내분비질환과당뇨병 박용수 Hanyang Med Rev 2012;32: pissn X eissn 한양대학교의과대학내과학교실 Endocrine Dis

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1 내분비질환과당뇨병 박용수 pissn X eissn 한양대학교의과대학내과학교실 Endocrine Diseases in Diabetes Mellitus Yongsoo Park Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea The endocrine pancreas secretes several hormones including insulin and glucagon and dysfunction of them may lead to diabetes mellitus. The integrated regulation of systemic glucose balance prevents the devastating consequences of hypoglycemia and hyperglycemia. This remarkable homeostatic feat is accomplished primarily by hormones, but also by neurotransmitters and substrate effects, and it reflects the interplay of plasma glucoselowering and glucose-raising factors. Moreover, endocrine diseases frequently co-associate with diabetes mellitus. There have also been several reports on changes in growth hormone (GH) in nutrient excess or deprivation. GH is released into the general circulation where it interacts with multiple peripheral tissues through its receptor, GH receptor, to regulate growth and metabolic function. In humans, GH levels decrease in states of nutrient excess such as obesity, and increase in response to nutrient deprivation such as fasting. Considering that GH regulates metabolism of carbohydrate, lipid, and protein, clarifying the mechanisms by which metabolic changes alter GH synthesis and secretion will increase our knowledge on the pathophysiology and treatment of metabolic diseases. In this review, the effect of nutrient excess and nutrient deficiency on GH axis function in humans will be summarized, with particular emphasis on studies exploring the direct effects of systemic signals, including insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and insulin, on somatotrope function. Moreover, there will be a discussion over the overlap syndrome consisting of multiple endocrine neoplasm (MEN) and polyglandular autoimmune diseases (PGA). 책임저자 : 박용수우 , 경기도구리시경춘로 153, 한양대학교구리병원내분비내과 Division of Endocrinology, Department of Internal Medicine, Hanyang University Guri Hospital, 153 Gyeongchun-ro, Guri , Korea Tel: Fax: parkys@hanyang.ac.kr Received 24 August 2012 Revised 19 October 2012 Accepted 26 October 2012 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Key Words: Diabetes Mellitus; Growth Hormone; Obesity; Fasting; Nutritional Physiological Phenomena 서론췌장은기능적으로서로다른 2개의기관으로구성되어있으며이는체내의주요소화선 (digestive gland) 인외분비췌장 (exocrine pancreas) 과인슐린, 글루카곤및기타호르몬이분비되는내분비췌장 (endocrine pancreas) 으로나눌수있다. 외분비췌장은외부에서섭취된음식물이소화되어흡수되게하는반면, 내분비췌장은호르몬을분비하여혈액으로흡수된영양소가세포에서이용 되고저장되기까지의여러가지과정을조절하는기능을가진다. 내분비췌장에서분비되는이들호르몬의분비와작용의이상은영양의항상성 (homeostasis) 에중대한영향을미치게되고, 그대표적상태를우리는당뇨병 (diabetes mellitus) 이라부른다 [1]. 내분비췌장은췌장내에흩어져있는작은내분비선인 만개의랑게르한스소도 (islet of Langerhans) 들로구성된다. 췌장소도에는현재까지 4개의세포유형이있는데, 즉 α세포, β세포, δ세포및 pp 세포가확인되었다. 정상인에서는체중이건강한상태를유지하도 Hanyang University College of Medicine 171

