임상강좌 _ 개원의를위한암진료지침 간세포암 고려대학교의과대학내과학교실 김지훈 서론일반적으로간암은간에서발생하는모든악성종양을총칭한다. 간암은크게전이성간암과간내에서발생하는일차성간암으로나뉜다. 전이성간암이가장많은부분을차지하나일차성간암중에서는간세포에서유래하는간세포암종이가장많으며

Size: px

Start display at page:

Download "임상강좌 _ 개원의를위한암진료지침 간세포암 고려대학교의과대학내과학교실 김지훈 서론일반적으로간암은간에서발생하는모든악성종양을총칭한다. 간암은크게전이성간암과간내에서발생하는일차성간암으로나뉜다. 전이성간암이가장많은부분을차지하나일차성간암중에서는간세포에서유래하는간세포암종이가장많으며"

주은 배
5 years ago
Views:

1 임상강좌 _ 개원의를위한암진료지침 간세포암 고려대학교의과대학내과학교실 김지훈 서론일반적으로간암은간에서발생하는모든악성종양을총칭한다. 간암은크게전이성간암과간내에서발생하는일차성간암으로나뉜다. 전이성간암이가장많은부분을차지하나일차성간암중에서는간세포에서유래하는간세포암종이가장많으며이를주로간암이라고부른다. 본고에서는간세포암종에대해일차의료에서도움이될만한내용을중심으로간략히서술코자한다. 발생원인기본적으로간세포암종환자의 80% 는간경변증을동반하고있으므로, 어떠한원인에서건만성간질환으로지속적인염증상태의최종상태라볼수있는간경변증이가장중요한간세포암종의발생원인이다. 우리나라의간세포암종의기저원인을살펴보면 B형간염이 74%, C형간염이 8.6%, 알코올성간질환이 6.9% 이다 [1]. 국내에서가장중요한간암원인인자인 B형간염바이러스감염과간세포암종의연관관계에대해서는 1981년에타이완에서 22,707명의남자환자의전향적코호트연구를통해 B형간염바이러스보유환자에서간세포암종의발생이 223배높다고밝힘으로써분명한인과관계를인정받기시작하였다 [2]. B형간염보유환자에서전체적인간세포암종발생률은년당 0.5% 로알려져있다. 간경변증으로진행된만성 B형간염환자에서의간세포암종발생률은급격히증가해년당 2.5-4% 로보고되고있다. B형간염에의한간세포암종은간경변증의동반없이만성간염의상태에서도연간 % 정도로발생한다. 최근에만성 B형간염에서 HBV DNA의정도에따라간세포암 종의발생이비례적으로증가되며 20,000 IU/mL 이상에서는 HBV DNA가검출되지않는환자에비해 6배이상증가된다는보고는만성 B형간염에서바이러스와간세포암종에대한직접적인영향을다시한번확인해주었다 [3]. B형간염에서의회복을의미하는 HBsAg 소실을보인만성 B형간염환자에서도중간값 126개월추적중 5.4% 에서간세포암종이발생하여 HBsAg 이계속양성인환자의 8.7% 와큰차이가없는간세포암종의발생을보이므로 HBsAg 이소실된만성간염환자에서도지속적인간세포암종감시검사가필요하며 [4] HBsAg 소실이 46세이전에일어나는경우는간세포암종의발생이현격히감소될수있으므로 [5] 만성 B형간염환자를적절한시기에적극적인치료가필요하다. 간세포암종의증상및진단간세포암종은 40대부터발생이급격히증가하고 60대정도에최고치를이룬다. 간세포암종은증상이별로없고이시기는사회활동을적극적으로해나가는시기에는피로감, 식욕부진, 전신쇄약감등이어느정도수반될수밖에없기에간세포암종의아주초기에나타날수있는증상들이간과되어조기발견을어렵게하는요인이된다. 간세포암종의진단을위해사용되는수단은크게혈액검사를통한종양표지자검사와영상진단검사그리고조직검사가있다. 종양표지자검사는여러가지가제시되고있으나, 현재까지 EDRN-NCI 기준의 [6] 5단계를모두만족하는간세포암종표지자는없으나임상적으로현재가장유용한검사는알파태아단백이다. 영상진단에는선별검사로사용되는초음파검사와진단적검사로이용되는컴퓨터단층촬영, 자기공명영상이있다. 간세포암종의진단은여타암종

