ab 를의심하기가더욱어려웠던차이가있다. 본증례에서 B항원이발현되지않은원인을당전이효소검사에서 B 당전이효소가음성이었던것과관련을지어볼수도있겠으나, 그동안 cis-ab 형보고에서 A 및 B 당전이효소의활성도및특성이다양하게보고되어왔으며 [21], 혈청내 A 1 당전이효소와동일한당전이효소가존재함에도불구하고조혈세포에서당전이효소의발현이억제되어 A 3 표현형으로나타난보고도있어 [22], 당전이효소의활성도만으로 B항원이발현되지않은기전을명확히설명하기는어려웠으며, ABO 유전자및조절부위에대한기전이향후규명되어야할것으로생각된다. 한편, cis-ab/a 1 유전자형에서 B항원이표현되지않은보고는 1예뿐이지만, 이전에조등이 11예의 cis-ab 가족을분석한보고 [3] 에서 A 1B 3 는가계조사를하지않고는 A 1 형으로오판하기쉬었다고기술한바있다. 실제로한국인에서 A 1 유전자빈도가 O 유전자빈도의절반정도임을감안하면, A 1B 3 형이 A 2B 3 형의빈도의절반정도로예상되며, 가계조사를통한 cis-ab 형의증례보고에서는이러한빈도로나타나나, 가계조사를통하지않고헌혈자 92,101 명을대상으로한보고에서는 A 2B 3 24례, A 1B 3 5례, A 2B 4례로, A 1B 3 나 A 2B 빈도가낮게보고된바있어 [23], cis-ab/a 1 유전자형을갖는사람중일부는 A 1 형으로판정되었을가능성이있을것으로생각되었다. 마찬가지로 cis-ab/b 유전자형을갖는사람에서도동반된 B 당전이효소의활성도에따라 A 3B나 B형으로나타날수도있을것으로생각되나, 기본적으로유전자형이 cis-ab/o형인 A 2B 3 형이 A항원의발현강도가 B항원보다강하기때문에 A항원이완전히소실되기는어려울것으로생각되며, 향후이에대한연구도흥미로울것으로생각된다. 본증례에서 ABO 분자유전자형검사를하기전까지는환아의어머니가 cis-ab 형을가진것을의심할수없어친

4 4 송은영 전동석 서동희 한규섭 자관계까지의심하게되었지만, ABO 유전자형검사에서 cis-ab 유전자를가진것이확인되어가족간의유전양상이잘설명되었다. 따라서 ABO 유전자형검사는본증례에서처럼이상표현형을보이는 cis-ab 형의경우에도매우유용하게사용될수있을것으로생각된다. 요 Cis-AB 혈액형은 A와 B 유전자가모두한쪽염색체에존재하는것처럼유전되는현상을보이는드문변이혈액형이다. Cis-AB 혈액형은 cis-ab 유전자와동반된 ABO 유전자의종류에따라세가지표현형 (A 1B 3, A 2B 3, A 2B) 으로분류된다. cis-ab/a 1 유전자형의경우는항-A와항-A 1 에 A 1 처럼강한반응을보이면서항-B에대해약한반응을보이고, B형혈구에대한반응은 A 1 형보다는약화되는것이일반적이다. 본증례는유전자형이 cis-ab/a 1 임에도불구하고 B항원이표현되지않고, B형혈구에대한반응은비교적강하여표현형이 A 1 형처럼나타난이상표현형이다. 부모의혈액형을각각 O형과 A형으로알고있는 7세여아가학교혈액형검사에서 AB 형으로듣고친자감별을위해계명대학교병원에내원하였다. ABO 혈액형검사상환아는 AweakB 형이면서약한항-B항체가검출되어 cis-ab 형 (A 2B 3) 이의심되었으나부모의혈액형은각각 O형과 A형으로판단되어유전양상을설명할수없었다. HLA 검사상친자관계에합당한소견을보여, 추가로 ABO 유전자형검사를시행한결과, 환아와아버지, 어머니의유전자형이각각 cis-ab/o, O/O, cis-ab/a 1 으로밝혀져 ABO 혈액형의유전양상이잘설명되었다. 본증례는 B항원이표현되지않은 cis-ab/a 1 유전자형으로서국내에서는두번째보고이며, ABO 유전자형검사가 ABO 혈액형의친자유전관계를규명할수있는유일한수단이었던증례이다. 약 참고문헌 1. Seyfried H, Walewska I, Werblinska B. Unusual inheritance of ABO blood group in a family with weak B antignes. Vox Sang 1964;3: Yamaguchi H, Okubo Y, Hazama F. An A 2B 3 phenotype blood showing atypical mode of inheritance. Proc Jpn Acad 1965;41: 조명준, 김경희, 안동은. 헌혈자에서발견한 cis AB 가족 11예. 대한혈액학회잡지 1985;20: 김미향, 최민자, 김현옥, 권오헌, 이삼열. ABO discrepancy 82예에대한원인분석. 대한임상병리학회지 1991;11: 전희선, 김현태, 이동수, 박애자. Cis AB 가족 1예. 대한수혈학회지 1991;2: Yamamoto F, Marken J, Tsuji T, White T, Clausen H, Hakomori S. Cloning and characterization of DNA complementary to human UDP-Gal1Nac:Fuc a1,2 Gala1,3-GalNAc transferase (histo-blood group A transferase) mrna. J Biol Chem 1990;265: Yamamoto F, Clausen H, White T, Marken J, Hakomori S. Molecular genetic base of the histo-blood group ABO system. Nature 1990;345: Yamamoto FI, McNeill PD, Kominato Y, Yamamoto M, Hakomori SI, Ishimoto S, et al. Molecular genetic analysis of the ABO blood group system: 2. Cis-AB alleles. Vox Sang 1993;64: Fukumori Y, Ohnoki S, Yoshimura K, Nagao N, Shibata H, Tomita T, et al. Rapid detection of the cisab allele consisting of a chimera of normal A and B alleles by PCR- RFLP. Transfus Med 1996;6: 한규섭, 강성하, Fukumori Y, Shibata H, Okubo Y. 한국인 Cis-AB 혈액형의분자유전학적특성. 대한수혈학회지 1997;8: Yamaguchi H, Okubo Y, Tanaka M. ꡐCis ABꡑbloods found in Japanese families. Jpn J Hum Genet 1970;15: Yamaguchi H. A review of cisab blood. Jpn J Hum Genet 1973;18: 황동희, 신보문, 이흥섭, 허미나, 한복연, 한규섭. Cis-AB 가계에서비정상적인표현형 1예 : A형과 O형부모에서태어난 cis-ab형자녀. 대한수혈학회지 2000;11: 황동희, 한복연, 한태희, 정현진, 한규섭. ABO 아형감별을위한혈청 A 및 B 당전이효소활성검사의진단적유용성. 대한수혈학회지 1999;10: 오흥범, 조연정, 조영희, 황유성, 김두성, 김상인. ABO 및 D 항원의유전자형분석. 대한수혈학회지 1997;8: 서동희, 이충영, 김대원, 김상인. 헌혈자에서 Cis-AB형과 B형아형의 ABO 유전자분석. 대한수혈학회지 2000;11: Badet J, Ropars C, Salmon C. α-n-acetyl-d galactosaminyl-and α-d-galactosyltransferase activities in sera of cis AB blood group individuals. J Immunogenet 1978;5: Yoshida A, Yamaguchi H, Okubo Y. Genetic mechanism of cis AB inheritance. II. Cases associated with structural mutation of blood group glycosyltransferase. Am J Hum Genet 1980;32: Yoshida A, Yamaguchi H, Okubo Y. Genetic mechanism of cis AB inheritance. I. A case associated with unequal chromosomal crossing over. Am J Hum Genet 1980;32: Mifsud NA, Watt JM, Condon JA, Haddad AP, Sparrow RL. A novel cis-ab variant allele arising from a nucleotide substitution A796C in the B transferase gene. Transfusion 2000;40:

5 O 형부와 A 형모사이에서태어난 cis-ab 형자녀 1 예 Badet J, Ropars C, Salmon C. alpha-n-acetyl-d-galactosaminyland alpha-d-galactosyl transferase activities in sera of cis AB blood group individuals. J Immunogenet. 1978;5: Nakamura I, Takizawa H, Nishino K. A3 phenotype with A1 gene-specified enzyme character in serum. Exp Clin Immunogenet. 1989;6: 한규섭, 박명희, 김상인. 수혈의학. 2판. 서울 : 고려의학, 1999:

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석사논문.PDF ABO Rh A study on the importance of ABO and Rh blood groups information in Public Health 2000 2 1 ABO Rh A study on the importance of ABO and Rh blood groups information in Public Health 2000 2 2 ABO Rh