2 Yongsoo Park Endocrine Diseases in Diabetes Mellitus 록일정하게조절되며영양소공급이온몸조직에원활하게이루어지도록동화 (anabolism) 와이화 (catabolism) 사이에적절한균형이이루어지고있다. 이러한기제를바탕으로영양분과잉상태에서영양분이부족한기근의시대를살아갈수있도록적절한항상성기전이있다. 기근때는연료의공급이원활하도록대사가진행되고, 영양분과잉상태에서는적절한영양소의저장이가능하게되는데이와같은대사의진행에는영양소의저장같은동화작용과굶을때항이화작용을같이나타내는호르몬인인슐린그리고굶을때와스트레스때작용하는이화작용을나타내는글루카곤, 코티솔, 카테콜아민 (catecholamine) 등의제호르몬의균형이매우중요하다. 한편성장호르몬 (growth hormone, GH) 은주로단백질을보존하기위해작용하는데실제기능은동화및이화작용이같이작용한다 [2]. 탄수화물과지방의동화작용을촉진시키는호르몬이인슐린이며반면에탄수화물과지방의이화작용을촉진시키는호르몬인카테콜아민, 글루카곤, 코르티솔, GH 등을항인슐린호르몬또는인슐린길항호르몬이라부른다. 이들인슐린길항호르몬은세포내대사상태를이화작용쪽으로시동을걸어주는스위치와같아인슐린의기능을조절하는것뿐만아니라대사과정전반에걸쳐항상성을유지하고에너지대사에이용되는기질을확보하는중요한역할을한다. 섭취된영양소는인슐린의작용에의하여체내에축적되어야하고축적된영양소를분해하여에너지대사의기질로서이용되게하려면스트레스호르몬의작용이필요하다. 특히외부에서급격히큰스트레스가주어졌을때생체가이를이겨내려면에너지대사의원료인기질을얼마나신속하고적절하게공급할수있느냐가매우중요하다. 인체가스트레스에노출되면이를극복하기위해열량의요구가증가된다. 특히뇌조직및신경조직은포도당을열량생산의기질로이용하므로일차적으로말초조직에서포도당이용을줄이고간에서포도당생성을증가시키게된다. 이과정에스트레스호르몬들이참여하여혈액내포도당농도를높이고지속적인금식이나당뇨병성케톤산증에서는유리지방산의농도를상승시켜서열량생산의원료로써이용하게된다. 당뇨병환자에게스트레스가주어지면혈당은상승하게되는데이는글루카곤, 코르티솔, GH 등에의하여포도당신합성이증가되고카테콜아민에의하여인슐린분비가억제되기때문이다. 만약자체의인슐린분비능력이저하되어있는당뇨병환자라면인슐린분비는더떨어지고포도당신합성, 케톤체생성이증가되면서당뇨병성케톤산증에빠지게된다. 이때호르몬의작용은호르몬하나하나의작용만이아닌호르몬간의상호작용이있는것으로밝혀졌다. 즉, 인슐린분비를억제하는작용이외에개개의스트레스호르몬은다시다른스트레스호르몬의분비를조장하며증가된스트레스호르몬들은그작용에있어서개개의호르몬의작용을합 한것보다더큰상승효과를나타내게된다. 정상인에게노르에피네프린을주입하면인슐린분비는억제되고글루카곤분비는상승되는것이밝혀졌다. 카테콜아민은또성장호르몬의분비를자극하며지속적인당질코르티코이드자극은아미노산을매개하여글루카곤분비를자극한다. 급격하게글루카곤농도를높여주면카테콜아민분비가상승되는것도밝혀져있다. 그밖에도코르티솔은카테콜아민과글루카곤의포도당신합성효과를조절하는것으로알려져있으며동물실험에서에피네프린, 글루카곤, 코르티솔은서로상승효과를나타냄이알려졌다 [2]. 이에따라여러가지원인에의해서당뇨병환자에서내분비질환이병발할때, 여러가지호르몬, 스트레스및신경전달물질 (neurotransmitter) 발현그리고영양상태, 치료상태및대사상태에따라다양한영향이나타나고, 이들을연구하는것이각호르몬의고유한병태생리적의미를추론하는데많은도움이되고있다. 본고에서는우선당뇨병, 비만과같은영양과잉상태및영양기근이최근각광을받고있는 GH 분비에어떻게영향을주는지를살펴보고, 다양한내분비질환이같이병발하는다발내분비종양 (multiple endocrine neoplasia, MEN) 및다분비선자가면역증후군 (polyglandular autoimmune syndrome, PGA) 과같은당뇨병과병발하는각종다발내분비질환에대해고찰하고자한다. 본론 1. GH와영양소과잉혹은영양소결핍 GH는뇌하수체전엽의성장호르몬분비세포 (somatotropes) 에서합성분비되는호르몬이다. GH는여러말초조직에위치한성장호르몬수용체를통하여성장및대사기능을조절하는작용을나타낸다. 성장호르몬의합성분비에관여하는요소들로시상하부호르몬인성장호르몬분비촉진호르몬 (growth hormone releasing hormone, GHRH) 과소마토스타틴 (somatostatin) 은 GH 분비에있어서가장중요한조절호르몬으로알려져있다. GHRH와 somatostatin은서로반대의작용을통하여 GH 분비를아주정밀하게유지하고있으며, 그작용은나이, 성별, 그리고대사상태에따라다르게나타난다 [3]. 최근에는위에서주로합성분비되는호르몬인그렐린 (ghrelin) 이 GH의분비를증가시키는작용이알려졌으며, 이는대사와 GH 분비간의중요한연결고리역할을담당한다 [4]. GHRH, somatostatin, ghrelin은서로밀접하게연관되어 GH의박동성분비 (pulsatile release) 를조절하는것으로믿어지고있다. GH의분비는뇌하수체전엽에서발현되는시상하부호르몬에대한수용체의상태에의해서도영향을받는다. 또한인슐린 (insulin), 인슐린양성장인자 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 및렙틴 (leptin) 등의말초호르몬에의해서도조절되는것으로알려져있다 [5]. 본고에서는 GH 분비에영향을주는각종인자들을간단히정리하고, 대사의 172

3 박용수 내분비질환과당뇨병 Table 1. The Differential Influence of Metabolic Changes (Energy Excess and Energy Deprivation) on GH Function in Different Organs Variable Hypothalamus 극단적인상태인영양소과잉및영양소결핍상태에서 GH 분비에 어떤변화가나타나는지에대해알아보고자한다 (Table 1). 또한이 러한변화를초래하는기전은무엇인지에대해알아보고자한다. 