- 2013 년대한내과학회추계학술대회 - 의진단과달리조직검사에대한의존도가낮고, 조직검사없이상당부분혈액검사와영상검사를통해진단이이루어지게된다.

진단적이진않지만반복시행에방사선노출이나번거로움이적어선별검사로유용하게이용되는검사는초음파검사이며, 이에이상이있는경우추가검사를시행하는것이일반적이다. 간세포암종의진단에서가장중요한검사는 CT와 MRI이다. 간세포암종의진단에이용되는 CT는조영제를이용하여역동적 CT를촬영하여야한다.

2 년대한내과학회추계학술대회 - 의진단과달리조직검사에대한의존도가낮고, 조직검사없이상당부분혈액검사와영상검사를통해진단이이루어지게된다. 이는 80% 의환자가간경변을동반하여조직검사에따른심각한합병증의가능이높고, 간내에생기는종괴는간주변의기관조직으로인해접근이어려운경우가상당하며설사조직검사를한다하더라도위양성률이높고아주분화도가높은조기간세포암종은조직검사로도정상조직과감별이어려울수있기때문이다. 또한특징적인영상소견을보이는경우간세포암종의진단정확도가 95% 에이른다. 진단적이진않지만반복시행에방사선노출이나번거로움이적어선별검사로유용하게이용되는검사는초음파검사이며, 이에이상이있는경우추가검사를시행하는것이일반적이다. 간세포암종의진단에서가장중요한검사는 CT와 MRI이다. 간세포암종의진단에이용되는 CT는조영제를이용하여역동적 CT를촬영하여야한다. 간세포암종의전형적인역동적 CT 소견은동맥기에는간의다른부위에비해종양부위에뚜렷이높은조영제의흐름이나타나고음영을가지는동맥기조영증강 (arterial phase enhancement) 을나타내고, 문맥기또는지연기에는간의실질에혈류의흐름이뚜렷하고동맥혈의공급을받는종양은주변에비해오히려저음영을보이는문맥기조영감쇄 (portal phase washout) Table 1. Non-invasive diagnosis of hepatocellular carcinoma In patients with HBV or HCV infection or cirrhosis Diagnositic method αfp 200 ng/ml and one typical imaging technique a or αfp < 200 ng/ml and two typical imaging technique b or If mass > 2 cm, one typical imaging technique b a Dynamic CT, dynamic MRI, or angiography. b Dynamic CT or dynamic MRI. 을보이는것이다 (Fig. 1). CT를통한간세포암종진단의민감도는 55-80%, 특이도는 89-96% 로보고되고있다 [7]. 간세포암종의진단에이용되는 MRI도 T1, T2 등의영상외에조영제를이용하여역동적CT와같은동맥기, 문맥기, 지연기영상을얻는역동적 MRI가필수적이다. MRI에서는 CT에서와같이동맥기조영증강과문맥기조영감쇄의특징적인양상을역시관찰할수있으며 T2 영상에서고신호강도를보인다 (Fig. 2). 최근에는 MRI용조영제중간세포에흡수되었다가배출되는조영제의사용이일반화되고있다. MRI 의간세포암종진단의예민도는 70-91%, 특이도는 77-93% 로보고되고있다 [7]. 조직검사를이용한진단은초음파유도하종괴생검으로이루어진다. 간세포암종의진단을위해모든환자에게필수적이진않지만조직검사를이용한진단은간세포암종에서도가장정확하고중요한진단법이다. 미국간학회의기준과대한간암연구학회의기준을통해영상의학적인간세포암종진단을정리하면다음과같다. 미국간학회의기준으로는간경변증환자에서 1 cm이넘는종괴가역동적 CT 또는역동적 MRI 중어느하나의검사에서전형적인동맥기조영증강과문맥 / 지연기조영감쇄의소견이모두보이면간세포암종을진단할수있다. 우리나라의 Arterial Protal Delay Figure 1. Dynamic CT. Two mass on segment 5 and 6 are indicated by arrow. They shows enhancement on arterial phase and washout on portal and delay phase

- 김지훈. 간세포암 - T2 T1 Gd 15 sec Gd 85 sec Gd 5 min Figure 2. Dynamic MRI. A mass on segment 2 is indicated by arrow.

It shows enhancement on arterial phase and washout on portal and delay phase.

200 ng/ml 이상인경우간세포암종을진단할수있고특히종괴가 2 cm 이상인경우에는역동적 CT, MRI 어느한가지영상검사에서전형적인양상을보이는것만으로진단할수있다.

대부분의고형암은일반적으로종양의크기, 침윤정도, 주변장기또는원격전이를기준으로병기를설정하며이들의등급에따라분별력을가지며환자의예후를예측할수있고적절한치료방향이설정되고있다.

일부에서는기저간기능이간세포암종의진행정도보다더욱심대한영향을미치는예후결정요소가된다.

3 - 김지훈. 간세포암 - T2 T1 Gd 15 sec Gd 85 sec Gd 5 min Figure 2. Dynamic MRI. A mass on segment 2 is indicated by arrow. It shows high signal intensity in T2 phase and low signal intensity in T1 phase. It shows enhancement on arterial phase and washout on portal and delay phase. 기준은 (Table 1) B형, C형간염바이러스양성또는간경변증환자에서역동적 CT, MRI 두가지검사에서전형적인간세포암종의소견을보이거나역동적 CT, MRI, 혈관조영술중어느하나에서전형적인소견을보이면서 afp가 200 ng/ml 이상인경우간세포암종을진단할수있고특히종괴가 2 cm 이상인경우에는역동적 CT, MRI 어느한가지영상검사에서전형적인양상을보이는것만으로진단할수있다. 간세포암종의병기설정암종의병기설정은환자의예후를예측하고적절한치료방법을선택하고다양한연구들에서이루어진결과들을일관성있게이해하게함으로써환자의치료에도움이되므로여러암종에서표준적인병기를설정하여다양하게이용하고있다. 대부분의고형암은일반적으로종양의크기, 침윤정도, 주변장기또는원격전이를기준으로병기를설정하며이들의등급에따라분별력을가지며환자의예후를예측할수있고적절한치료방향이설정되고있다. 하지만간 세포암종환자가대부분기저만성간질환을가지며또한 80% 에서간경변증을동반하므로기저간기능저하로인한예후가간세포암종의예후에영향을미치며, 일부에서는기저간기능이간세포암종의진행정도보다더욱심대한영향을미치는예후결정요소가된다. 따라서, 간세포암종에서는크게암의진행정도와잔존간기능이모두예후에중요한한축이기때문에여타종양에달리많은병기설정에대한연구가이루어졌고현재가장대표적으로사용되는병기체계는 TNM과 BCLC이다. TNM은여타고형암종에서도유용하게이용되는암의진행정도만을평가하는보편적체계로 2010년에 7판이나오며간세포암종에서도약간의변화가이루어졌다. 우리나라에서는대한간암연구학회에서받아들인일본에서사용되는좀더간략화되어있는 modified TNM도사용되고있다 (Fig. 3). TNM 병기는간절제술을시행받는기저간기능이대체로잘유지되고있어예후에대한간기능의영향이대체로없는환자에서는예후를잘반영하지만간기능저하를동반한경우에는그효용이감소한다. 1999년에유럽바로셀로나그룹

- 2013 년대한내과학회추계학술대회 - Figure 3. Modified TNM stage. 에서발표한후 2005년미국간학회에서도채택한체계가 BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) [8] 는간기능과 performance status, 종양의진행정도에따라다섯가지의병기로나누고이를통해치료알고리듬까지제시한첫병기이다 (Fig. 4).

4 년대한내과학회추계학술대회 - Figure 3. Modified TNM stage. 에서발표한후 2005년미국간학회에서도채택한체계가 BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) [8] 는간기능과 performance status, 종양의진행정도에따라다섯가지의병기로나누고이를통해치료알고리듬까지제시한첫병기이다 (Fig. 4). 간세포암종의치료간세포암종치료의핵심은암종의진행정도뿐아니라기저간기능을둘다고려하여야한다. 또한간이라는장기가가지는해부학적, 영상의학적제한사항까지도고려하여치료방향을결정하여야하므로매우다양한치료방법이시도되고, 또한한가지또는한번의치료가아닌여러치료방법을복합적, 반복적치료로고려하여야하는경우도많다. 따라서간세포암종의다양한치료방법에대한임상적유용성과한계점을이해하는것이간세포암종치료에서는매우중요하다. 간세포암종치료는크게두가지로나눌수있는데간이식, 간절제술, 국소소작술을포함하는 5년생존율 50% 정도를기대할수있는근치적치료와간동맥화학색전술, 표적항암치료를비롯한항암화학요법, 방사선치료등의보존적치료이다. 간이식간이식은간세포암종의제거와동시에간기능저하를동반하는간을동시에제거, 대체함으로써간세포암종의완치와함께동시에간기능개선까지도모할수있는좋은치료법이다 Milan 그룹이혈관침범이나간외전이가없고 Figure 4. BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer). 한개의종양이 5 cm 이내이거나 3개이하면서모두가 3 cm 이하인간세포암종의간이식후 5년생존율이 70% 를상회한다는 [9] 보고를함으로써 Milan 기준에합당한대체로초기간세포암종은간이식이주요한치료법으로자리잡았다. 간절제술간절제술은 5년생존율이 50% 를상회하는간세포암종치료의근간이되는치료방법이다. 1970년대까지간절제술후사망률이 10-20% 에이르렀으나최근에는사망률이 1% 이하로보고되는안전하고효과적인치료이다. 하지만간절제술후 5년에 70% 에이르는재발률은여전히간절제술의한계로자리잡고있다. 간절제술은간기능이- 원칙적으로 Child Pugh A 환자로문맥압항진의증상징후가없는- 보존되면서재발의가능성이매우높다고여겨지는크거나다수의종양, 또는혈관침범이의심되는경우가아니고절제가가능한종양에서는일차적으로적용될수있다. 국소소작술국소소작술에는고주파열치료가주로이용되고있다. 고주파소작술은초음파나 CT로간세포암종을확인하면서직접그부위에고주파진동을통해발열을유발하여간세포암종의열성괴사를유도하는물리적치료법이다. 한개의전극을삽입하여얻을수있는괴사범위는최대 5 cm 정도이므로일반적인치료적응은단일종양 4 cm 이내, 다발성인경우종양 3개까지모두 3 cm 이내인경우적용하는것이일반적이다. 간기능은치료에장애가되는복수나혈액응고장애등의간기능저하가없어야한다. 고주파소작술의치료성공률은 90% 에이르고 5년생존율은 40-58% 로보고되

5 - 김지훈. 간세포암 - 고있으며 5 cm 이하인경우수술과비교하여도생존율과재발률이유사하다는보고도있다 [10]. 간동맥화학색전술간동맥화학색전술은간세포암종이정상간조직과달리주로간동맥으로부터과형성된이상혈관으로부터혈액을공급받는과혈관종양이라는특성을이용한치료법이다. 대퇴동맥을이용해카데터를간동맥에위치시키고조영제를이용해과혈관종양을확인하고종양으로가는혈관의가능한말단부까지마이크로카데터를위치시킨후항암제와섞인색전물질인리피오돌, 젤폼을주입함으로써혈관색전과항암화학요법을둘다이용하는방법이다. 간동맥화학색전술의효과에대해서는오랫동안의견이분분하였으나 2002년에유럽과아시아에서치료받지않는환자에비해뚜렷한생존율향상이증명된후간세포암종의표준치료의하나로자리를잡았다. 간동맥색전술의치료적응은근치적치료방법이불가능하거나선택할수없는환자에서간외전이가없고주문맥에침범이없는경우가일반적인적응이다. 간세포암종에서는간동맥을통해간으로직접고용량의항암제를주입하는간동맥화학요법도시행되는데문맥침범을동반한진행성암에서도종종상당한치료효과를보이고있다. 최근에는부작용을줄이고효과를높이기위해특수제작된 doxorubicin을서서히배출하는작은구슬 (drug eluting beads) 들을이용한치료가이루어지고있으며 Y 99 흡착하고있는색전물질을간동맥을통해종양에선택적으로주입하는간동맥방사선색전술도이루어지고있다. 항암화학요법전통적으로간세포암종은다약제내성유전자발현도가높아고식적항암치료제에대해거의효과를보이지않았으며간기능이감소된환자가많아치료중간기능악화나합병증으로인해치료를지속할수없는경우가많아항암치료의사각지대였다. 하지만 2007년 sorafenib이라는표적항암치료제가간세포암종에서효과를보인다는대규모 3상연구가발표된이후근치적치료를받을수없는진행성간세포암종환자에서표준치료로자리를잡았다 [11]. Sorafenib 은치료를받지않는군에비해 31% 의생존기간을연장하며 42% 의질병진행까지의기간을감소시키는효과가있었다. 표적항암치료의적응은간기능이어느정도보존되는 Child Pugh A 환자중근치적치료가불가능하고간동맥색전술도적응이되지않는전이가있거나혈관침범이심한환자가주로치료의대상이된다. 방사선치료방사선치료는전통적으로간세포암종치료에는효과는없고부작용은많은치료로간주되어왔다. 간세포암종이대체로방사선에내성을보이고정상간조직은방사선에감수성을보여방사선손상은많기때문이다. 하지만최근의학기술의발달로간세포암종에좀더많은방사선을집중적으로주면서주변정상조직에는손상을최소화하는기술이발전함으로써근래에는방사선치료가중요한한가지수단으로인정받고있다. 특히방사선치료는치료가힘든문맥침범에서상당한치료효과를보이는것으로알려져있고, 간동맥화학색전술과함께사용하는경우치유효과를배가시키는것으로보고되고있다. 하지만아직까지방사선치료는간세포암종치료에서일차적선택방법이라기보다는다른치료와병행또는보조적으로시행함으로써치료효과를높일수있는방법이다. 최근에국내에도도입된양성자치료도방사선치료의일종으로일반적인방사선치료보다주변조직에영향을더적게주면서더높은선량을종양에줄수있어기대되는치료법이나아직은임상적유용성에대한연구가너무부족하여정립된치료라할수는없다. 간세포암종의감시검사간세포암종은고위험군이상당히잘알려진악성종양이다. 이런경우는선별 (screening) 검사가아닌지속적반복적인감시 (surveillance) 검사가중요하다. 감시검사의방법은가장효과적이면서저렴한검사방법을이용하여조기발견이용이한적절한시간간격으로이루어져야한다. 간세포암종에서는초음파가가장덜침습적이고종양의발견에도유용하다고평가되고있다. 하지만간경변증환자에서는재생결절, 이형성결절과같은초음파상간세포암종과감별이매우어려운종괴가보이는경우가많아좀더민감도를높이기위해가장유용하다고알려진종양표지자인알파태아단백을함께이용하는것이추천되고있다. 간세포암종의크기가두배가되는시간은 일로알려져있고조기간세포암종은 117일정도로알려져추천되는검사간격은 6개월

6 년대한내과학회추계학술대회 - 이다. 간세포암종에서는감시검사가환자의조기발견과생존율향상에기여한다는전향적무작위연구가 2004년에발표되어감시검사의중요성을환기시키고있다 [12]. 이연구는만성 B형간염환자 19,200명을 6개월간격의초음파와알파태아단백으로감시검사를한그룹과하지않고추적한그룹으로나누어연구를진행하였다. 감시검사그룹에서는 86명이하지않은그룹은 67명이간세포암종을진단받았다. 감시검사한그룹은 I, II 병기환자가 74.4% 였고수술을받은환자가 46.5% 였으나감시검사를하지않은그룹은각각 37.3% 와 7.5% 로감시검사한그룹이높은조기발견과근치적치료가가능하였다. 또한생존율에서도감시검사그룹이 5년에 46.4% 인반면감시검사를하지않은그룹은 0% 로나타나간세포암종의위험군에서의감시검사는필수적이라는것을확인하여주었다. 현재대한간암연구학회가추천하는감시검사대상환자는 B형, C형간염이나어떠한원인에서든간경변증이있는환자는 6개월에 1회알파태아단백검사와함께초음파검사를권고하고있다. 결론간세포암종은우리나라에서 4위의발생을보이는주요한암종이고주로 40-50대의남성환자에서발생률이매우높아경제사회적파급효과가상당한악성종양이다. 최근의의학적발전은간세포암종의진단과치료효과를상당히호전시키고있다. 간세포암종은위험군이잘알려져있는종양으로이들에대한 6개월간격의지속적인감시검사는조기진단과예후를향상시킬수있는것으로검증되어있다 [12]. 특히 B형, C형간염환자에서는적절한항바이러스치료를받는경우간세포암종의발생을줄일수있는것으로보고되고있으므로만성간염의시기부터지속적인관리와치료가중요하다. 또한진행된시기에발견된경우라하더라도적극적인치료는환자의삶의질과예후를호전시킬수있으므로항상주의를기울여야할것이다. 전술한바와같이, 간세포암종은여타의고형암과감시검사의필요성에서부터 진단방법, 치료방법에서상당한차이가있다. 따라서이를이해하고일차진료현장에서환자를대한다면환자의진료와예후향상에큰도움이될것으로생각된다. 참고문헌 1. Cheon JH, Park JW, Park KW, et al. [The clinical report of 1,078 cases of hepatocellular carcinomas: National Cancer Center experience]. Korean J Hepatol 2004;10: Beasley RP, Hwang LY, Lin CC, et al. Hepatocellular carcinoma and hepatitis B virus. A prospective study of men in Taiwan. Lancet 1981;2: Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. Jama 2006;295: Yuen MF, Wong DK, Sablon E, et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in the Chinese: virological, histological, and clinical aspects. Hepatology 2004;39: Kim JH, Lee YS, Lee HJ, et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B: implications for hepatocellular carcinoma. J Clin Gastroenterol;45: Pepe MS, Etzioni R, Feng Z, et al. Phases of biomarker development for early detection of cancer. J Natl Cancer Inst 2001;93: Colli A, Fraquelli M, Casazza G, et al. Accuracy of ultrasonography, spiral CT, magnetic resonance, and alpha-fetoprotein in diagnosing hepatocellular carcinoma: a systematic review. Am J Gastroenterol 2006;101: Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19: Mazzaferro V, Regalia E, Doci R, et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334: Chen MS, Li JQ, Zheng Y, et al. A prospective randomized trial comparing percutaneous local ablative therapy and partial hepatectomy for small hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2006;243: Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359: Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis