선택적 URAT1 억제요산배설촉진제주람픽 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 아스트라제네카의주람픽 (Zurampic, 성분명 : lesinurad) 은 URAT1(uric acid transporter-1) 을억제하는기전의요산배설촉진제로, 미 FDA에서 2015년

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선택적 URAT1 억제요산배설촉진제주람픽 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 아스트라제네카의주람픽 (Zurampic, 성분명 : lesinurad) 은 URAT1(uric acid transporter-1) 을억제하는기전의요산배설촉진제로, 미 FDA에서 2015년 12월 xanthine oxidase

Zurampic R (lesinurad tablets) 200mg 통풍 (gout) 은퓨린 (purine) 대사장애로인하여체내에요산이과다하게축적되어발생하는질환으로, 장기간관절주위및연부조직에요산결정이침착되어급성 ( 혹은만성 ) 염증반응을일으키며, 증상이없거나간헐적으로발생하다가만성으로진행하는양상을보이지만심한경우급성통풍발작

1 선택적 URAT1 억제요산배설촉진제주람픽 저자최병철 약학정보원학술자문위원 머리말 아스트라제네카의주람픽 (Zurampic, 성분명 : lesinurad) 은 URAT1(uric acid transporter-1) 을억제하는기전의요산배설촉진제로, 미 FDA에서 2015년 12월 xanthine oxidase 억제제단독으로혈청요산수치목표에도달하지못하는통풍을가진고요산혈증환자에서 xanthine oxidase의병합요법 으로승인되었으며, 국내에는아직소개되지않았다. Zurampic R (lesinurad tablets) 200mg 통풍 (gout) 은퓨린 (purine) 대사장애로인하여체내에요산이과다하게축적되어발생하는질환으로, 장기간관절주위및연부조직에요산결정이침착되어급성 ( 혹은만성 ) 염증반응을일으키며, 증상이없거나간헐적으로발생하다가만성으로진행하는양상을보이지만심한경우급성통풍발작 (acute gout flare) 을일으키기도한다. 통풍발작의치료를위하여비스테로이드항염제 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), 부신피질호르몬제및 colchicine 등을사용하고, 통풍발작의예방을위하여요산저하제 (urate lowering therapy, ULT) 를사용하는데, 기전에따라요산합성억제제 (xanthine oxidase inhibitor, XOI), 요산배설촉진제 (uricosuric agent) 및요산분해제 (uricolytic agent) 로구분할수있다.

2 2/14 그중 xanthine oxidase 억제제 (allopurinol, febuxostat) 가가장많이사용되며, 요산배설촉진제 (probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone) 중 probenecid와 sulfinpyrazone은여러부작용으로생산중지되었고 benzbromarone이있으나간독성의위험성을가지고있다. 주람픽은요산배설촉진제로써, 요산염재흡수를억제하여콩팥으로요산을배출시키는기전의약제이다. 본약제는비록단독으로사용할수는없지만, xanthine oxidase 억제제와병용하여목표요산수치에도달하는데큰도움이될것으로예상한다. 요산 (uric acid) 이란무엇인가? 요산은퓨린 (purine) 의마지막대사물로혈장, 체액, 관절액내에서는요산의이온화된상태인요산염 (monosodium urate) 의형태로존재한다. 퓨린은 DNA 및 RNA를통한유전정보의저장및전달, 신호의전이와변위, 에너지의공급에중요한역할을한다. 퓨린은대부분 (600mg/day) 생체내 de novo 합성과정이나핵산의분해과정을통해생성되고, 나머지소량 (100mg/day) 은식이를통해섭취된다. 식이로섭취된퓨린은 xanthine oxidase를함유하고있는간과소장에서요산염을합성한다. HPRT(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) 는요산의생성및퓨린합성경로를조절하는효소이다. HPRT는기질인 phophoribosylpyrophosphate(prpp) 를이용하여 hypoxanthine과 guanine 을 inosine monophosphate(imp) 와 guanosine monophosphate(gmp) 로각각전환하는데촉매작용을하여퓨린 nucleotide 생성을위한구제경로 (salvage pathway) 에관여한다. 퓨린은간에서분해및합성과정을거쳐퓨린복합체를만들고, 이는다시 xanthine oxidase의작용을통해요산으로대사된다. 요산을 allantoin으로분해시키는 uricase( 또는 urate oxidase) 가인체내에는존재하지않기때문에매일 700mg 가량의요산이장과신장을통해배설되어야한다. 총배설의 30% 는장을통해이루어지며, 이는장내세균에의해분해되는것으로정상적인대변에서는요산이검출되지않아야한다. 나머지 70% 는콩팥을통해배설되는데, 사구체여과 (glomerular filtration), 초기근위세뇨관재흡수 (early proximal tubular reabsorption), 세뇨관분비 (tubular secretion), 세뇨관재흡수 (tubular reabsorption) 등의과정을통해조절된다. 요산의콩팥배설은사구체와근위세뇨관를통해배설되는데, 사구체에서의분획배설은콩팥을통한총배설의 10% 미만이며, 주배설통로인근위세뇨관에서는 uric acid 또는 urate transporter-1(urat1) 이라는선택적요산운송단백질에의해그배설이조절된다. 콩팥을통한배설에장애가생겨장기간고요산혈증에노출되면, 불용성요산이연부조직이나관절내에침착되어통풍결절이생기게된다.