2. GH 의합성및분비에관여하는중요한요소들 1) GH 의분비를촉진하는요소들 Energy excess (obesity) Energy deprivation (fasting) GHRH? Increase Somatostatin? Decrease Pituitary GH Decrease Increase GHRH receptor Decrease Increase GHS receptor Decrease Increase Somatostain receptor Increase Decrease Circulating hormones/nutrients IGF-1 Increase Decrease Insulin Increase Decrease Ghrelin? Increase Leptin Increase Decrease Free fatty acid Increase Increase Glucose Increase Decrease Glucocorticoids? Increase GH, growth hormone; GHRH, GH-releasing hormone; GHS, growth hormone secretagogue; IGF-1, insulin-like growth factor-1. 시상하부의궁상핵 (arcuate nucleus) 에서만들어지는호르몬인 GHRH 는 GH 의분비를촉진하는요소중가장중요한것이다. GH RH 는뇌하수체문맥계를통해뇌하수체전엽으로이동하여 GH 분비세포의세포막에존재하는 GHRH 수용체와결합하여그 작용을나타낸다. GHRH 의작용은 adenylcyclase-cyclic AMP 와 연계되어있는 Gsα 단백을통해나타나며, 세포내 cyclic AMP 의증 가는 protein kinase A 를활성화하고, 세포내칼슘치를증가시켜 GH 의분비를증가시킨다. 위장관계특히위에서주로합성되는호 르몬인 ghrelin 은식전에그분비가가장높으며, 영양소의결핍시 그분비가증가된다 [4]. 따라서 ghrelin 은금식을비롯한영양소의 결핍시에나타나는 GH 의증가현상과관련이있는것으로보인다. Ghrelin 은뇌하수체전엽에대한직접적인작용혹은 GHRH 신경 세포나 somatostatin 신경세포의활성조절을통한간접적작용을 통해 GH 의분비를조절하는것으로여겨진다. Ghrelin 은뇌하수 체에서 ghrelin 수용체에결합하여그작용을나타내며, phospholipase C 의활성화를통한 phosphatidylinositol 회전의증가를야 기한다. Inositol 1,4,5-trisphosphate 는세포내칼슘을증가시키고, diacylglycerol 은 protein kinase C 를활성화하여 K+ 채널을억제하 여세포막의탈분극을유도한다. Ghrelin은또한기저혹은 GHRH 에의해촉진된 cyclic AMP 합성을증가시킨다. 지방세포에서합성분비되어에너지섭취와소비를조절하는호르몬인 leptin 또한뇌하수체성장호르몬분비세포에대한직접적인작용을나타낸다 [5]. Leptin은쥐에서 GHRH의작용을강화하여 GH의분비를증가시킴이알려져있다. 과식으로인한비만 ( 즉, 고렙틴혈증 ) 에서는 GH의농도가감소되어있다. 한편유전적비만모델인 ob/ob 생쥐에서는혈액내성장호르몬농도와뇌하수체성장호르몬 mrna가감소되어있으며, leptin 보충은이러한변화를회복시킨다 [5]. 2) GH의분비를억제하는요소시상하부를비롯한중추신경계및말초신경계에서광범위하게발견되는 somatostatin은 GH의분비를억제하는가장대표적인호르몬이다 [3]. 시상하부의뇌실주위핵 (periventricular nucleus) 및뇌실곁핵 (paraventricular nucleus) 에위치한 somatostatin 합성신경세포에서만들어진 somatostatin 은뇌하수체문맥계로분비되어뇌하수체 GH 분비세포에작용하여 GH의분비를조절한다. Somatostatin 의작용은다섯가지의아형으로구성된 somatostatin 수용체 (sst1-sst5) 에의하여매개된다. 뇌하수체전엽에서는이다섯가지의수용체가모두발현되지만 GH 분비세포에서가장많이발현되는것은 sst2와 sst5이다 [6]. Sst2를통한 somatostain의작용은 adenylcyclase 의억제를통해나타나며, 그결과세포내 cyclic AMP 가감소하고칼슘채널이억제되며 K+ 채널은활성화된다 [3]. 한편 GH의영향하에간에서생산되는 IGF-1 은시상하부및뇌하수체에작용하여 GH의분비를억제하는 long-loop feedback 을나타낸다. 3) GH 분비기능의대사적조절기전 (1) 영양소과잉과 GH 분비기능의변화비만환자에서는 GH의농도가감소되어있으며 [7], GH 분비를촉진하는각종자극에대한반응도소실혹은둔화되어나타난다 [8]. 운동, 식이조절, 혹은수술을통해체중이감소되면 GH는정상수준으로회복된다 [9]. 이러한사실은체중증가와관련된대사변화가 GH 분비기능의억제를초래하는데중요한역할을담당하리라는것을가리킨다고할수있다. 비만에의해 GH 분비기능이어떻게억제되는가에대한정확한기전은아직잘알려져있지않으나, 여러연구에의하면시상하부호르몬의이상보다는 GH 분비세포기능의이상에의한것으로여겨지고있다. 이를뒷받침하는소견으로는첫째, 과식으로인한비만쥐에서는시상하부 GHRH 및 somatostatin의발현은변화가없었지만 GHRH에대한 GH 분비반응은둔화되어있고 [10], 둘째, ob/ob 생쥐및과식으로인한비만생쥐의 GH 분비기능에관한연구를보면 GH 분비세포기능의이상 (GH, GHRH 수용체, growth hormone secretagogues [GHS] 수 173

4 Yongsoo Park Endocrine Diseases in Diabetes Mellitus 용체발현의감소 ) 이관찰되었으나, 시상하부 GHRH 및 somatostatin 발현은변화가없고 [11], 셋째, 비만환자에서는 GHRH를단독투여한경우나아르기닌 (arginine) 과함께병용투여한경우모두 GH의분비반응이회복되지않은소견 [12] 등이다. 이러한결과는시상하부 GHRH 및 somatostatin 의불균형, 즉시상하부기능의이상으로인해 GH 분비기능이억제되리라는가능성이희박하다는것을시사한다. 비만과관련된 GH 분비기능의억제와관련하여 GH 분비세포의기능을직접적으로억제할수있는가장중요한요소로는 IGF-1 과인슐린을들수있다. 비만시에는 GH 농도는감소되어있으나, 오히려 IGF-1 은정상이거나증가된반응을보인다. 이는인슐린에의한간에서의 insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) 합성억제작용에기인한다 [13]. 그러므로비만시에는증가된 IGF-1 이직접적으로 GH 분비세포의기능을억제하여 GH의합성및분비를억제하리라가정할수있다. 실제로비만환자에서는 IGF-1 을투여하면 GHRH에대한 GH의분비반응이억제되었다고보고된바있다 [14]. IGF-1 뿐만아니라비만시에증가되는인슐린역시 GH 분비세포의기능을직접적으로억제할수있음이알려져있다. 