KANARB 의원팀 교육 자료

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승리 강
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1 Seung-Woon Rha, MD, PhD Cardiovascular Center, Korea University Guro Hospital

2 1. 항고혈압제의종류 2. Renin-Angiotensin System 3. Angiotensin Ⅱ의역할 4. ARBs 의특징및 Efficacy & Safety 5. ARBs의심혈관및표적장기보호효과 6. New ARB, Fimasartan KANARB

3 이뇨제 (Diuretics) 칼슘채널차단제 (Calcium channel blockers -CCBs) ACEI (Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor) ARB (Angiotensin Receptor Blocker) Renin Inhibitor Renin- Angiotensin System Inhibitor (RAS inhibitor) 베타차단제 (ß blocker) 알파차단제 (α-blocker) 직접적혈관확장제 (Direct vasodialator) 중추성알파-2 효능제 (Central α-2 agonist)

4 Renin- Angiotensin Sytem(RAS) or Renin-Angiotensin- Aldosterone System (RAAS) 1. 레닌의분비에서시작하여알도스테론분비에이르는 RAS 는혈압 조절및신장이나혈관에대해다양한생리작용을한다. 2. 심장, 신장, 뇌, 안구, 혈관을비롯한여러장기내에국소적인 RAS 가 존재하고있고 RAS 는이러한조직의항상성유지와조직손상, 리모델링, 치유과정등다양한기전에관여하고있다.

5 신장 nephron 의 juxtaglomerular apparatus ( 사구체근접부장치 ) 에서합 성되어혈액중으로분비됨. Renal perfusion pressure 의저하, 원위세뇨 관의 Na + 이온농도감소, 신장의교감신경활성화등에의해분비된다.

6 Renal perfusion pressure 감소 원위세뇨관의 Na+ 농도감소 신장의교감신경활성화 Renin Renin-Angiotensin system 활성화 혈압상승, Na+ 및수분저류, 혈관및심장근육세포증식

7 Bradykinin ACE Fragment Angiotensin I Angiotensinogen Renin Angiotensin II Aldosterone

8 Renin inhibitor Renin ARB ACE Inhibitor ACE (Angiotensin converting enzyme) 혈관수축 알도스테론분비 물과 Na+ 저류 교감신경계활성증가 Blood Pressure

9 AT1 AT2 분포 뇌, 부신, 심장, 혈관, 신장 심장, 신장, 부신, 태아조직에풍부하게존재 작용 혈관수축 혈압상승 심근수축력향상 혈관평활근, 섬유아세포, 부신에서카테콜아민과알도스테론분비 원위세뇨관에서나트륨과수분흡수 레닌분비억제 혈관확장혈압조절세포성장억제세포자멸사신경재생세포분화 cgmp, 산화질소, PGF2α 생성촉진 Ligand Angiotensin Ⅱ Angiotensin Ⅱ

10 ANGIOTENSIN II AT 1 AT 2 Ang II blockers Vasoconstriction Sympathetic tone Aldosterone secretion Renal Na retention Cardiac myocyte proliferation Vasodilation Growth inhibition Apoptosis

11 ANGIOTENSIN II Na+ retention Aldosterone secretion Vascular tone Sympathetic tone Cardiac myocyte proliferation TXA2/PG production Smooth muscle cell proliferation Apoptosis Endothelin release Vasopressin release

12 Myocardial infarction Coronary thrombosis Arrhythmia & Loss of muscle Myocardial ischemia Remodelling CAD ANGIOTENSIN II Ventricular dilatation Atherosclerosis LVH Heart failure Risk factors (HT, LDL, DM, etc) End-stage heart disease

13 Hypertension Vasoconstriction Na+ retention Aldosterone secretion Vascular proliferation Cardiac myocyte proliferation Post MI Remodelling (local Ang II) Ang II DM nephropathy CHF Vasoconstriction Fluid overloading Sympathetic activation Cardiac remodelling Worsening of renal hemodymamics Albuminuria

15 - Mechanism AT 1 receptor에대한상경적길항제 AngiotensinⅡ가 AT 1 receptor(angiotensin type 1 receptor) 에결합하는것을억제한다. - 성분 Losartan, Valsartan, Candesartan, Irbesartan, Telmisartan, Eprosartan, Olmesartan, Fimasartan

16 성분명 제품명 회사명 상용량 Losartan Cozaar MSD qd-bid Valsartan Diovan Novartis qd Candesartan Atacand Astrazeneca 8-32 qd-bid Irbesartan Aprovel Sanofi-Aventis qd Eprosartan Teveten Abbott qd-bid Telmisartan Micardis Boehringer Ingelheim Olmesartan Benicar, Olmetec Takeda qd qd

17 1. 최근에개발된부작용이거의없고안전하고효과적인항고혈압제이다. 2. 단독투여로도강압효과가우수하지만특히이뇨제와병용시우수한강압 효과를보인다. 3. 표적장기손상을예방하는효과가뛰어나다. ( 심장혈관, 신보호작용 ) - 좌심실비대와혈관비후를정상화시킴 - 심근허혈및부정맥을억제 - 단백뇨개선, 신기능악화를억제 심부전, 신부전, 당뇨병이있는고혈압환자에게권장됨. 4. ACEI 와달리마른기침, 혈관부종 first-dose hypotension 의부작용이 거의없다. 5. 노인고혈압환자에서도안전하고효과적이며뇌졸중이나치매예방효과 또한우수하다는보고가있다.

18 혈압강하효과 ARB 단독투여만으로경증고혈압환자의 60~70% 에서혈압을조절할 수있다고보고되고있으며, 이뇨제병용시경증및중등도고혈압환자의 80% 까지도혈압조절이가능하다. Difference among different ARBs Candesartan, Irbesartan, Telmisartan, Olmesartan 이 Valsartan, Losartan, Eprosartan 에비해혈압강하효과가더좋으며효과가오래지속된다.

19 Change from baseline(mmhg) Placebo Losartan 50mg Valsartan 80mg Telmisartan 40mg Amlodipine 5mg Telmisartan 80mg Placebo Losartan 50mg Valsartan 80mg Telmisartan 40mg Amlodipine 5mg Telmisartan 80mg SBP Reduction DBP Reduction Evaluation of Angiotensin II Receptor Blockers for 24-Hour Blood Pressure Control : Meta-Analysis of a Clinical Database J Clin Hypertens. 2003;1:58 63

20 Olmesartan Losartan Valsartan Irbesartan Olmesartan Losartan Valsartan Irbesartan Olmesartan, Irbesartan 이 Losartan, Valsartan 에비해 혈압강하효과가높다 Comparative Efficacy of Olmesartan, Losartan, Valsartan, and Irbesartan in the Control of Essential Hypertension J Clin Hypertens.2001;3: ,

21 ARBs는다른항고혈압제에비하여부작용이적은안전한약물이다 Bradykinin. ACE Inhibitor 와달리마른기침의부작용이거의없다. 프로스타글란딘합성유도 기침발생 ARB ACE Inhibitor ACE

22 종류 기능 PGD 2 기관지평활근수축, 혈관수축 ( 폐순환계 ), 혈관확장 ( 대부분의혈관에서저농도시 ), PGE 2 위산분비억제, 위점액분비촉진, 자궁수축, 위장관평활근수축 PGF 2α 기관지수축, 경련 PGI 2 혈관확장, 혈소판응집억제, 기관지확장, 위장관평활근이완

23 1. Morimoto et al 논문에따르면동아시아인종이 백인에비하여 2.5 배가량마른기침의부작용이심 한것으로나타났다. 2. 따라서한국인에게는 ACEI 에보다 ARB 약제의 투여가바람직하다.

24 ARBs 는부작용이적어환자의순응도가높다

ARBs 의부작용 : 현기증, 저혈압, 상기도감염, 임산부금기 Adverse effects Losartan n=1075 Valsartan n=2316 lrbesartan n=1965 Candesartan n=2350 Telmisartan n=1455 Eprosartan n=1202 Olmesartan n=3278 Central nervous system

25 ARBs 의부작용 : 현기증, 저혈압, 상기도감염, 임산부금기 Adverse effects Losartan n=1075 Valsartan n=2316 lrbesartan n=1965 Candesartan n=2350 Telmisartan n=1455 Eprosartan n=1202 Olmesartan n=3278 Central nervous system Dizziness Fatigue Gastrointestinal Diarrhea Dyspepsia Abdomina pain 2 2 Musculoskeletal Arthralgia 2 Pain 3 1~3 Respiratory URTI Cough Sinusitis 3 Viral infection 3 2 BUMC PROCEEDINGS 2003;16:

27 RENAAL study Reduction of Endpoints in NIDDM With the Angiotensin II Antagonist Losartan Study N Engl J Med. 2001;345(12): 대상 : 1513 명의제 2 형당뇨병성신증을가진환자평균 3. 4 years follow-up Losartan (100mg/day 까지증량 ) VS. Placebo Losartan 은제 2 형당뇨병성신증환자에서 doubling of serum creatinine, ESRD, death 의 composite endpoint risk 를 16% 감소시켰고 (p=0.02), 단백뇨를 35% 감소시켰다. (p<0.001)

28 RENAAL study

29 LIFE study (The Losartan Intervetion For Endpoint reduction in hypertension) Lancet Mar 23;359(9311): 대상 : Left Ventricular Hypertrophy( 좌심실비대 ) 동반고혈압환자 9193 명 베타차단제 Atenolol VS. ARB Losartan Atenolol 에비하여 Losartan 군에서 LVH 감소효과및심혈관질환의유병률과 사망률을감소시키는효과가유의적으로높았다.

30 LIFE study

31 Val-HeFT Study (The Valsartan Heart Failure Trial) A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure N Engl J Med Dec 6;345(23): 심부전환자를위한표준약물요법에 ARB 인 Valsartan 을추가한결과, 심부전으로인한입원률이 Valsartan 군이위약군에비하여낮았다. (13.8%, 18.2%) CHARM - Alternative study Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced leftventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors Lancet 2003; 362: ACEI 사용이어려운심부전환자에서 ARB 인 Candesartan 을사용하였을때, Candesartan 군에서위약군에비해심혈관사망또는만성심부전으로인한입원률이유의적으로낮았다. (33%, 40%, p=0.0004)

33 Losartan Valsartan Irbesartan Eprosartan Telmisartan Olmesartan Candesartan Fimasartan Tmax (hr) 3-4 2-4 1.5-2 1-2 0.5-1 1-2 3-4 0.

33 33 Losartan Valsartan Irbesartan Eprosartan Telmisartan Olmesartan Candesartan Fimasartan Tmax (hr) ~3 T 1/2 (hr) 2 (EXP3174: 6-9) Active metabolite Protein Binding (%) Bioavailability (%) EXP3174 None None None None None None None >99 > Urinary Elimination (%) < <3 Dose *1 (mg) 25, 50, ,80,60,320 75, 150, , , 40, 80 5, (10 *2 ), 20, 40 4, 8, 16, 32 60, 120 AT1 binding pattern Competitive Surmountable Competitive Surmountable Competitive Insurmountable Competitive Insurmountable Non-competitive Insurmountable Non-competitive Insurmountable Non-competitive Insurmountable Non-competitive Insurmountable * 1 : Registration in the US * 2 : Additional registration in Korea and Japan

34 1. 8 번째 ARBs 항고혈압제, 국내최초항고혈압제신약 2. 신속한흡수율, 7~10 시간의반감기 3. 높은목표혈압도달율과두자리수이상의우수한혈압강하효과 4. 항염증효과발현으로인한장기보호효과 5. 안전성입증, 노인환자에용량조절불필요

35 1. ARB 는심혈관질환 ( 고혈압, 심근경색증, 심부전증등등 ), 당뇨, 신질환을가진환자들에게보약이다. 더나아가중풍과말초혈관질환에도도움이될수있다 2. Fimasartan (Kanarb) 은자부심을가지고지켜봐야할세계인의보약이라기대된다 : 축하합니다!!

36 Korea University Guro Hospital

(Microsoft PowerPoint - S13-3_\261\350\273\363\307\366 [\310\243\310\257 \270\360\265\345])

$(Microsoft PowerPoint - S13-3_\261\350\273\363\307\366 [\310\243\310\257 \270\360\265\345])$ Cardiovascular Disease in Metabolic Syndrome 김상현 보라매병원내과 서울대학교의과대학내과학교실 Contents Metabolic syndrome and Cardiovascular system CVD Mortality Coronary artery disease Heart failure Atrial fibrillation Management