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1 원저 인지기능저하에따른후각기능의변화 제주대학교의과대학신경과학교실 a, 서울대학교의과대학신경과학교실, 서울대학교의과대학이비인후과학교실 b 이정석 a 김상윤김정훈 b Olfactory Dysfunction and Cognitive Impairment Jung Seok Lee, M.D. a, SangYun Kim, M.D., Ph.D., Jeong-Whun Kim, M.D. b Department of Neurology, Cheju National University College of Medicine a, Jeju, Korea Department of Neurology & Otorhinolaryngology b, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Background: The aim of the current study was to investigate the changes of the olfactory function in the Korean elderly population related to cognitive decline by using the CDR (Clinical Dementia Rating scale) and KVSS Test (Korean Version of Sniffin Sticks Test). Methods: 41 subjects between the ages of years, were included in this study. All subjects were screened to exclude conditions affecting olfactory functions. These subjects were divided into three groups according to CDR. 23 subjects belonged to the CDR 0 group, 9 to the CDR 0.5 group and 9 to the CDR 1 group. The KVSS Test consisted of the olfactory threshold test and olfactory identification test. Results: Significant differences were found among the CDR 0 group, CDR 0.5 group and CDR 1 group (p<0.001) in the olfactory identification test. Scores in the olfactory identification test was lower in the CDR 1 group than in the CDR 0.5 group and CDR 0 group. There were no significant differences between the scores of subjects in the CDR 0 group and those in the CDR 0.5 group on the olfactory identification test. Scores in the olfactory threshold test were not different in the CDR 0 group, CDR 0.5 group and CDR 1 groups (p>0.05). Conclusions: These results suggest that the cognitive deficits were associated with the decrease of scores in the olfactory identification test and that the olfactory identification test may have clinical utility in the diagnosis of the dementia. J Korean Neurol Assoc 25(3): , 2007 Key Words: CDR (Clinical Dementia Rating scale), KVSS Test (Korean Version of Sniffin Sticks Test), Olfactory identification test 서론 알쯔하이머병의병리적특징으로알려진신경섬유농축제 (neurofibrillary tangle) 와노인성판 (senile plaque) 이 entorhinal-hippocampal-subicular complex 뿐만아니라후각상피 Received March 22, 2007 Accepted April 23, 2007 *SangYun Kim, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Seoul National University College of Medicine, Clinical Neuroscience Center, Seoul National University Bundang Hospital, 300 Gumi-dong, Bundang-gu, Seongnam-si, Gyeonggi-do, , Korea Tel: Fax: neuroksy@snu.ac.kr * 본연구는보건복지부보건의료기술진흥사업의지원에의하여이루어진것임 (A050079). (olfactory epithelium) 의신경세포에서도발견되었고, 최근연구는알쯔하이머병의전단계인경도인지장애 (amnestic Mild Cognitive Impairment) 단계에서도상기병리소견이보인다고한다. 1 따라서알쯔하이머병환자는인지기능의저하와함께후각기능의저하가동반될수있는데연령이높아질수록, 치매의정도가심할수록후각기능저하가심해진다는여러보고가있다. 2-4 후각기능은냄새 (odor) 가무엇인지를알아내는후각인지기능 (olfactory identification) 과저농도의냄새를얼마나예민하게지각할수있는지알아보는후각역치 (olfactory threshold) 및서로다른냄새를구별할수있는후각식별기능 (olfactory discrimination) 으로나눌수있다. 일반적으로알쯔하이머병의초기에는후각역치는유지되는반면에후각인지기능은감소된다고한다. 2,5,6 후각기능의감소는미각기능 (taste) 의저 J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 3,

2 이정석김상윤김정훈 하를유발하므로결국치매환자들의식욕저하와체중저하의원인이될수있다. 그러므로인지기능이저하된환자들의후각기능을알아보는것은임상적으로중요한일이나아직까지국내에는인지기능과후각기능의연관성을고찰한연구가없다. 본연구의목적은 CDR (Clinical Dementia Rating scale) 7 과한국형후각검사인 KVSS test (Korean Version of Sniffin Sticks Test) 8 를사용하여인지기능의저하에따른후각기능의변화를알아보는것이다. 대상과방법 1. 대상 2006 년 7월부터 2006 년 11월까지분당서울대학교병원뇌신경센터에기억력저하를주소로내원한환자중나이가 65세에서 85세사이이며내원전 3개월이내에신경심리검사를시행하여 CDR 0.5 또는 CDR 1인환자군과나이가 65세에서 85세사이이며분당지역에거주하는노인으로내원전 3개월이내에시행한신경심리검사에서 CDR 0으로판정된정상대조군을대상으로하였다. 활동성비염, 만성부비동염, 비강내폴립 (nasal polyp) 같은비강과부비동이상에의한원인과천식, 조절되지않은갑상선기능저하증, 인슐린의존성당뇨, 급성간염및간경화, 만성신부전등후각상피의재생에영향을주는내과적원인, 그리고뇌외상의과거력, 뇌졸중의과거력, 파킨슨병및기타파킨슨증후군, 심한우울증, 정신분열증과같이뇌신경학적원인으로후각기능에영향을줄수있는경우는연구대상에서제외하였다. 연구에참여한총인원은 47명이었는데 2명은실제연령이 64세인관계로, 2명은이비인후과검사에서비강내폴립이발견되어서, 1명은심한부비동이상으로, 나머지 1명은후각기능검사시협조가안되어제외되었다. 따라서, 포함및제외기준을만족하는최종참여인원은 CDR 0 정상대조군이 23 명, CDR 0.5 환자군이 9명, CDR 1 환자군이 9명이었다. CDR 0.5 환자군중 5명은 Petersen 진단기준 9 적용시 amnestic MCI 에해당되는환자였고, 4명은 National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer s disease and Related Disorders Association (NINCDS- ADRDA) 진단기준 10 에따른 probable Alzheimer s disease 환자였다. CDR 1 환자군모두 NINCDS-ADRDA 진단기준에따른 probable Alzheimer s disease 환자였다. 연구대상을 CDR 1까지로한정한이유는 CDR 2 이상인경우는언어기능과전두엽기능의저하가동반되어후각기능검사에대한협조가 힘들고검사의신뢰도가떨어져서이다. 2. 신경심리검사모든환자에게서전반적인인지기능의평가를위해 K-MMSE (Korean version of Mini-Mental State Examination) 11 와종합적인인지기능의단계구별을위하여 CDR 을검사하였고, 심한우울증환자의배제를위하여노인우울척도 (Geriatric Depression Scale: GDS) 12 를검사하여 16점이상인자를제외하였다. 3. 이비인후과검사모든환자를이비인후과전문의에게의뢰하여비내시경 (zero degree nasal endoscope) 을시행하였고, 비강내폴립, 활동성비염과심한만성부비동염등의이상소견을보이는사람은본연구에서제외하였다. 4. 후각기능검사 1) 후각역치검사부탄올 (n-buthanol) 을사용하였으며최고농도인 100% 에서 1:3 의비율로계속희석시키면서 1번부터 12번까지의후각검사용튜브를만들었다. 1번튜브가가장고농도인 100% 부탄올이었고 12번튜브가 % 로가장낮은농도로된튜브였다. 가장저농도인 12번튜브부터냄새를맡게하였는데피검자가실제로냄새를맡았는지에대한확인을위하여피검자모르게냄새가없는대조튜브 (control tube) 를번갈아가면서맡게하였다. 같은농도에서 5번연속하여냄새를지각하였을때그농도를환자의후각역치로판정하였다. 피검자의후각적순응을피하기위하여한쪽코에서연속하여 3번이상검사한경우반대쪽코를검사하도록하였고냄새를지각하지못하는경우한단계높은농도로바꾸어검사하였다. 검사는우측과좌측코양쪽에서각각시행되었으며총점은 24점이었다. 후각기능검사를좌, 우측코에서시행한이유는좌, 우측을담당하는후각신경이서로독립적으로존재하므로각후각신경의기능을따로평가하기위해서이며전체적인후각기능은양쪽후각기능의합이므로총점을 24점으로하였다. 2) 후각인지검사 16개의후각검사용펜을피검자가맡게한후, 4개의보기중하나를택하는방법을사용하여정답을맞힌개수를점수로기록하였다 (Table 1). 우측과좌측코양쪽에서각각검사가 288 대한신경과학회지제 25 권제 3 호, 2007

3 인지기능저하에따른후각기능의변화 Table 1. Illustrative example of olfactory identification test 1 오렌지 * 검은딸기 딸기 파인애플 2 연기 접착제 가죽 * 풀 3 꿀 바닐라 초코렛 계피 * 4 파 페퍼민트 * 전나무 양파 5 코코낫 바나나 * 호두 버찌 6 복숭아 사과 레몬 * 자몽 7 감초 * 버찌 츄잉껌 과자 8 겨자 고무 박하 송진 * 9 양파 짠양배추 마늘 * 당근 10 담배 커피 * 포도주 연기 11 멜론 복숭아 오렌지 사과 * 12 간장 * 후추 계피 겨자 13 배 자두 복숭아 파인애플 * 14 녹차 나무딸기 장미 * 버찌 15 참기름 * 럼주 꿀 전나무 16 빵 생선 * 치즈 햄 *correct answer 검사의차이를 Mann-Whitney U test를사용하여분석하였다. 정상대조군 (CDR=0), CDR 0.5, CDR 1군의일반적특성과후각기능검사의차이중범주형자료는 chi-square test 를사용하여분석하였고연속형자료는 Kruskal Walis 법을사용하여분석하였다. 후각기능검사와다른변수들사이에상관관계가있는지를알아보았다. 연령이후각에미치는영향을통제하기위하여연령을통제변수로하여후각기능검사와연령을제외한다른요인들간의부분상관관계를평가하였다. 통계프로그램은 SPSS 10.0 을이용하였고 p-value가 0.05 미만일때통계적으로유의성이있는것으로평가하였다. 결과 1. 환자군및대조군의일반적특성 시행되었고총점은 32점이었다. 5. 예비연구연령및성별에따른후각기능의차이여부를알기위하여정상대조군 (CDR=0) 을대상으로해서비교연구를하였다. 연령에따라정상대조군을 65세에서 73세노인군, 74세에서 85세노인군으로나누었고, 남녀로나누어두군사이의후각기능의차이가있는지를알아보았다. 73세와 74세를기준으로연령군을나눈이유는검사대상자의평균연령이 73.8 세로두군의대상자수를비슷하게하기위하여작위적으로정하였다. 6. 통계처리정상대조군 (CDR=0) 에서연령및성별에따른후각기능 본연구는정상대조군 (CDR=0) 이 23 명 ( 남자 12 명, 여자 11 명 ), CDR 0.5 군 9명 ( 남자 2명, 여자 7명 ), CDR 1군 9명 ( 남자 2명, 여자 7명 ) 을대상으로실시되었고이들의일반적인특성을 Table 2에서기술하였다. CDR 0.5 군이정상대조군 (CDR=0) 및 CDR 1군에비하여나이가어렸고정상대조군 (CDR=0) 과 CDR 1군을비교시 CDR 1군의학력이저하된경향 (p=0.051) 을보였다. K-MMSE 는정상대조군 (CDR=0), CDR 0.5 군그리고 CDR 1군으로갈수록저하된소견을보였다 (p<0.001). 정상대조군 (CDR=0) 에서시행된예비연구결과를보면, 65 세에서 73세, 74세에서 85세로나눈두군은후각역치검사및후각인지검사에서차이가없었고, 성별로나눈남녀두군사이에도차이가뚜렷하지않았다 (p>0.05). 2. 환자군및대조군의후각기능검사 Table 2. Demographic features of the subjects CDR 0 CDR 0.5 CDR 1 p-value Age (years) 73.8± ± ±3.2 <0.001 Sex (male, female) 12,11 2,7 2, Education (years) 13.0± ± ± K-MMSE (scores) 27.4± ± ±3.30 <0.001 Data are mean±sd. CDR; clinical dementia rating scale. Table 3. Results of olfactory function test CDR 0 CDR 0.5 CDR 1 p-value Buthanol threshold test 19.1± ± ±5.75 > 0.05 Olfactory identification test 19.3± ± ±3.53 < Values are mean±sd. CDR; clinical dementia rating scale. J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 3,

4 이정석김상윤김정훈 Figure 1. Box plots of the Buthanol threshold test stratified by three CDR groups. The scores at the olfactory threshold test is not different in CDR 0 group, CDR 0.5 group and CDR 1 groups (p>0.05). Figure 3. Correlation between the scores of olfactory identification test and Korean version of MMSE. These results show the positive correlation (p<0.05, R=0.522). 관계 (r=0.73) 를보였고 (Fig. 3) CDR 점수와는높은음의상관관계를보였으며 (r=-0.72) 학력및성별과는유의한관련이없었다. 이에비하여후각역치검사의점수는 K-MMSE 점수와낮은양의상관관계 (r=0.34) 를보였고 CDR 점수와도비교적낮은음의상관관계 (r=-0.40) 를보였으며학력및성별과는유의한관련이없었다. 고찰 Figure 2. Box plots of the Odor identification test stratified by three CDR groups. The scores at the olfactory identification test is lower in CDR 1 group than in CDR 0.5 group and CDR 0 group (p<0.001). 정상대조군 (CDR=0) 은후각역치검사에서 19.1±2.61 점, 후각인지검사에서 19.3±3.34 점이었고 CDR 0.5 군은후각역치검사에서 17.3±4.36 점, 후각인지검사에서 18.1±3.69 점이었으며, CDR 1군은후각역치검사에서 14.9±5.75 점, 후각인지검사에서 8.81±3.53 점이었다 (Table 3). 후각역치검사는각군간의차이가통계적으로유의하지않으나 (Fig. 1) 후각인지검사에서는각군간의차이가뚜렷하였다 (p<0.001). 후각인지검사에서정상대조군 (CDR=0) 과 CDR 0.5군의차이는없었고 CDR 0.5 군과 CDR 1군을비교했을때뚜렷한점수의저하소견을보였다 (Fig. 2). 연령이후각에미치는영향을통제하였을때, 후각인지검사의점수는 K-MMSE 점수와높은양의상관 후각기능의저하를유발하는원인은여러가지가있다. 13 비강 polyp 과같이비강내구조물의퇴화나손상에의한경우, 두부외상등으로후각수용체세포 (receptor cell) 의축색 (axon) 에신장 (stretching) 이나열상 (shearing) 이생기는경우, 전신적질환이나영양상태, 방사선조사, 특정약물이후각상피세포중신경세포인후각수용체세포의재생을방해하는경우와특정약물이나대사물이후각점막주위분비물에영향을주어주변부의만성적인변화를야기하고이로인해후각수용체세포의기능변화가후각기능의저하를유발할수있다. 노화는후각수용체세포의손실에의하여후각기능을저하시키고후각상피가소실된부위가호흡상피로대체되면서영구적인후각기능의저하를초래한다. 14 본연구는위와같은경우를배제하고시행되어인지기능이아닌다른부분이후각기능에영향을주는것을최소화하였고노화가후각기능에주는영향을고려하여후각인지및후각역치검사시연령을통제변수로하여다른인자와의상관관계를평가하였다. 후각기능의장애를초래하는퇴행성뇌질환으로파킨슨병, 알쯔하이머병, 2-5,17-18 경도인지장애, 6,19 루이체치매, 20 헌팅턴병 21 등이있다 년파킨슨병환자의후각기능저하에대한 290 대한신경과학회지제 25 권제 3 호, 2007

5 인지기능저하에따른후각기능의변화 첫보고 22 가있은이후퇴행성뇌질환의후각기능저하에대하여는여러보고 2-6,15-21 가있었고알쯔하이머병에서는부검시후각신경상피세포에서알쯔하이머병의병리적소견을보인증례가 21 있었다. 후각기능의저하는알쯔하이머병의초기에나타나고일관되게나타나는증상이며최근에치매전단계인경도인지장애에서도이미후각기능저하의증상과병리학적소견 1 이발견되었다. 파킨슨병및알쯔하이머병의후각기능에대하여시행한광범위한이분석 (metanalysis) 17 에서환자들은후각인지기능및후각지각기능에비하여후각역치검사에서상대적으로좋은점수를보였는데, 본연구에서도후각인지기능과후각역치에대한검사를각각시행하였고이전연구와유사한결과를얻었다. 후각기능검사에는후각역치검사, 후각인지검사외에후각식별검사가있는데, 이검사는 3개의펜중다른냄새가나는하나를선택하는검사로예비적으로시행된검사 8 에서검사- 재검사신빙성 (test-retest reliability) 의상관계수가 0.54 로낮아서정확한후각기능을반영하기어렵다고판단되어시행되지않았다. 본연구는기존연구와는달리인지기능의변화에따른후각기능의변화를연속적으로파악하기위하여 CDR 0군, CDR 0.5 군, CDR 1군으로나누어시행되었고, 후각인지기능및후각역치검사가동시에시행되었다. 따라서, 본연구는인지기능이정상인대조군과경도인지장애환자군, 치매초기환자군에서후각인지기능과후각역치가어떻게변화되는지를알수있게설계된연구이다. 그러나같은환자군의후각기능의변화를전향적으로관찰한 cohort 연구가아니라는단점이있다. 인지기능및후각기능이저하된환자들의시간경과에따른기능의변화에대한논문은거의없는데유일하게 MCI 환자를대상으로시행된전향적, 대규모연구 19,24 는환자수와시간경과가결과에미치는영향을중요성을보여주었다. 이연구에서는 77 명의 MCI 환자를평균 20 개월 (SD=12) 추적하는전향적연구를하였을때, 후각인지기능의저하라는단일인자는 MCI 환자가향후알쯔하이머병으로진행하는것에대한예측인자로서 Cox 분석시통계적의미가떨어졌다. 그러나연구에참여한 MCI 환자수가 147 명으로증가하고평균 42개월경과시전향적연구를재시행하였을때, 후각인지기능의저하는 Cox 분석후에도통계적으로도뚜렷한알쯔하이머병의예측인자로분석되었다. 따라서향후시행될전향적검사는충분한참여자수와관찰기간이필요하다고사료되며본연구에참여한인지기능이정상인대조군은매년정기적으로인지기능검사와후각기능검사를시행받을예정이므로향후이들을대상으로전향적 cohort 연구를시행하여본연구가가지는한계성을극복할예정이다. 본연구를통해치매의진행정도에따라후각기능을나타내 는지표들인후각역치및후각인지기능의변화를구체적으로알수있었다. 후각역치는 CDR 0군부터 CDR 1군까지통계적차이를보이지않았는데정상인지기능을가진노인군과경한치매상태인노인에게서단순히냄새를맡는능력의차이는보이지않는다는사실을암시해준다. 그러나후각인지기능에대한검사에서 CDR 0군과 CDR 0.5 군은차이가없었지만 CDR 1군으로진행하면서급격한후각인지능력의저하를보였는데치매초기환자에서도특정후각원에대한인지능력이감소됨을알수있었다. 후각역치가알쯔하이머병초기에유지되는지 2,5 또는후각역치의상승을보이는지 3 에대하여는논란이있었는데, 후각역치의상승보다는후각인지기능의저하가먼저나타나는것으로이해되고있으며 6,18 본연구에서도치매초기에는후각역치는상대적으로유지되는반면, 후각인지기능의저하가뚜렷하다는소견을얻었다. 또한본연구의대상이 65세이상의고령이며정상인지기능을가진군부터치매초기단계까지로제한되었다는한계를가지고있지만, 후각역치는성별, 연령, 학력, CDR 점수, MMSE 점수와무관한데비하여, 후각인지기능은연령이증가할수록, 인지기능이떨어질수록감소하는양상을보여후각인지기능검사가인지기능이저하된사람에게는더유용한검사임을알수있었다. 본연구의제한점은다른연구에비하여상대적으로연구대상수가적은점, 전향적 cohort 연구가아닌단면연구라는점, 그리고특정지역환자가주대상이었다는점이다. 후각이뇌기능에미치는영향에대하여는국내에몇몇연구 가있지만, 본연구는정상인및인지기능이저하된환자를대상으로후각기능을객관적으로평가한국내첫연구이다. 본연구는인지기능이저하된환자에게서후각기능이저하되며특히, 무슨냄새인지를알아내는후각인지기능의저하가치매초기에도뚜렷이나타나는것을보여주었고, 치매초기까지는후각역치는상대적으로유지된다는사실을알려주었다. 문화적영향을많이받는후각의특성을고려하여다양한지역의여러병원이참여하는다기관연구및인지기능이저하된환자에서후각인지기능의저하가치매로진행하는지를예측할수있는인자인지에대한평가를위해서전향적 cohort 연구가필요하다고사료되며이러한연구가진행되면인지기능과후각기능의관계에대한새롭고정확한지식을얻을수있을것으로생각된다. REFERENCES 1. Morris JC, Price AL. Pathologic correlates of nondemented aging, mild cognitive impairment, and early-stage Alzheimer s disease. J Mol Neurosci 2001;17: J Korean Neurol Assoc Volume 25 No. 3,

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노인정신의학회보14-1호

노인정신의학회보14-1호 제14권 1호 통권 제23호 www.kagp.or.kr 발행인 : 정인과 / 편집인 : 이동우 / 발행처 : 정인과 (152-703) 서울특별시 구로구 구로동 80번지 고려대학교 구로병원 정신과 / TEL : 02-818-6608 / FAX : 02-852-1937 발행일 : 2008년 4월 30일 / 제 작 : (주)엠엘커뮤니케이션 140-846 서울특별시