3 3/14 Uric Acid Synthesis Pathway 통풍 (gout) 은무엇인가? 혈청중요산이증가되는원인은요산생성과잉, 요산배설감소, 그리고두가지가혼합된경우이다. 요산생성과잉은원발성 HGPRT 결핍증, PRPP synthetase 과활성화, 용혈성질환, 림프증식질환, 골수증식질환, 적혈구증가증, 건선, 파젯병, 횡문근융해증, 운동과다, 과음, 비만, 퓨린과잉섭취등에의한다. 요산배설감소는신장기능이상, 요붕증, 고혈압, 다낭성신질환, 산혈증, 케톤혈증, 기아, 사르코이드증, 납중독, 부갑상선기능항진증, 갑상선기능저하증, 임신중독증등에의해발생될수있고, 저용량의아스피린, 이뇨제, 알코올, ethambutol, pyrazinamide, nicotinamide 등에의해서도발생될수있다. 두가지모두에의해고요산혈증이발생되는경우로는 glucose-6-phosphatase 결핍증, fructose-1-phosphate 결핍증, 알코올, 쇼크등에의해서발생될수있다. 따라서통풍의가장중요한원인은요산이며, 퓨린대사의이상으로체내에과잉축적된요산이결정화되면서관절과관절주위조직에재발성발작성염증을일으키고심한관절통과관절의변형으로삶의질을저하시키는만성전신성질환이다.

4 4/14 고요산혈증 (hyperuricemia) 는무엇인가? 고요산혈증은혈액에요산의농도가증가되어있는상태로혈청에서요산염의농도가일정한용해도의한계를넘을때발생된다. 37 에서혈장의요산포화도는약 7mg/dL이다. 그러므로이농도를넘으면물리화학적으로과포화상태가된다. 무증상고요산혈증 (asymptomatic hyperuricemia) 은통풍의아무증상이나타나지않으면서검사한혈청요산농도가 7.0mg/dL 이상으로나타나는경우이다. 미국과유럽에서는무증상고요산혈증에대해서는특별히약물치료를권장하지않는다. 그대신혈청요산이증가된원인을찾고생활습관개선을통해혈청요산농도를낮추도록권장하고있다. 그러나일본에서는고혈압이나이상지질혈증, 허혈성심질환, 당뇨병, 대상증후군등과같은신장질환이나심혈관질환의위험인자가있으면서혈청요산농도가 8.0mg/dL 이상이라면요산저하요법을시작하라고권장하고 9.0mg/dL 이상이라면위험인자가없다하더라도신장기능장애를예방하기위해약물치료를시작하라고더욱적극적인치료를권장하고있다. 급성통풍발작 (acute gout flare) 은어떻게발생하는가? 고요산혈증이장기간지속되어체내의요산이과잉축적되면요산결정 (crystal) 들이만들어지고그결정들이면역반응을유발하여다양한임상증상들이발생하게된다. 즉조직에서새로이만들어진요산결정들은면역글로불린이나보체와같은염증성물질들을유인하여요산결정들표면에부착하게되면조직내에있는대식세포 (macrophage) 나섬유아세포 (fibroblast), 비만세포 (mast cell) 등이활성화되고이세포들에서화학주성인자 (chemotactic factor) 와 interleukin-1(il-1), 종양괴사인자알파 (TNF-α) 등과같은염증성 cytokine들이분비된다. 그러면혈중에있던백혈구들이혈관벽을통과하여염증반응이일어나는부위로이동하여요산결정들을탐식한다. 요산결정을탐식한백혈구는다량의염증반응물질을분비하지만요산결정은남겨둔채자신은죽는악순환이반복되면서염증을일으키게된다. 결국, 백혈구가분비한염증반응물질들의발열반응으로요산결정이녹아없어질때까지이런염증반응은지속되면서심한통풍발작이발생하고지속하게된다. 통풍은어떻게분류하는가? 2015 년 ACR(American College of Rheumatology)/EULAR(European League Against Rheumatism) 의 새로운통풍분류기준은임상검사 4 개, 실험실검사 2 개, 영상검사 2 개총 8 개영역으로구분된다.

5 5/14 The ACR/EULAR gout classification criteria 첫째, 발병부위로 MTP를침범하면 2점, 발목이나중족부등을침범하면 1점을부여한다. 둘째, 보행이불가할정도의통증, 손을대면참지못할정도의통증, 발작의 3가지증상여부를확인해서각각 1점을부여한다. 셋째, 24시간이내에통증의최대치도달하고 2주이내소실되며증상사이에는완벽한해소가있는전형적인사건이한번있으면 1점, 재발하면 2점을부여한다. 넷째, 통풍결절이존재하는경우 4점을부여한다. 다섯째, 혈중요산수치를구간별로나눠점수를차등부여하는데, 4mg/dL 미만인경우에는 -4점으로통풍일수없다고정의하고있다. 여섯째, 윤활액분석에서음성이면 -2점, 검사미시행시 0점으로처리한다. 일곱째로요산침착의여부를초음파나 DECT로확인한다. 일반적으로초음파에서이중윤곽소견, DECT에서요산침착색상이있는지를확인해양성인경우 4점을부여한다. 마지막으로 X선에서통풍관련골미란이손가락또는발가락에존재하면 4점을부여한다.

6 6/14 이번분류기준은기존에비해세분화되고명확한정의를한것이특징이다. 점수의합이 8 점이상일경우 통풍으로진단한다. 1~3 번의임상검사만으로는총 7 점밖에되지않으므로실험실또는영상검사결과가 있어야만통풍으로진단할수있으며감점제도의도입으로 8 점을채우는것이쉽지않도록했다. 통풍및고요산혈증의치료목적은무엇인가? 통풍통풍은극심한관절통을일으킬뿐아니라다양한합병증으로생명을위협할수있다. 그러므로급성통풍발작을가능한빨리중지시켜야하며, 급성통풍성관절염의재발을예방하여야한다. 또한관절과신장또는다른부위에있는요산염의침착이나요산결정에의해발생되는합병증을예방하고정상화시켜야하며, 통풍과관련된대사증후군을예방하고치명적인심혈관또는뇌혈관질환을조기에발견및치료하여조기사망을막아야한다. 고요산혈증고요산혈증의치료목표는혈중요산수치를 6.0mg/dL 미만으로유지하고, 다른만성질환을앓고있는무증상고요산혈증환자에서는 8.0mg/dL, 다른만성질환을앓고있지않으면 9.0mg/dL 초과시요산저하요법 (urate lowering therapy, ULT) 을시행하는것이다. 미국, 유럽, 일본의가이드라인은치료목표로혈중요산수치 6.0mg/dL 미만을유지할것을권고하고있고, 통풍성관절염발작이재발하는경우 ULT 시행을권고하고있다는점등에서유사하나, 오직일본의가이드라인만이무증상고요산혈증에 ULT 시행을권고하고있다. 일본에서는전통적으로무증상고요산혈증환자의혈중요산수치가 9.0mg/dL 이상으로높은경우 ULT를시행해왔다. 특히 ULT 시행시요산수치와통풍발작의재발률간연관성을조사한연구에서혈중요산농도가낮을수록통풍발작의재발률이낮게나타나 6.0 mg/dl 미만으로유지하는것이통풍발작의재발을최소화할수있다는결론을내린바있다. 통풍에는어떤약물치료가있는가? 통풍치료는급성기와만성기로나누며, 급성기에는통풍발작을치료하기위하여염증반응을억제하는약제가중심이된다. 만성기로진행하면급성발작을예방하기위하여혈중요산농도를낮추고, 침착된결절을흡수시키는약제에중점을두어야한다. 통풍의일반적인치료는 3 단계로진행된다. 첫째로급성발작에서는 NSAID, 스테로이드제, colchicine 등의 항염제를통해염증을빠르게완화시켜야하며, 그다음분해요법 (resolve therapy) 으로 ULT 를시행해야한

7 7/14 다. 이때이동발작 (mobilization flare) 을막기위해 NSAID 또는 colchicine 절반용량을최대 6 개월동안 병행하기도한다. 그후에는혈중요산수치를 6mg/dL 이하로유지시키는유지요법을시행한다. 급성통풍발작의치료급성통풍발작에대한치료의목표는통증과염증을조기에완화하고삶의질을향상시키는데있다. 이를위한일반적인치료원칙은발작이생기면가능한빠른시간이내 (24시간이내 ) 에약물치료가시작되어야하며, 발작전에시행되던 ULT는발작도중에중단되지말아야한다. 급성통풍발작이생기면먼저중증도를평가하여야한다. 작은관절 1개또는소수의작은관절에침범하였거나큰관절 1~2개를침범한경도-중등도의통증은 NSAID, 스테로이드제, colchicine 중한가지를단독으로사용할수있다. 또한여러관절을침범하였거나큰관절을여러개침범한심한중증의통증은처음부터 NSAID나스테로이드제, colchicine 등을병합하여사용할수있다. 만약, 무릎이나어깨같이큰관절을침범하였을경우관절주사용스테로이드제를사용하면빠른진통효과를볼수있다. 다만급성기에는요산농도를변화시키는치료는관절염이악화되거나장기화시킬 ( 장기화될 ) 수있기때문에피해야한다. 따라서요산강하제를복용중인경우사용하던용량대로사용을지속하고, 요산강하제를복용하지않았던경우투여를시작하지말아야한다. 비스테로이드항염제 (NSAID) NSAID는통풍성관절염으로확진된환자에게가장흔히사용되는약제이다. 과거에는경험적으로 indomethacin을선호하였으나, 항염효과를보이는용량이라면 NSAID 종류에상관없이효과적이므로어떤종류의약제를사용하느냐하는문제보다는발병후얼마나빨리투여하는지가중요하다. 일반적으로 naproxen, indomethacin, sulindac, aceclofenac, ibuprofen, nabumetone, meloxicam, celecoxib 등을사용하는데, 이들약제는최대용량으로사용하여발작이완전히사라질때까지투여하여야한다. 스테로이드제 : 주사용부신피질자극호르몬 (adrenocorticotropic hormone, ACTH) 제또는부신피질호르몬 (corticosteroid) 제 ACTH의항염및진통기전을주로부신피질호르몬의분비에따른것으로생각하였으나, 최근에는 ACTH가 melanocortin type 3 receptor(mc3r) 를활성화시켜직접작용한다고밝혀졌다. 따라서환자가약을복용할수없거나소화성궤양혹은신장애가있을경우 ACTH제를근육주사하거나혹은부신피질호르몬제 ( 스테로이드제 ) 를관절강내주사한다. ACTH가스테로이드제보다우수하다는증거는아직없다. 관절강내스테로이드제주사는관절한두군데에염증이있을때효과적이며, 다발성통풍관절염에서는경구약제에대한반응이불충분한관절에사용할수있다. 치료전에관절내감염이없는지확인해야하며, 투여후대개 48시간이내에호전된다. 스테로이드제의경우 prednisolone을 30mg씩 1~3일간투여하고 1주동안감량하며, 이때감량속도가

8 8/14 너무빠르면반동현상이일어날수있으므로주의하여야한다. 따라서스테로이드제는경구, 정주, 관절강내주사모두사용할수있고, 약제를복용할수없는경우나신기능저하, 소화성궤양이있는경우스테로이드제를비경구적으로주는것이유용하다. 스테로이드제를갑자기중단하였을때통풍발작이다시악화될수있으므로예방적으로저용량의 colchicine(0.6~1.2mg/day) 을함께사용하기도한다. Colchicine Colchicine은기원전부터사용되어온 Colchicum autumnale이라는식물에서추출한알칼로이드약제이다. 기전은 microtubule의 polymerization을방해하고다양한세포의유전자발현, 분화, 증식에영향을미치며, 백혈구의 camp(cyclic adenosine monophosphate) 를억제하고각종염증성 cytokine에영향을미쳐항염작용을나타낸다. 2008년 2월 colchicine 주사제는사망사례가보고되면서사용이중지되었다. 본약제를이미사용하고있는환자들에게발작이생긴경우 NSAID나스테로이드제로바꾸고, 사용하지않았던환자에게발작이생긴경우처음에 1.2mg을경구투여하고한시간후에다시 0.6mg을경구로투여한다. 그후 12시간이나그후에발작이사라질때까지계속 0.6mg을하루한번또는두번씩경구로투여한다. 그러나설사나복통등의콜히친부작용을미리생각하고감시하다가부작용이발생되면콜히친사용을중단하여야한다. 본약제는급성기치료시증후가나타나면 1.2mg을복용하고 1시간후에 0.6mg을복용하며최대권장량은 1시간에걸쳐 1.8mg이다. 또한효과에비해부작용이크므로 NSAID 사용금기인경우외에는일차약으로사용하지않으며, 위장관부작용이있다면완전히회복될때까지복용하지않는다. 보통한시간간격으로 0.5~0.6mg을복용하여증상이좋아지거나구토, 설사등위장관부작용이나타날때까지증량후중단한다. 통풍발작의예방통풍발작을예방하는치료는요산저하요법 (ULT) 시작과동시에시작하거나 ULT 시작직전에시작한다. 1차예방치료에사용되는약제는저용량 colchicine(0.6mg 1정하루한번또는두번복용 ) 을사용하거나저용량의 NSAID를위장관계부작용을고려하여프로톤펌프억제제와함께사용한다. 1차예방치료제인 colchicine이나 NSAID에부작용이발생되거나효과가없거나다른이유로사용하기힘든상황이라면 2차예방치료제로저용량의프레드니솔론을하루 10mg 이하로사용할수있다. 예방치료의목적은 ULT를하면서발생될수있는요산의이동발작 (mobilization flare) 을막고자함이다. ULT를하면서통풍발작예방치료를함에도불구하고통풍의증상이나징후가지속적으로나타난다면통풍발작예방치료를지속해서해야하지만, 통풍의증상이나징후가없다면적어도 6개월간예방치료를유지하는것을권장한다. 다만통풍결절이없는환자라면 3개월동안만예방치료를유지해도좋다. ULT는반복적인통풍발작과만성결절성통풍으로의진행을예방하고, 요산신증혹은요산결석과같은합병증발생을감소시키기위해서고요산혈증을장기간조절하는데중요한역할을한다. 혈청요산의목표치에대한가장최근의지침은 6mg/dL 이하로유지하는것이며, 요산결정은혈중요산농도 7mg/dL 이상부터

9 9/14 침착되는것으로알려져있다. 고요산혈증에대한치료는평생지속하는것이일반적이다. 혈중요산농도를포화상태이하로장기간유지하면급성통풍성관절염의예방뿐아니라이미생긴통풍결절 (tophi) 의크기를줄일수있다. ULT는기전에따라요산합성억제제 (uric acid synthesis inhibitor), 요산배설촉진제 (uricosuric agent) 및요산분해제 (uricolytic drugs) 로구분할수있다. 요산합성억제제 : xanthine oxidase inhibitor(xoi) 신기능이정상이고요산배설량이하루 800mg 이상이면요산배설촉진제와합성저해제가둘다비슷한효과를나타낸다. 그리고요산합성억제제는신기능부전 ( 혈청 creatinine 2mg/dL 혹은 CrCl 50mL/min) 이나신결석이있는경우에도사용할수있어, 요산배설촉진제보다선호된다. 요산합성억제제에는 allopurinol과 febuxostat이있다. Allopurinol Allopurinol은 xanthine oxidase 억제제로 1965년미 FDA에서승인된이후약 50여년간통풍의표준치료제로사용되어왔다. 본약제는 xanthine에서 uric acid로의변환을매개하는 xanthine oxidase(xo) 효소를억제하는퓨린유사체 (purine analog) 이다. 본약제의반감기는 1~2시간으로짧으나활성대사산물인 oxypurinol은정상신기능에서반감기가 18~30시간으로, 주로 xanthine oxidase를억제하는기전을가진다. 본약제복용자 20% 에서위장관장애, 골수억제및피부발진등의부작용이있을수있으나심한경우는드물다. 약제를중단해야할정도의알레르기반응은 2% 정도에서나타난다. 가장심각한부작용은과민성증후군 (hypersensitivity syndrome) 으로발열, 홍반, 호산구증가, 간염, 신부전등을보이며사망에이를수있다. 과민성증후군의발생이신기능저하와이에따른 oxypurinol의혈청농도상승과관련이있는것으로생각되고있다. 또한경구항응고제, theophylline, azathioprine 등의간대사를방해하므로이들약제를같이투여할때주의하여야한다. Febuxostat( 페브릭, Fabric R ) Febuxostat는 2009년미 FDA에서승인되었으며미국과국내는 40mg과 80mg, 유럽에서는 80mg과 120mg이승인되었다. 본약제는 xanthine oxidase의비퓨린계선택적억제제 (non-purine selective inhibitor) 로 allopurinol과는기전이다르며, 주로간에서대사되어 glucuronide를생성한다. 특히 allopurinol이 XO의산화형만을억제하는데비해본약제는 XO의산화형과환원형을모두억제할수있다. 즉, 본약제는 purine과상관없는구조의 xanthine oxidase inhibitor(xoi) 로요산과잉생산 (overproducer) 및요산배설감소 (under excretor) 모두에유용하다. 또한만성신장질환환자에도유용하며, 강력한요산저하효과및이상적인안전성프로파일을가지고있다. 본약제는임상시험에서 allopurinol과비교하여요산강하효과가좋고통풍발작억제면에서도좋은성적을보였다. 특히신기능저하환자에서도용량을조절할필요가없이사용해도부작용이증가하지않으며신기능저하환자에서도요산강하효과가좋다는장점이있다. 본약제는경구 1회요법으로사용하며, 혈청요산을낮추는효과가강하다. 간으로대사되어변으로배출되

10 10/14 기때문에신장기능이다소나빠도사용이가능하고, allopurinol 보다부작용이적다는장점을갖고있다. 요산배설촉진제 (uricosuric drugs) 요산배설촉진제는신장의근위세뇨관에작용하여요산의재흡수를억제함으로써소변으로의배설을촉진한다. 요산은근위세뇨관에서양방향으로이동하게되는데재흡수되거나분비되면서그균형에의해소변으로의배설량이결정된다. 근위세뇨관의꼭지면세포막 (apical membrane) 에는 organic anion transporter(oat) family에속하는 URAT1이있어서요산염의재흡수를담당한다. Transepithelial Transporter in Kidney( 출처 : Clin Exp. Nephrol.) 요산배설촉진제에는 URAT1 에의한요산염재흡수를억제하여신장으로요산을배출시키는기전의약제 로 probenecid, sulfinpyrazone, benzbromarone, 고용량의 salicylic acid 등이있으며, losartan, amlodipine, atorvastatin, fenofibrate 등도간접적인 uricosuric agent에해당한다. 현재국내에는 probenecid, sulfinpyrazone는생산되지않고있다. 요산배설촉진제의문제점은소변내요산농도가증가되어신세뇨관에요산결정이침착되거나요산결석이생길수있다는점이다. 그러므로저용량으로시작하여서서히증량하여야하며하루 2 L 이상의수분섭취가요로결석의예방에필요하다. 또한 60세이상, 신기능이상이있는경우, 통풍결절이있거나요로결석이있는경우, 요산배설이증가되어있는 (>700mg/day) 경우에는사용을피하며, 요산합성억제제로대체하여야한다. Benzbromarone( 유리논, Urinon R ) Benzbromarone은요산의분비후세뇨관재흡수를억제하여요산을저하시키는기전을가지고있다. 비교적적은용량으로도요산저하효과가크고신기능이저하된환자에서도비교적안전하고효과적으로요산을낮출수있으며, 통풍결절의크기를줄이는속도도 allopurinol보다빠른것으로보고되었다.

11 11/14 본약제는 1 일 100mg 1~2 회로시작하여점차증량하여투여한다. 그러나심각한간독성이보고되어있으 므로주의하여야한다. 요산분해제 (Uricolytic drugs) ŸRasburicase( 패스터텍, Fasturtec R ) Uricase(urate oxidase) 는요산을 allantoin으로산화시켜분해하는효소이다. Allantoin은요산에비해용해도가 5~10배높아신장으로배설되기쉬우며, 포유동물에정상적으로존재하나인간과같은영장류에서는무의미돌연변이 (nonsense mutation) 로결핍되어있다. 따라서 uricase가있으면요산이 allantoin으로전환되어용해도가높아지면서쉽게신장을통해배설되므로근본적으로고요산혈증이나통풍이발생하지않게된다. 현재 Aspergillus flavus에서추출한 uricozyme과재조합 uricase인 rasburicase가악성종양과관련된고요산혈증과종양용해증후군 (tumor lysis syndrome, TLS) 에사용되고있다. 요산강하효과는강력하지만, 반감기가짧아주사제로만사용이가능하고, 면역반응으로인한부작용및항체발현율이높으며, 장기사용의안전성이확립되지않아만성통풍의치료제로사용하기에는어려움이있다. Rasburicase는재조합 uricase로 TLS의예방에승인받은희귀의약품이다. 주사제로서효과가빠르고신속하게요산을감소시키며통풍결절을녹이는효과가뛰어난것으로보고되었다. 그러나반감기가약 18시간정도로짧고반복사용시에는이약에대한항체가형성되고아나필락시스위험이있어통풍환자에서장기간사용하기에는적당하지않다. 이런문제를해결하기위해 polyethylene glycol (PEG) 로처리하여항원성을줄이고반감기를증가시킨페글로티카제 (pegloticase R, PEGuricase) 가 2010년미 FDA로부터 중증, 치료가힘든및만성통풍 에승인되었다. 급성발작의예방치료요산강하제를시작할때는급성발작의가능성이높으므로예방적으로 NSAID나저용량의 colchicine을함께사용한다. 2006년유럽류마티스학회지침에서는요산저하제를시작하는첫달에급성발작을막기위해예방적으로저용량 colchicine(1일 0.5~1mg) 이나 NSAID의사용을권고하고있다. 급성발작의예방치료로써 NSAID의사용에대해서는아직까지약제종류나용량, 사용지속기간에대해서정확한지침이없으나저용량 colchicine의경우 3~6개월사용하였을때유익하다는보고가있다. 따라서 colchicine이나 naproxen 예방요법은특별한금기사항이없는한최소 6개월사용이권장된다.

12 12/14 주람픽은언제어떻게승인되었는가? 아스트라제네카의주람픽 (Zurampic, 성분명 : lesinurad) 은 URAT1(urate transporter-1) 을억제하는기전의요산배설촉진제로, 미 FDA에서 2015년 12월 xanthine oxidase 억제제단독으로혈청요산수치목표에도달하지못하는통풍을가진고요산혈증환자에서 xanthine oxidase와의병합요법 으로승인되었으며국내에는아직소개되지않았다. 본약제는 1일 1회 200mg을 xanthine oxidase 억제제 (allopurinol 또는 febuxostat) 와병용하여복용하여야하며, 약용량을증가시신장계부작용의위험이증가할수있다. 약제복용시충분한물 (1L) 과함께복용이필요하며, 무증상고요산혈증에권고되지않는다. 특히본약제단독으로사용시급성신부전의위험성을경고하고있다. 주람픽은어떤약제인가? 주람픽을개발한 Ardea Biosciences 社는 HIV 감염환자에서 non-nucleoside reverse transcripase 억제제인 RDEA806에대한임상시험중혈중요산이감소된다는사실을발견하면서요산배설촉진제로본격적으로개발하게되었다. 즉, RDEA806( 주람픽 ) 은콩팥에서요산재흡수에관여하는수송체단백질 (transporter protein) 의기능을억제하여혈청요산수치를감소시키는기전을가지고있다. 본약제는요산재흡수를위한두개의수송체기능을억제하는데, uric acid transporter 1 또는 urate transporter 1(URAT1) 과 organic anion transporter 4(OAT4) 의 IC50(the half maximal inhibitory concentration) 수치는각각 7.3과 3.7μM이다. URAT1은콩팥세뇨관으로부터여과된요산재흡수의대부분을담당하는수송체이고, OAT4는이뇨제에의해유도되는고요산혈증 (diuretic-induced hyperuricemia) 에관여하는수송체이다. 반면본약제는근위세뇨관세포의측저막 (basolateral membrane) 에있는요산재흡수수송체인 SLC2A9(Glut9) 에는관여하지않는다. 결국, 콩팥의세뇨관에서요산의재흡수를억제하여소변으로배설되는요산을증가시킴으로써혈중요산을감소시킨다. 특히이뇨제가작용하여요산의재흡수를증가시키는수송체인 OAT4도억제하므로이뇨제를사용하는상황에서 probenecid보다더우수한효과를보이는장점이있다.

13/14 Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor for Gout( 출처 : Ardea Biosciences) 주람픽에대한임상연구는어떻게진행되었는가?

NSAID를사용하였다. 불충분한반응에서 allopurinol 추가 (add-on) 요법 : Study 1과 2 혈청요산 6.5mg 이상이면서지난 12개월간통풍발작이최소 2회보고된환자로, allopurinol 300mg( 중등도신기능저하의경우 200mg) 을복용하는환자를대상으로하였다.

0mg/dL 이하에 도달한환자는 study 1 에서 allopurinol 단독복용군 (28%), 본약제 200mg + allopurinol 복용군 (54%) 이었고, study 2 에서 allopurinol 단독복용군 (23%), 본약제 200mg + allopurinol 복용군 (55%)

13 13/14 Selective Uric Acid Reabsorption Inhibitor for Gout( 출처 : Ardea Biosciences) 주람픽에대한임상연구는어떻게진행되었는가? Xanthine oxidase 억제제 (allopurinol 또는 febuxostat) 를복용하고있는성인의고요산혈증과통풍환자를대상으로본약제 (200mg 또는 400mg) 1일 1회복용군과대조군대비임상시험이 12개월간진행되었으며, 본약제복용 5개월간은통풍예방목적으로 colchicine 또는 NSAID를사용하였다. 불충분한반응에서 allopurinol 추가 (add-on) 요법 : Study 1과 2 혈청요산 6.5mg 이상이면서지난 12개월간통풍발작이최소 2회보고된환자로, allopurinol 300mg( 중등도신기능저하의경우 200mg) 을복용하는환자를대상으로하였다. 특히평균적으로통풍진단후 12년정도경과되었고, 신장애환자 (61%) 와통풍결절 (tophi) 이있는환자 (19%) 로구성되었다. 연구결과, 6 개월째목표요산수치 6.0mg/dL 이하에 도달한환자는 study 1 에서 allopurinol 단독복용군 (28%), 본약제 200mg + allopurinol 복용군 (54%) 이었고, study 2 에서 allopurinol 단독복용군 (23%), 본약제 200mg + allopurinol 복용군 (55%) 이었다. 따라서, allopurinol 보다본약제 + allopurinol 200mg 병용요법이우월하다고판단된다. 통풍결절성에서 Febuxostat과의병용 (combination) 요법 : Study 3 통풍결절이있는통풍환자로 febuxostat 80mg 1일 1회 3주간복용한환자를대상으로본약제 200mg, 400mg과의병용요법과 febuxostat 병용하는위약군대비임상시험을진행하였다. 특히총환자중 66% 가경증에서중등도신기능장애환자였다. 또한환자의 50% 는 febuxostat 3주간복용후기저선 (baseline) 에

14 14/14 서목표혈청수치 5.0mg/dL 이하에도달하지못하였다. 연구결과, 6개월째본약제 200mg + febuxostat 복용군은위약군대비목표혈청요산수치 5mg/dL 이하에도달한환자의비율에서통계적차이가없었다. 하지만평균혈청요산수치가본약제 200mg + febuxostat 복용 1개월째 5mg/dL 이하로감소되었으며, 이는 12개월동안유지된결과를보였다. 결론 급성통풍치료는신속한항염효과를위해비스테로이드항염제 (NSAID), 스테로이드제, colchicine, 부신피질자극호르몬등을사용하지만, 재발성통풍에서는요산강하제를사용하여혈중요산농도를 6mg/dL 미만으로유지하여야한다. 따라서, 혈중요산농도를적절히유지함으로써급성통풍발작과통풍결절, 신결석과같은고요산혈증의합병증을예방하는것이치료의원칙이다. 통풍의원인은장기간의고요산혈증에따른요산결정의체내축적에의해면역반응과물리적반응이발생되는데기인한다. 통풍은 20년이상의무증상고요산혈증기간을거쳐급성통풍발작과간기통풍을거쳐만성통풍으로진행되면서급성관절염을비롯한다양한임상증상들이발생한다. 주람픽은요산배설촉진제로써, 요산수송체 URAT1에의한요산염재흡수를선택적으로억제하여콩팥으로요산을배출시키는기전의약제이다. 현재요산배설촉진제는 benzbromarone이있으나간독성의위험성을가지고있는약제라할수있다. 하지만본약제도제한이많이있다. 즉, 단독으로사용할수는없고 xanthine oxidase 억제제와병용하여야한다. 단독복용을피해야하는이유는콩팥합병증의위험이증가하기때문이다. 또한본약제복용시다량의물 (2L) 을섭취하여탈수를피해야한다. 본약제는기존의요산배설촉진제보다상대적으로장점이많아, 진료현장에서약제선택의폭이넓어진다는면에서큰의의가있고, 앞으로국내에소개된다면그동안요산수치조절에실패한경우많은도움이될것이라생각하며빠른도입을기대해본다. 참고자료 식약처허가사항미 FDA 허가사항 (Mepolizumab, Reslizumab) Allergy Asthma Respir Dis 2(5): , November 2014 천식진료지침 2014 개정 Tuberculosis and Respiratory Diseases Vol. 60. No. 4, Apr 기타인타넷자료

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PowerPoint Presentation 통풍치료의최근변화 중앙의대류마티스내과송정수 2012년 2월 26일 ( 일요일 ) 오전 9시50분장소 : 가톨릭의대성의회관마리아홀 GOUT ( 痛風 ) 이란무엇인가? 우리몸속에요산 ( 尿酸 ) 이증가되어생기는병. 특징적인급성염증성관절염의발작이재발적으로생긴다. 관절과관절주변조직에요산크리스탈로이루어진결절 ( 덩어리 ) 의침착. 콩팥에요산크리스탈축적되어급성또는만성신장병또는요로결석증을일으킨다.