비만시에는 des-acyl ghrelin과 acyl ghrelin을합친총 ghrelin 농도가감소되었다는보고도있으나, acyl ghrelin 농도는증가되었다는보고도있다 [15,16]. 따라서 ghrelin은비만과관련된 GH 분비기능변화에큰기여를하지는못하는것으로여겨진다. 아디포카인 (adipokine) 중 GH의분비와관련하여가장많이연구된것은 leptin인데, 그농도는비만시에는증가하고금식시에는감소한다. Leptin 은 GHRH의증가및 somatostatin 의억제작용을통해 GH의분비를증가시킨다고알려져있다 [5,17]. 따라서 leptin의변화와 GH 분비기능의변화를연관지어설명하기는어려울것으로여겨진다. 급성고혈당증은시상하부의 somatostatin 신경세포의활성화를통하여 GH의분비를억제하고 [18], 고농도의포도당은 GHRH 에의한 GH의분비반응을억제한다고알려져있다 [19]. 또한비만환자에서의 GH의분비량은포도당농도와음의상관관계를나타내는것으로보아, 비만환자에서나타나는만성고혈당증과 GH의분비억제현상이서로관련이있을수도있다는가능성을시사한다. (2) 영양소결핍과 GH 기능의변화사람을비롯한모든포유류 ( 수컷쥐는예외임 ) 에서의혈액내 GH의농도는금식, 제1형당뇨병, 거식증시에증가되어있다 [20]. 그러나 GH의증가에도불구하고단기간의금식은 IGFBP-1 의감소에의한혈액내이용가능한유리 IGF-1 의감소를유발하고, 장기간의금식시에는 GH에대한간의감수성이감소하여 IGF-1 의합성이억제되어있다. 이러한금식시의 GH의증가및 IGF-1 의감소현상은영양상태의변화에대한자연적인적응반응의일환으로여겨진다. 즉, GH의동화작용은근육량의증가에기여하고, GH 의지방형성억제작용, 지방분해촉진작용, 항인슐린작용등은말초조직에서탄수화물보다지방산을에너지원으로사용할수있게하는데기여한다. 이를통해유지된혈액내포도당은중추신경세포의에너지원으로사용된다. 금식시에 GH의농도가증가하는기전은시상하부 GHRH의증가및 somatostatin 의감소뿐만아니라뇌하수체에서의 GHRH와 ghrelin에대한감수성의증가및 somatostatin 억제작용의감소에기인하는것으로생각된다 [21]. 이를뒷받침하는소견들은다음과같다. 첫째, 양을이용한실험에서시상하부 GHRH 발현의증가및 somatostatin 발현의감소가금식후에관찰되었다 [22]. 둘째, 생쥐에서도금식후의 GHRH mrna 발현의증가가관찰되었으며, 또한뇌하수체에서는 GHRH 수용체및 GHS 수용체발현의증가, somatostatin 수용체 (sst2, sst3, sst5) 의감소가관찰되었다. 이러한변화들은모두 GH의분비를증가시키는방향으로작용하게된다. 이러한수용체발현의변화는기능적으로연결되어나타나게되는데, 즉, 외부에서투여한 GHRH 및 GHS 수용체작동제에대한 GH의분비반응이금식동물에서더증강되어나타나는것을관찰할수있다 [23,24]. 시상하부에는 IGF-1 및인슐린에대한수용체가모두존재하고있다. IGF-1 이나인슐린을중추로투여하면 GHRH가감소되고 somatostain이증가됨이알려져있다 [25,26]. 즉, 금식에의한 IGF-1 과인슐린의감소는시상하부 GHRH와 somatostatin 의발현변화를시작하게하는신호로간주될수있다. 또한 IGF-1 및인슐린은 GH 의합성과분비를억제하여 GH 분비세포의기능을직접적으로억제한다고알려져왔다 [27]. 아울러 IGF-1 과인슐린은배양된뇌하수체세포에서의 GHRH 수용체및 GHS 수용체발현을억제하고 sst2 발현을증가시킨다. 즉, 금식시에는뇌하수체에대한 IGF-1 및인슐린의억제작용이감소하게되는데, 이작용이금식에의한 GH 의증가반응에기여하는것으로여겨진다. 금식시에는뇌하수체에서의 ghrelin 발현, 시상하부및뇌하수체에서의수용체발현이증가된다 [4]. 이러한 ghrelin 합성및감수성의증가는금식에의한 GH 분비증가에기여할것으로여겨진다. 3. GH 과잉및결핍과당뇨병 1) 말단비대증 191개아미노산사슬구조 GH의 및 연쇄부위는동물실험에서인슐린저항성을유발하며 및 8-13 아미노산연쇄부위는 IGF-1 과같은효과를나타낸다. GH를과다투여하면초기 2시간이내에는일과성으로간의당원합성을억제하고말초당흡수를증가시키는등인슐린과유사한효과가나타나지만이후 2-12 시간동안에는인슐린의길항효과가더뚜렷하게관찰되고이길항효과는인슐린수용체후과정에주로작용하며정확한기전은아직밝혀지지않았지만 GH와 IGF-1 등이같이관여하는것으로알려져있다. 환자에서관찰되는당대사장애의정도는 GH 수 174

5 박용수 내분비질환과당뇨병 치보다는 IGF-1 과더연관성을보인다 [28]. GH의과다는근육세포의당흡수억제, 지방분해작용의증가및인슐린수용체후작용에대한길항을유발하여대부분의말단비대증환자에서는인슐린저항성과이로인한보상성고인슐린혈증이관찰된다. 또한 GH는베타세포의성장을촉진하는효과를가지고있지만말단비대증환자에서처럼지속적인 GH 과다는인슐린저항성증가와고인슐린혈증이유지되다가결국베타세포의기능부전이초래되면서당뇨병이발병하게된다. 말단비대증환자의대부분에서고인슐린혈증이관찰되며 60-70% 에서내당능장애가동반되며치료를요하는당뇨병환자는약 10-30% 가되는데당뇨병의발현에는병의경중과유병기간및기존에존재하는원발성당뇨병에대한유전적감수성등이복합적으로작용하는것으로생각된다. 또한말단비대증환자에서생기는당뇨병은고혈압과함께심근병증을악화시켜사망률을증가시키는주요요인이된다. 환자에서수술적치료등으로말단비대증이성공적으로치료되면당대사는현격한개선을보여당뇨병이없어지거나인슐린요구량이줄어들게된다 [29]. 2) GH 결핍환자와 GH 치료 GH 결핍환자에서역설적으로당뇨병이잘생기는것은 GH가가지고있는베타세포성장촉진효과가결여되고내장지방이축적되는효과등이작용하여내당능장애와인슐린분비부족이생기는것으로생각되고있다. 뇌하수체기능부전환자에서증가되어있는심혈관질환의위험도는 GH 치료로써어느정도감소되지만반대로당대사에장애를줄수있다. 최근성장촉진을목적으로 GH 치료를받은청소년에서당뇨병발생의위험도는정상인구대조군에비해 6배정도높았다고한다 [30]. 4. 기타내분비호르몬과당대사이상 1) 고프로락틴혈증프로락틴은 GH와구조적으로유사성을갖는다. 따라서프로락틴이혈당을상승시키고당뇨병을유발할수있는특성이있을것으로예상되었는데실제고프로락틴혈증환자에서가끔경증의내당능장애가관찰되거나대조군과비교하여혈당이조금높지만통계적유의성이경계선에걸치는경우가대부분이다. 한연구에따르면기저혈당치는차이가없지만경구당부하후에내당능장애와인슐린저항성이관찰되는데이는브로모크립틴치료후에프로락틴치가정상화되면서개선되었다고한다. 고프로락틴혈증환자는말단비대증환자에바하여당대사장애가경미하다고볼수있으며프로락틴이인슐린의작용을방해하는지또는베타세포에영향을주는지는아직불명확하다 [31]. 2) 쿠싱증후군당질코르티코이드는 GH와같이당뇨병을유발하는대표적인호르몬으로에너지대사의여러부분에영향을미친다. 간에서는아미노산흡수증가, pyruvate carboxykinase 활성의증가로아미노산에서 pyruvate로전환촉진, phosphoenolpyruvatecarboxykinase (PEPCK) 활성의증가로 pyruvate에서포도당신합성을촉진하여혈당을증가시킨다. 또한당질코르티코이드의증가나투여는간에서글리코겐합성을증가시키는데이는보상성으로증가된인슐린의효과와당질코르티코이드가직접글리코겐합성효소의활성을증가시키는효과가작용하기때문이다. 당질코르티코이드는지방과근육조직에서인슐린의작용을길항하여포도당의흡수와사용을방해하는데이작용은인슐린수용체의친화력을감소시키고수용체후작용을길항함으로써세포수준에서나타난다. 또한지방조직에서일반적으로 c-amp 의존성호르몬감수성리파제의활성을증가시켜지방분해를촉진시키지만복부지방조직에서는지단백리파제의활성도도증가되므로당질코르티코이드의장기간투여는중심성비만을유도하게된다. 근육조직에서당질코르티코이드는단백질분해를촉진하여장기간의투여로근육섬유의형태가바뀌게되고근조직의위축을가져온다 [32]. 비당뇨병환자에게당질코르티코이드치료를시행하면인슐린분비가늘어나정상혈당을유지하지만당질코르티코이드의양과관련하여당부하후에는내당능장애가 25-90% 에서관찰된다. 이때당질코르티코이드투여에대응하여인슐린분비를증가시킬수있는베타세포의여유능력이부족하면공복혈당의상승과현성당뇨병이생긴다. 덱사메타존투여후경구당부하검사를한연구에따르면인슐린분비가증가하지않는저반응군에서는공복혈당과당부하후혈당이고반응군에비해높아베타세포기능의여유가당뇨병발현의주된인자임을알수있겠다. 실제쿠싱증후군환자의 10-20% 는당뇨병이동반된다. 신장이식후장기간당질코르티코이드를사용하고있는환자에서는보고자에따라 % 에서당뇨병이관찰되었는데위험요인은가족력, 고령, 비만및스테로이드용량과누적투여량등이었다 [33]. 3) 갑상선질환갑상선기능항진증환자의약 30-50% 에서경증 중증의당대사장애가관찰된다. 갑상선기능항진증은당, 지질및단백질대사에영향을주는데특히당뇨병과관련하여영향을미친다. 갑상선기능항진증상태에서는간과신장의포도당신합성이증가하고위장배출이빨라져서식후혈당이빨리상승하고혈중의인슐린대사제거율이높아지고유리지방산이증가하며케톤생성이증가한다. 갑상선기능항진증이인슐린분비와인슐린저항성에미치는영향은보고자마다다르다 [34,35]. 제1형당뇨병환자는일반대조군에비하여그레이브씨병이잘 175

6 Yongsoo Park Endocrine Diseases in Diabetes Mellitus 동반된다. 당뇨병환자에서갑상선기능항진증이발생한경우, 혈당조절이잘되지않고인슐린요구량이증가하며케톤산혈증이더잘동반되는데갑상선기능항진증이호전되면이변화도호전된다. 심한갑상선기능저하증에서는포도당신합성이저하되어공복혈당이낮아다른요인이추가될경우저혈당이생길가능성이높은데이는갑상선호르몬이간의포도당신합성을조절하는 PEPCK 효소의활성화에영향을주기때문이다. 4) 원발성부갑상선기능항진증원발성부갑상선기능항진증에서내당능장애의유병률은 40% 에달하는것으로보고되고있다. 부갑상선호르몬자체는포도당이용이나인슐린감수성에직접적인작용은없지만고칼슘혈증이고인슐린혈증을유발하며동시에인슐린저항성을유발하여조직의인슐린감수성을저하시켜서포도당이용률을감소시킨다. 또한저인산혈증이세포의포도당이용을억제하고조직에서인슐린감수성을저하시킨다. 5) 갈색세포종갈색세포종환자의약 30% 에서는공복혈당이 126 mg/dl 이상또는내당능장애가동반되는데카테콜아민의증가는인슐린분비를억제하고간과근육조직에서당원분해를촉진하며지방분해를촉진하게된다. 갈색세포종환자에서 phenoxybenzamin 과같은알파수용체차단제를투여하면억제된인슐린분비가회복되고내당능장애가개선됨을볼수있고갈색세포종의수술적치료후에는대부분에당대사장애가개선된다. 카테콜아민은아드레날린성수용체를통하여당대사에영향을미친다. 에피네프린이노르에피네프린보다더강하게고혈당을일으키는데 β2 교감신경수용체에대한친화도가더높기때문이다. 에피네프린은베타세포에서는 α2 교감신경수용체의자극을통해인슐린분비를억제하고 β 교감신경수용체를통해글루카곤을방출한다. 간에서는 β2 교감신경수용체를통해일시적으로글리코겐분해와포도당신합성모두를활성화한다. 또한근육에서는 β2 교감신경효과로당이용의장애를일으킨다 [28]. 6) 원발성알도스테론증원발성알도스테론증환자의약 50% 에서내당능장애가있다고보고되었으나실제는덜흔하다. 내당능장애는주로저칼륨혈증으로인해인슐린분비가둔화되고글리코겐분해가증가되기때문인것으로생각되고있다. 5. 다발내분비질환 1) 다발내분비종양 (multiple endocrine neoplasia, MEN) 다발내분비종양은한환자에게다양한내분비종양들이발생하 Table 2. Subtypes of Multiple Endocrine Neoplasia (MEN) Types Tumors or phenotypes Frequency (%) Type 1 Hyperparathyroidism (multiple adenomas, hyperplasia) > 95 Pituitary tumors Islet tumors of pancreas Other tumors (adrenal cortical adenoma, carcinoid, lipoma) 10 Type 2A Medullary carcinoma of thyroid 99 Pheochromocytoma 50 Hyperparathyroidism (multiple adenomas, hyperplasia) Type 2B Medullary carcinoma of thyroid 90 Pheochromocytoma 50 Others Mucosal neuroma 100 Marfanoid features 70 여복잡한임상양상을보이는드문질환이다. 임상양상에따라제 1형 (MEN type 1, MEN1) 과제2형 (MEN type 2, MEN2) 으로구분한다. MEN1은부갑상선, 장관췌장, 뇌하수체등에서생기는기능성또는비기능성종양이나증식증을보이는경우이며 MEN2는갑상선수질암, 갈색세포종, 부갑상선기능항진증등으로구성되어있으며구성질환에따라 MEN2A, MEN2A 변종, MEN2B 등으로분류한다 (Table 2)[36]. 이들질환은상염색체우성으로유전되며높은침투도를보인다. 각각특이한종양발생기전을가지고있으나임상양상은상당한부분에서공통점이있다. 산발적으로발생하는종양과는달리다중심성으로발생하고흔히재발하므로완치가어렵다. 일생중어느시기에건구성질환이발생할수있으므로일생동안지속적이고정기적인추적관찰이필요하다. 최근수년사이에이질환에대한병인의규명에많은진보가있었으며원인유전자위치를포함하여진단과치료에도획기적인발전이있었다. MEN1 유전자의경우 11번염색체장완의 13번째띠에위치하여유전자연관분석을이용한유전자진단이가능하게되었다. MEN2의경우유전자는 10번염색체장완의 11.2 띠에위치한 C-RET 원발암유전자임이밝혀졌고이유전자의돌연변이가질환을일으킨다는것이확인되었다. MEN은비록드문질환이기는하지만발견이늦거나치료를소홀히할경우치명적인결과를초래하므로조기발견이매우중요하다. 구미의경우질병유전자보인자를초기에발견하여질환의발병을사전에예방하거나치료하는방법이보편화되고있다. 국내에서도이질환의증례보고가점차늘고있어이에대한임상양상을숙지하는것이중요하게되었다 [37]. 2) 다분비선자가면역증후군 (autoimmune polyglandular syndrome, APS) 대개의자가면역성내분비질환은단독으로나타나지않고공동의자가면역기전에의해 2개이상의내분비기관이같이손상을입 176

7 박용수 내분비질환과당뇨병 Table 3. Comparison between Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 (APS-1) and Type 2 (APS-2) APS-1 APS-2 Onset infancy Siblings AIRE gene mutated Not HLA associated Immunodeficiency Asplenism Mucocutaneous candidiasis 게되어나타내게된다. 임상양상과발생기전에따라제 1 형과제 2 형으로구분한다 (Table 3). 다분비선자가면역증후군의병리기전으 로제 1 형은 autoimmune regulator (AIRE) 유전자의돌연변이에의 해유발되며 [38], 제 2 형은 human leukocyte antigen (HLA) 과관련 된유전인자및환경인자의상호작용에의한것으로알려지고있 다. 양자모두지속적인자가면역으로인해각종내분비기관이파 괴되어기능부전이유발되거나기능항진상태가초래된다. 각기관 은때론동시에때론순차적으로손상을입게된다. 결론 정상인에서는항상성기전에따라동화와이화사이에적절한 균형이이루어져영양분과잉상태그리고영양분이부족한기근의 시대를살아갈수있도록되어있다. 영양분과잉상태에서환경적 응에용이한영양소의저장에관여하는대사의발현이용이하도록 만들어진유전자형을갖고있는현대인들에게굶을때와스트레스 때작용하는이화작용을나타내는항인슐린호르몬의표현은매우 중요하다. 특히 GH 는주로단백질을보존하기위해작용하는데영 양소과잉상태및기근상태에걸맞추어발현이합목적적으로조정 되어동화및이화작용이균형을맞추게된다. 여러가지원인에의 해서당뇨병환자에서내분비질환이병발할때, 여러가지호르몬, 스트레스및 neurotransmitter 발현그리고영양상태, 치료상태및 대사상태에따라다양한영향이나타나고, 이들을연구하는것이 각호르몬의고유한병태생리적의미를추론하는데많은도움이 되고있다. 당뇨병, 비만과같은영양과잉상태및영양기근이최근 각광을받고있는 GH 분비에어떻게영향을주는지를추론하였 고, 다양한내분비질환이같이병발하는다발내분비종양및다분 비선자가면역증후군과같은당뇨병과병발하는각종다발내분비 질환에대해고찰하였다. 이들에대한기초지식을바탕으로각종 내분비질환과병발하는당뇨병에대한이해를넓힐수있는계기 가될수있어야하겠다. Older onset Multiple generations DR3/4 associated No defined immunodeficiency 18% type 1 DM 20% type 1 DM APS, autoimmune polyglandular syndrome; AIRE, autoimmune regulator; HLA, human leukocyte antigen; DM, Diabetes Mellitus. REFERENCES 1. Kahn SE. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. Diabetologia 2003; 46: Cryer PE, Davis SN, Shamoon H. Hypoglycemia in diabetes. Diabetes Care 2003;26: Frohman LA, Kineman RD, Kamegai J, Park S, Teixeira LT, Coschigano KT, et al. Secretagogues and the somatotrope: signaling and proliferation. Recent Prog Horm Res 2000;55:269-90; discussion Kojima M, Kangawa K. Ghrelin: structure and function. Physiol Rev 2005; 85: Luque RM, Huang ZH, Shah B, Mazzone T, Kineman RD. Effects of leptin replacement on hypothalamic-pituitary growth hormone axis function and circulating ghrelin levels in ob/ob mice. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;292:E Mezey E, Hunyady B, Mitra S, Hayes E, Liu Q, Schaeffer J, et al. Cell specific expression of the sst2a and sst5 somatostatin receptors in the rat anterior pituitary. Endocrinology 1998;139: Scacchi M, Pincelli AI, Cavagnini F. Growth hormone in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23: Lanzi R, Luzi L, Caumo A, Andreotti AC, Manzoni MF, Malighetti ME, et al. Elevated insulin levels contribute to the reduced growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in obese subjects. Metabolism 1999;48: De Marinis L, Bianchi A, Mancini A, Gentilella R, Perrelli M, Giampietro A, et al. Growth hormone secretion and leptin in morbid obesity before and after biliopancreatic diversion: relationships with insulin and body composition. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Cattaneo L, De Gennaro Colonna V, Zoli M, Muller E, Cocchi D. Characterization of the hypothalamo-pituitary-igf-i axis in rats made obese by overfeeding. J Endocrinol 1996;148: Luque RM, Kineman RD. Impact of obesity on the growth hormone axis: evidence for a direct inhibitory effect of hyperinsulinemia on pituitary function. Endocrinology 2006;147: Ghigo E, Procopio M, Maccario M, Bellone J, Arvat E, Campana S, et al. Repetitive GHRH administration fails to increase the response to GHRH in obese subjects. Evidence for a somatotrope defect in obesity? Horm Metab Res 1993;25: Yeagley D, Guo S, Unterman T, Quinn PG. Gene- and activation-specific mechanisms for insulin inhibition of basal and glucocorticoid-induced insulin-like growth factor binding protein-1 and phosphoenolpyruvate carboxykinase transcription. Roles of forkhead and insulin response sequences. J Biol Chem 2001;276: Maccario M, Tassone F, Gianotti L, Lanfranco F, Grottoli S, Arvat E, et al. Effects of recombinant human insulin-like growth factor I administration on the growth hormone (gh) response to GH-releasing hormone in obesity. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Tschop M, Weyer C, Tataranni PA, Devanarayan V, Ravussin E, Heiman ML. Circulating ghrelin levels are decreased in human obesity. Diabetes 2001;50: St-Pierre DH, Bastard JP, Coderre L, Brochu M, Karelis AD, Lavoie ME, et al. Association of acylated ghrelin profiles with chronic inflammatory markers in overweight and obese postmenopausal women: a MONET study. Eur J Endocrinol 2007;157: Childs GV, Akhter N, Haney A, Syed M, Odle A, Cozart M, et al. The somatotrope as a metabolic sensor: deletion of leptin receptors causes obesity. Endocrinology 2011;152:

8 Yongsoo Park Endocrine Diseases in Diabetes Mellitus 18. Penalva A, Burguera B, Casabiell X, Tresguerres JA, Dieguez C, Casanueva FF. Activation of cholinergic neurotransmission by pyridostigmine reverses the inhibitory effect of hyperglycemia on growth hormone (GH) releasing hormone-induced GH secretion in man: does acute hyperglycemia act through hypothalamic release of somatostatin? Neuroendocrinology 1989;49: Renier G, Serri O. Effects of acute and prolonged glucose excess on growth hormone release by cultured rat anterior pituitary cells. Neuroendocrinology 1991;54: Norrelund H. The metabolic role of growth hormone in humans with particular reference to fasting. Growth Horm IGF Res 2005;15: Scacchi M, Ida Pincelli A, Cavagnini F. Nutritional status in the neuroendocrine control of growth hormone secretion: the model of anorexia nervosa. Front Neuroendocrinol 2003;24: Henry BA, Rao A, Tilbrook AJ, Clarke IJ. Chronic food-restriction alters the expression of somatostatin and growth hormone-releasing hormone in the ovariectomised ewe. J Endocrinol 2001;170:R Sugihara H, Emoto N, Shibasaki T, Minami S, Wakabayashi I. Increased pituitary growth hormone-releasing factor (GRF) receptor messenger ribonucleic acid expression in food-deprived rats. Brain Res 1996;742: Tannenbaum GS, Painson JC, Lengyel AM, Brazeau P. Paradoxical enhancement of pituitary growth hormone (GH) responsiveness to GH-releasing factor in the face of high somatostatin tone. Endocrinology 1989; 124: Itoh M. Immunoreactive somatostatin in the hypothalamus and other regions of the rat brain: effects of insulin, glucose, alpha- or beta-blocker and L-dopa. Endocrinol Jpn 1979;26: Sato M, Frohman LA. Differential effects of central and peripheral administration of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor on hypothalamic GH-releasing hormone and somatostatin gene expression in GH-deficient dwarf rats. Endocrinology 1993;133: Melmed S, Yamashita S, Yamasaki H, Fagin J, Namba H, Yamamoto H, et al. IGF-I receptor signalling: lessons from the somatotroph. Recent Prog Horm Res 1996;51: Ganda OP, Bachman ES. Diabetes secondary to endocrinopathies. In Porte D, Sherwin RS, Baron A, Ellenberg M, Rifkin H, eds. Ellenberg and Rifkin s diabetes mellitus. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2003: Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med 2006;355: Lebovitz HE. Hyperglycemia secondary to nondiabetic conditions and therapies. In Jameson JL, De Groot LJ, eds. Endocrinology 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010: Colao A. Pituitary tumours: the prolactinoma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: Bertagna X, Guignat L, Groussin L, Bertherat J. Cushing s disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009;23: Jeong IK, Kim SH, Chung JH, Min YK, Lee MS, Lee MK, et al. The change of insulin sensitivity and insulin secretion according to glucose metabolism status in patients with cushing s syndrome. J Korean Soc Endocrinol 2003;18: Kim MS, Yoon CY, Cho YM, Jung HS, Shin CS, Park KS, et al. Changes in plasma leptin levels relating to short-term thyroid manipulation in rats. J Korean Soc Endocrinol 2002;17: Lee DH, Chung MY, Chang YJ, Park SS, Choi EJ, Kang HC, et al. Changes in insulin sensitivity and insulin secretory function in hyperthyroid patients. J Korean Soc Endocrinol 1994;9: Marx SJ, Wells SA. Multiple endocrine neoplasia. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams textbook of endocrinology. 12ed. Philadelphia: Elsevier; 2011: Sung HY, Chun YJ, Lee H, Kwon BJ, Park KW, Lee JM, et al. A case of familial multiple endocrine neoplasia with MEN1 gene mutation. J Korean Endocr Soc 2006;21: Park YS. Loss of function of the autoimmune regulator (AIRE) gene and development of poyendocrinopathy. J Korean Soc Endocrinol 2003;18: